Epithelioid haemangioma of bone, iyi oluşmuş damar kanalları oluşturan epithelioid endotel hücreleriyle karakterli, kemiğin intermediate (locally aggressive) vasküler neoplazmıdır. Geniş yaş aralığında görülür; uzun ve kısa tübüler kemikler başta olmak üzere ekstremite kemiklerini, yassı kemikleri ve omurgayı tutabilir. Bölgesel multifokalite, kortikal destrüksiyon ve yumuşak doku uzanımı görülebilmesi nedeniyle radyolojik olarak malign bir vasküler tümörü taklit edebilir.
Kemiğin bu antitesi, morfolojik olarak benzer Epithelioid haemangioendothelioma ve Angiosarcoma of bone ile aynı değildir. Moleküler olarak doğrulanmış 38 olguluk bir seride olguların %29’unda lokal nüks görülmüş, ancak metastaz ya da hastalığa bağlı ölüm saptanmamıştır. Bu nedenle tanısal ağırlık; multifokalite veya destrüksiyonun tek başına yorumlanmasına değil, morfoloji, endotel farklılaşması ve uygun moleküler bulguların birlikte değerlendirilmesine verilmelidir.
Klinik ve radyolojik özellikler
Lezyonlar ağrı, şişlik veya tesadüfi radyolojik bulgu ile ortaya çıkabilir. Görüntülemede litik, iyi sınırlı ya da destrüktif görünüm; kortikal kayıp ve yumuşak doku komponenti izlenebilir. Aynı anatomik bölgede birden fazla kemik odağının bulunması karakteristiktir ve yüksek dereceli malignite için tek başına kanıt değildir.
2023 tarihli bir çalışmada 42 hastanın 17’sinde (%40) multifokal hastalık saptanmış; incelenebilen dört multifokal olguda ayrı odaklar aynı FOS veya FOSB füzyonunu ve aynı kırılma noktalarını taşımıştır. Bu bulgu odakların klonal olarak ilişkili olduğunu göstermektedir. Araştırmacıların “pasif yayılım/kolonizasyon” yorumu ilgi çekicidir; ancak bu biyolojik model resmî bir sınıflama değişikliği olarak sunulmamalıdır.
Morfoloji
Lezyon çoğunlukla lobüler düzenlidir ve değişen oranlarda vasoformatif ve solid alanlar içerir. Tanısal özellikler şunlardır:
- Plump, epithelioid endotel hücreleriyle döşeli, iyi oluşmuş kapiller veya küçük damar kanalları
- Lümen içine kabaran “tombstone/cobblestone” görünümünde endotel hücreleri
- Bol eozinofilik sitoplazma, intrastoplazmik vakuoller ve gerçek intrastoplazmik lümenler
- Veziküler nükleus ve belirgin olabilen nükleoller
- Değişken derecede inflamasyon; eozinofiller bazı olgularda dikkat çekicidir
- Periferde reaktif kemik oluşumu ve bazen belirgin solid veya iğsi hücreli alanlar
Sitolojik atipi genellikle hafif ya da orta düzeydedir. Özellikle FOSB yeniden düzenlenmeli olgularda sellülarite, atipi ve nekroz daha belirgin olabilir. Bununla birlikte şiddetli pleomorfizm, belirgin endotel tabakalaşması, atipik mitozlar ve düzensiz infiltratif anastomozlaşan kanallar Angiosarcoma of bone lehinedir.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Tümör hücreleri endotel farklılaşmasını gösterir:
- CD31 ve nükleer ERG genellikle güçlü ve yaygındır.
- FLI1 pozitiftir; CD34 sıklıkla pozitif olmakla birlikte değişkendir.
- Geniş spektrum sitokeratin çoğunlukla negatiftir; fokal pozitiflik endotel kökenini dışlamaz ve tek başına karsinom lehine yorumlanmamalıdır.
- FOS ve FOSB nükleer immünreaktivitesi destekleyici olabilir; fakat negatiflik tanıyı dışlamaz, pozitiflik de yeniden düzenlenme için özgül bir vekil değildir.
