Angiosarcoma of bone, endotelyal farklılaşma gösteren, hızlı yayılım ve erken metastaz potansiyeli taşıyan high-grade malignant vascular tumour’dür. Tanı yalnız CD31 veya ERG pozitifliğine değil; doğal kemik trabekülleri arasında düzensiz anastomozlaşan kanallar oluşturan ya da solid-epithelioid alanlar halinde büyüyen belirgin atipik endotel hücrelerinin gösterilmesine dayanır. Özellikle epithelioid morfoloji ve cytokeratin ekspresyonu, metastatic carcinoma ile ciddi bir karışıklık kaynağıdır.
Klinik ve radyolojik bağlam
Angiosarcoma of bone, primer kemik sarkomlarının %1’inden azını oluşturur. Her yaşta görülebilmekle birlikte erişkinlerde ve özellikle 50–70 yaş aralığında daha sıktır. Femur ve pelvis başta olmak üzere uzun kemikler ile aksiyal iskelet tutulabilir. Ağrı, şişlik ve patolojik kırık görülebilir.
Radyolojik görünüm genellikle agresif, destrüktif ve osteolytic’tir. Kortikal yıkım, permeative sınır, yumuşak doku komponenti ve multifokal kemik tutulumu bulunabilir. Mineralize matrix beklenmez. Tek odaklı hastalığın yanı sıra aynı ekstremitede kümelenen veya iskelete yaygın çok sayıda lezyon görülebilir.
Birden çok kemik odağı bulunduğunda multifocal primary bone disease ile intraosseous metastases ayrımı her zaman yapılamaz. Ayrıca soft tissue veya visceral Angiosarcoma’nın kemiğe metastazı, histolojik olarak primer kemik tümöründen ayırt edilemeyebilir. “Primary” nitelemesi ancak klinik ve radyolojik evreleme ile desteklenmelidir.
Morfoloji
Morfolojik spektrum vasoformative alanlardan neredeyse tamamen solid epithelioid tümöre kadar uzanır. Aynı tümör içinde farklı paternler yan yana bulunabilir.
Vasoformative alanlar
- Doğal kemik trabekülleri ve ilik dokusu arasında ilerleyen düzensiz, haphazard ve anastomosing vascular channels,
- Lümeni döşeyen atipik endotel hücrelerinde hobnailing, multilayering ve papillary tufting,
- Belirgin nükleer hiperkromazi, pleomorfizm ve mitotik aktivite,
- Eritrosit içeren gerçek damar lümenleri,
- Geniş hemorrhagic alanlar, necrosis ve hemosiderin.
İyi diferansiye odaklarda endotel hücreleri görece yassı ve atipi sınırlı olabilir. Bu alanlarda tanısal ipucu, kanalların normal vasküler yapılardan farklı olarak trabekülleri düzensiz biçimde sarması ve ilik dokusunu diseke etmesidir.
Solid ve epithelioid alanlar
Bone Angiosarcoma sıklıkla epithelioid fenotip gösterir. Büyük, yuvarlak veya poligonal hücreler tabakalar ve düzensiz kümeler oluşturur. Hücrelerde bol eozinofilik sitoplazma, veziküler nükleus, belirgin macronucleolus ve intracytoplasmic lumina görülebilir. Bazı lümenlerde eritrosit bulunması endotelyal farklılaşma için güçlü bir morfolojik ipucudur.
Belirgin hemorrhage ve tümör içi neutrophilic inflammation, iyi seçilemeyen vasoformation varlığında vasküler kökeni düşündürebilir. Bununla birlikte bu bulgular özgül değildir; immünohistokimyasal doğrulama gerekir.
Malignant osteoid üretimi Angiosarcoma of bone’un özelliği değildir. Reaktif woven bone, tümör hücreleriyle doğrudan ilişkili malign matrix olarak yorumlanmamalıdır.