Moleküler olarak olguların büyük bölümünde FOS veya FOSB yeniden düzenlenmesi bulunur. Moleküler olarak seçilmiş 38 kemik olgusunun %74’ünde FOS, %26’sında FOSB yeniden düzenlenmesi bildirilmiştir. FOS füzyonları farklı partnerlerle C-terminal transaktivasyon bölgesinin kaybına yol açabilir; VIM::FOS ve LMNA::FOS örnekler arasındadır. ZFP36::FOSB ve WWTR1::FOSB ise tanımlanmış FOSB füzyonlarıdır.
FISH, hedefli RNA dizileme veya füzyon paneli, özellikle küçük biyopsilerde ve morfolojik örtüşme bulunan olgularda değerlidir. Ancak gen adı tek başına yeterli değildir: FOS yeniden düzenlemeleri kemik yapan bazı tümörlerde, FOSB füzyonları ise Pseudomyogenic haemangioendothelioma içinde de görülebilir. Füzyon partneri, morfoloji ve immünfenotip birlikte yorumlanmalıdır.
Ayırıcı tanı
Epithelioid haemangioendothelioma of bone
En kritik ayırıcı tanıdır. Epithelioid haemangioendothelioma, iyi oluşmuş damar kanallarından çok miksohiyalin veya kondromiksoid stromada kordonlar, kısa diziler ve tek tek hücreler gösterir. İntrastoplazmik lümenler bulunabilir; ancak Epithelioid haemangioma of bone için tipik olan lobüler, belirgin vasoformatif düzen baskın değildir. Olguların çoğunda WWTR1::CAMTA1, daha küçük bir alt grupta YAP1::TFE3 füzyonu vardır. Validasyonu yapılmış bir antikorla nükleer CAMTA1 ekspresyonu destekleyicidir; güç olgularda moleküler doğrulama daha güvenilirdir.
Angiosarcoma of bone
Belirgin nükleer pleomorfizm, atipik mitozlar, endotel tabakalaşması, düzensiz ve destrüktif anastomozlaşan kanallar ile yüksek dereceli solid alanlar Angiosarcoma of bone lehinedir. Nekroz ve radyolojik destrüksiyon tek başına yeterli değildir; bunlar Epithelioid haemangioma of bone içinde de görülebilir. Endotel belirteçleri iki tümörde de pozitif olduğundan CD31 veya ERG, antiteyi ya da dereceyi tek başına belirlemez.
Pseudomyogenic haemangioendothelioma
Genellikle genç erkeklerde aynı ekstremitenin dermis, subkutis, kas ve kemiğinde çok odaklıdır. Eozinofilik sitoplazmalı, rabdomyoblast benzeri iğsi/epithelioid hücreler nodüler veya fasiküler büyür; gerçek damar oluşumu sınırlıdır. Pan-sitokeratin çoğunlukla yaygın, ERG ve CD31 pozitif, CD34 ise genellikle negatiftir. SERPINE1::FOSB veya ACTB::FOSB füzyonları tipiktir. Yalnız “FOSB rearranged” sonucu iki antiteyi ayırmaz; partnerin belirlenmesi önemlidir.
Conventional haemangioma of bone
İnce duvarlı kapiller veya kavernöz kanallar yassı endotel hücreleriyle döşelidir. Belirgin epithelioid “tombstone” morfolojisi, solid sellüler alanlar ve FOS/FOSB yeniden düzenlenmeleri beklenmez.
Metastatic carcinoma ve epithelioid sarcoma
Gerçek vasoformasyonun gösterilmesi, güçlü CD31/ERG ekspresyonu ve epitel belirteçlerinden oluşan geniş bir panel ayırıcı tanıyı yönlendirir. Epithelioid sarcoma içinde ERG ekspresyonu görülebileceğinden tek bir endotel belirtecine dayanılmamalı; CD31, sitokeratin/EMA ve SMARCB1/INI1 birlikte değerlendirilmelidir.
Osteoblastoma
Osteoblastoma da FOS/FOSB yeniden düzenlenmesi taşıyabilir. Ancak osteoid ve kemik matriksi üretimi, osteoblastik çevrelenme ve SATB2 ekspresyonu beklenirken gerçek endotel kanalları ile CD31/ERG ko-ekspresyonu bulunmaz. Moleküler sonucun morfolojiden bağımsız yorumlanması ciddi bir tuzaktır.