İmmünohistokimya
En yararlı başlangıç belirteçleri CD31 ve nükleer ERG’dir. Birlikte güçlü ve yaygın ekspresyon, uygun morfoloji eşliğinde endotelyal farklılaşmayı destekler. FLI1, CD34 ve von Willebrand factor yardımcı olabilir; ancak duyarlılık ve özgüllükleri daha değişkendir.
- CD31: Membranöz boyanma en güvenilir vasküler belirteçlerden biridir. Histiocytes da CD31 eksprese edebileceği için yalnız dağınık pozitif hücreler tümör pozitifliği sayılmamalıdır.
- ERG: Nükleer boyanması solid alanları göstermede çok yararlıdır; ancak tamamen endotelyal özgül değildir.
- Cytokeratin AE1/AE3: Özellikle Epithelioid Angiosarcoma’da odaksal veya yaygın pozitif olabilir. Keratin pozitifliği metastatic carcinoma’yı kanıtlamaz.
- CAMTA1 ve TFE3: Angiosarcoma için tanımlayıcı değildir. Nükleer CAMTA1 veya uygun TFE3 bulgusu, morfolojiyle birlikte Epithelioid haemangioendothelioma yönünden yeniden değerlendirme gerektirir.
- HHV8: Kaposi sarcoma’da nükleer pozitiftir; Angiosarcoma’da beklenmez.
- SMARCB1/INI1: Genellikle korunur; kayıp Epithelioid sarcoma lehine olabilir.
ERG’nin prostate carcinoma’da ve bazı Ewing sarcoma olgularında da pozitif olabileceği unutulmamalıdır. ERG-pozitif, keratin-pozitif kemik lezyonunda CD31 ile birlikte NKX3.1/PSA veya Ewing sarcoma’ya yönelik moleküler testler klinik bağlama göre seçilmelidir.
Moleküler özellikler
Angiosarcoma of bone için tek, patognomonik veya rutin tanı için zorunlu bir moleküler değişiklik yoktur. Genomik yapı heterojendir.
Array-CGH çalışmaları iki genel patern göstermiştir: az sayıda büyük kromozomal değişiklik taşıyan tümörler ve çok sayıda gain, loss, high-level amplification içeren kompleks genomlu tümörler. 2q ve 17q amplifikasyonları bildirilmiştir. MYC amplification bazı primer kemik olgularında da saptanabildiğinden, MYC pozitifliği veya amplifikasyonu tek başına radiation-associated Angiosarcoma kanıtı değildir.
2025’te yayımlanan tek merkezli 22 olguluk serinin moleküler inceleme yapılan alt grubunda düşük TMB ile birlikte en sık KDR mutations ve MYC amplifications bildirilmiştir. Önceki çalışmalarda PTPRB, PLCG1, KDR, MYC ve başka angiogenesis-pathway değişiklikleri farklı Angiosarcoma alt gruplarında gösterilmiştir. Bu veriler biyolojik heterojenliği destekler; ancak günümüzde bone Angiosarcoma’yı tanımlayan standart bir mutasyon paneli veya yalnız başına tanı koyduran hedef yoktur.
Moleküler inceleme, morfoloji ve İHK ile çözülemeyen olguda mimikleri dışlamak ve ileri tedavi seçenekleri bakımından araştırma/klinik bağlamda yardımcı olabilir. Araştırma düzeyindeki genomik bulgular resmî WHO tanı ölçütü gibi kullanılmamalıdır.
Ayırıcı tanı
Epithelioid haemangioendothelioma of bone
Myxohyaline stroma içinde kısa kordonlar ve tek hücreler, intracytoplasmic lumina ve genellikle daha sınırlı sitolojik atipi beklenir. Klasik olgular nükleer CAMTA1 pozitiftir ve WWTR1::CAMTA1 füzyonu taşır; daha küçük bir grup YAP1::TFE3 ile ilişkilidir. Angiosarcoma’da complex anastomosing channels, belirgin pleomorfizm, multilayering, artmış mitoz ve necrosis daha baskındır.