Tanısal tuzaklar
- Multifokaliteyi metastazla eşitlemek: Bölgesel multifokal hastalık sık görülebilir ve aynı klondan gelişebilir; bu özellik tek başına yüksek dereceli maligniteyi kanıtlamaz.
- Destrüktif radyolojiyi histolojik derece yerine kullanmak: Kortikal destrüksiyon ve yumuşak doku uzanımı lokal agresif biyolojiyle uyumludur.
- Küçük biyopside yalnız solid alanı örneklemek: İyi oluşmuş damar kanalları gözden kaçarsa karsinom, Epithelioid haemangioendothelioma veya Angiosarcoma of bone tanısı düşünülebilir. Derin seviyeler ve yeterli örnekleme önemlidir.
- FOS/FOSB immünohistokimyasını moleküler test gibi görmek: FOS veya FOSB ekspresyonu başka vasküler lezyonlarda da bulunabilir; negatif boyanma da yeniden düzenlenmeyi dışlamaz.
- Füzyon partnerini görmezden gelmek: WWTR1::FOSB, Epithelioid haemangioma ile; WWTR1::CAMTA1, Epithelioid haemangioendothelioma ile ilişkilidir. Ortak ilk gen, aynı antite anlamına gelmez.
- Nekroz veya orta dereceli atipiyi tek başına angiosarcoma saymak: Özellikle FOSB yeniden düzenlenmeli olgularda endişe verici morfoloji görülebilir; genel mimari, mitotik nitelik ve moleküler bağlam belirleyicidir.
- Dekalsifikasyon etkisini hesaba katmamak: Güçlü asit dekalsifikasyonu antijenleri, RNA’yı ve FISH hedeflerini bozabilir. Böyle bir materyalde negatif immünohistokimyasal veya moleküler sonuç ihtiyatla değerlendirilmelidir.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. IARC, 2020. ISBN: 978-92-832-4502-5. IARC yayını · Resmî WHO/IARC sınıflama yapısı
- Hornick JL, Bovée JVMG, Antonescu CR, et al. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. PMID: 42839882. DOI: 10.1097/PAS.0000000000002624. PubMed · DOI
- Tsuda Y, Suurmeijer AJH, Sung YS, et al. Epithelioid hemangioma of bone harboring FOS and FOSB gene rearrangements: A clinicopathologic and molecular study. Genes Chromosomes Cancer. 2021;60(1):17-25. PMID: 33034932. DOI: 10.1002/gcc.22898. PubMed · DOI
- van IJzendoorn DGP, de Jong D, Romagosa C, et al. Fusion events lead to truncation of FOS in epithelioid hemangioma of bone. Genes Chromosomes Cancer. 2015;54(9):565-574. PMID: 26173738. DOI: 10.1002/gcc.22269. PubMed · DOI
- Errani C, Righi A, et al. Fusion transcriptome profiling defines the monoclonal origin of multifocal epithelioid haemangioma of bone. Histopathology. 2023;83(5):743-755. PMID: 37519041. DOI: 10.1111/his.15016. PubMed · DOI
- Righi A, Sbaraglia M, Gambarotti M, et al. Primary Vascular Tumors of Bone: A Monoinstitutional Morphologic and Molecular Analysis of 427 Cases With Emphasis on Epithelioid Variants. Am J Surg Pathol. 2020;44(9):1192-1203. PMID: 32271190. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001487. PubMed · DOI
- Nielsen GP, Srivastava A, Kattapuram S, et al. Epithelioid hemangioma of bone revisited: a study of 50 cases. Am J Surg Pathol. 2009;33(2):270-277. PMID: 18852673. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31817f6d51. PubMed · DOI
- Errani C, Zhang L, Panicek DM, Healey JH, Antonescu CR. Epithelioid hemangioma of bone and soft tissue: a reappraisal of a controversial entity. Clin Orthop Relat Res. 2012;470(5):1498-1506. PMID: 21948309. DOI: 10.1007/s11999-011-2070-0. PubMed · DOI
- Tsui KY, Maclean F, Moir D, et al. Immunohistochemistry for FOSB and FOS is a Useful Ancillary Tool in the Diagnosis of Epithelioid Hemangioma but There are Pitfalls in Interpretation Including Expression in Other Vascular Lesions. Int J Surg Pathol. 2023;31(3):280-288. PMID: 35635207. DOI: 10.1177/10668969221101867. PubMed · DOI