Epithelioid haemangioma of bone
İyi oluşmuş, lobüler damar yapıları ve lümene doğru kabaran fakat belirgin malign atipi göstermeyen endotel hücreleri tipiktir. FOS/FOSB rearrangements bir alt grupta destekleyici olabilir. Destrüktif radyoloji veya multifokalite tek başına Angiosarcoma tanısı için yeterli değildir.
Metastatic carcinoma
Epithelioid morphology, solid growth ve cytokeratin pozitifliği carcinoma izlenimi verebilir. CD31 ile gerçek tümör hücresi membran boyanması, ERG, intracellular vascular lumina ve odaksal vasoformation vasküler kökeni destekler. Organ-spesifik markerlar klinik bilgiye göre kullanılmalıdır.
Özellikle ERG-pozitif prostate carcinoma kemik metastazında güçlü bir tuzaktır. NKX3.1, PSA ve PSAP pozitifliği ile CD31 negatifliği carcinoma lehinedir.
Telangiectatic osteosarcoma
Kanla dolu geniş boşlukların septalarında belirgin atipik malign hücreler ve malignant osteoid aranır. Boşluklar gerçek endotel tabakasıyla döşeli değildir. CD31/ERG ile kesintisiz neoplastik endotel gösterilmesi Angiosarcoma’yı; tümör hücresiyle ilişkili malignant osteoid ise Osteosarcoma’yı destekler. SATB2 pozitif reaktif osteoblastlar yanlış yönlendirebilir.
Aneurysmal bone cyst
Kan dolu boşluklar endotelle döşeli değildir; septalarda bland spindle cells, osteoclast-like giant cells ve reaktif woven bone bulunur. Primer olgularda USP6 rearrangement destekleyicidir. Yalnız kan ve fibrin içeren küçük biyopsi iki tanıda da yetersiz olabilir.
Epithelioid sarcoma
Cytokeratin ve bazen CD34 pozitiftir; sıklıkla SMARCB1/INI1 loss gösterir. CD31 ve ERG ile tutarlı endotelyal fenotip ve vasoformation beklenmez. Bununla birlikte tek bir marker yerine bütün panel değerlendirilmelidir.
Kaposi sarcoma
Spindle cells, slit-like vascular spaces, extravasated erythrocytes ve plasma cells görülebilir. Nükleer HHV8 pozitifliği tanısaldır. Yüksek dereceli pleomorfik epithelioid morfoloji klasik değildir.
Haematolymphoid malignancy ve melanoma
Discohesive epithelioid hücreler lymphoma veya melanoma’yı taklit edebilir. CD45, SOX10/S100 ve Melan-A ilgili mimikleri araştırır; CD31 ve ERG’nin tümör hücrelerindeki dağılımı birlikte değerlendirilir.
Tanısal tuzaklar
- Kanlı biyopsiyi tanısal kabul etmek: Yalnız kan, fibrin ve nekroz Angiosarcoma’yı doğrulamaz; viable solid/vasoformative alan örneklenmelidir.
- Keratin pozitifliğini carcinoma ile eşitlemek: Epithelioid Angiosarcoma keratin eksprese edebilir.
- ERG’yi tek başına vasküler özgül saymak: Prostate carcinoma ve bazı Ewing sarcoma olguları ERG pozitiftir.
- CD31-pozitif histiocytes’i tümör hücresi sanmak: Boyanmanın morfolojik olarak neoplastik hücrelerle eşleştiği gösterilmelidir.
- Destrüksiyon veya multifokaliteyi tek başına malignite kanıtı saymak: Benign ve intermediate vascular tumours da multifokal veya radyolojik olarak agresif olabilir.
- MYC amplification’ı yalnız secondary Angiosarcoma’ya özgü kabul etmek: Primer kemik olgularında da gösterilmiştir.
- CAMTA1/TFE3 negatifliğini Angiosarcoma tanısı için yeterli görmek: Bu sonuçlar Epithelioid haemangioendothelioma’yı dışlamaya yardım eder; Angiosarcoma’yı kendi başına kanıtlamaz.
- Reaktif kemiği malignant osteoid sanmak: Osteoid ile malign hücre arasındaki doğrudan ilişki değerlendirilmelidir.
- Dekalsifikasyon etkisini göz ardı etmek: Güçlü asit, nükleer antijenleri ve DNA/RNA kalitesini bozabilir.
- Primer kemik tümörü varsaymak: Soft tissue, deri, kalp, karaciğer veya başka bir primer Angiosarcoma odağı klinikoradyolojik olarak dışlanmalıdır.
- Heterojen lezyonu az örneklemek: İyi diferansiye vascular alan ile solid high-grade komponent aynı lezyonda bulunabilir.
Pratik tanısal yaklaşım
Agresif osteolytic bir lezyonda hemorrhagic alanlar, düzensiz anastomosing channels veya solid epithelioid hücreler görüldüğünde CD31 ve ERG birlikte değerlendirilir. Vasküler marker pozitifliği morfolojik olarak tümör hücrelerine ait olmalıdır. Cytokeratin pozitifse metastatic carcinoma; ERG de pozitifse özellikle prostate carcinoma dışlanır. Myxohyaline stroma ve daha sakin kordonlu büyüme varsa CAMTA1 ve WWTR1::CAMTA1 ile Epithelioid haemangioendothelioma araştırılır. Kanla dolu boşluklarda gerçek endotel tabakası gösterilemiyorsa Aneurysmal bone cyst ve Telangiectatic osteosarcoma yönünden septalar ile olası malignant osteoid dikkatle incelenir.
Tanı, yüksek dereceli malign endotel morfolojisi ile tutarlı endotelyal immünfenotipin birlikteliğiyle konur. Moleküler bulgular destekleyicidir; tanımlayıcı bir füzyonun yokluğu Angiosarcoma tanısının doğasına uygundur.
Bu yazı, IARC’ın erişilebilen resmî WHO Classification of Tumours, Soft Tissue and Bone Tumours, 5th edition (2020) çerçevesiyle uyumludur. Doğrudan doğrulanmış resmî bir 6. edisyon değişikliği bulunmadığından 5.–6. edisyon karşılaştırması yapılmamıştır.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. IARC resmî kitap sayfası · WHO/IARC sınıflandırma yapısı
- Verbeke SLJ, Bertoni F, Bacchini P, et al. Distinct histological features characterize primary angiosarcoma of bone. Histopathology. 2011;58(2):254-264. PMID: 21323951 · DOI: 10.1111/j.1365-2559.2011.03750.x
- Deshpande V, Rosenberg AE, O'Connell JX, Nielsen GP. Epithelioid angiosarcoma of the bone: a series of 10 cases. Am J Surg Pathol. 2003;27(6):709-716. PMID: 12766574 · DOI: 10.1097/00000478-200306000-00001
- Palmerini E, Maki RG, Staals EL, et al. Primary angiosarcoma of bone: a retrospective analysis of 60 patients from 2 institutions. Am J Clin Oncol. 2014;37(6):528-534. PMID: 23466575 · DOI: 10.1097/COC.0b013e31827defa1
- Palmerini E, Leithner A, Windhager R, et al. Angiosarcoma of bone: a retrospective study of the European Musculoskeletal Oncology Society (EMSOS). Sci Rep. 2020;10:10853. PMID: 32616718 · DOI: 10.1038/s41598-020-66579-5
- Verbeke SLJ, de Jong D, Bertoni F, et al. Array CGH analysis identifies two distinct subgroups of primary angiosarcoma of bone. Genes Chromosomes Cancer. 2015;54(2):72-81. PMID: 25231439 · DOI: 10.1002/gcc.22219
- Hirose T, et al. Clinicopathologic and Molecular Analysis of Primary Angiosarcoma of Bone—A Single Institution Experience. Genes Chromosomes Cancer. 2025. PMID: 40492503 · DOI: 10.1002/gcc.70056