Epithelioid haemangioendothelioma of bone, değişken fakat gerçek metastaz potansiyeli taşıyan malign bir vascular neoplasm’dır. Tanı; myxohyaline stroma içinde tek tek, kısa kordonlar veya küçük kümeler halinde ilerleyen epithelioid endotel hücrelerinin, intracytoplasmic lumina’nın ve endotelyal immünfenotipin birlikte gösterilmesine dayanır. Olguların büyük çoğunluğunda WWTR1::CAMTA1 füzyonu bulunması, özellikle küçük ya da dekalsifiye biyopsilerde güçlü bir tanısal dayanak sağlar.
Klinik ve radyolojik bağlam
Epithelioid haemangioendothelioma of bone her yaşta görülebilmekle birlikte genç ve orta yaşlı erişkinlerde daha sıktır. Uzun tübüler kemikler, özellikle alt ekstremite kemikleri, sık tutulan bölgelerdir; pelvis, omurga, kostalar ve küçük kemikler de etkilenebilir. Ağrı ve şişlik en yaygın yakınmalardır.
Radyolojik olarak genellikle iyi ya da kısmen belirgin sınırlı, ekspansil veya infiltratif osteolytic lesions görülür. Kortikal destrüksiyon ve yumuşak doku uzanımı bulunabilir. Tek odaklı hastalığın yanı sıra aynı ekstremitenin komşu kemiklerinde kümelenen multifokal tutulum karakteristiktir. Bununla birlikte birden çok kemik odağı saptandığında, gerçek multicentric bone disease ile metastatik yayılım yalnız histolojiye bakılarak ayrılamaz; tüm iskelet ve visseral organların görüntüleme bulguları birlikte değerlendirilmelidir.
Morfoloji
Klasik WWTR1::CAMTA1-fused Epithelioid haemangioendothelioma için temel morfolojik bileşenler şunlardır:
- Myxoid, chondromyxoid veya hyalinize stroma,
- Stroma içinde kısa kordonlar, küçük yuvalar ve tek hücreler halinde infiltratif büyüme,
- Yuvarlak-oval nükleuslu, hafif ya da orta derecede atipik epithelioid endotel hücreleri,
- Hücre içinde ilkel damar lümenlerini temsil eden vacuoles; bazı vacuoles içinde erythrocyte fragmanları,
- Yer yer spindle morphology ve intravascular growth,
- Genellikle seyrek mitoz; olgudan olguya değişen cellularity ve stromal sclerosis.
İntrasitoplazmik boşluklar neoplastik endotel hücresinin lümen oluşturma girişimidir; her boşlukta erythrocyte bulunması gerekmez. İyi gelişmiş damar kanalları klasik tümörde az olabilir. Bu nedenle yalnız vasoformation aramak, özellikle küçük biyopside tümörün gözden kaçmasına yol açabilir.
Belirgin nükleer pleomorfizm, artmış mitoz, confluent solid growth ve necrosis görüldüğünde daha agresif biyoloji veya angiosarcomatous transformation gündeme gelir; ancak bu bulguların yokluğu benign davranış anlamına gelmez. Bone Epithelioid haemangioendothelioma, sitolojik olarak sakin görünse de malign bir tümördür.
YAP1::TFE3-fused haemangioendothelioma klasik tümörden farklı bir morfolojik spektrum gösterebilir. Hücreler daha büyük, sitoplazma daha bol ve eozinofilik olabilir; belirgin nükleoller, pseudoalveolar veya vasoformative alanlar ve intratumoral fat görülebilir. Bu grup çoğunlukla CAMTA1-negatif, TFE3-pozitiftir. 2021 tarihli geniş seri, bu grubun ayrı bir hastalık olarak değerlendirilmesini önermiştir; bu öneri burada resmî bir WHO 6. edisyon değişikliği olarak sunulmamaktadır.
İmmünohistokimya
Neoplastik hücreler genellikle CD31 ve nükleer ERG ile güçlü pozitiftir. FLI1 de endotelyal farklılaşmayı destekler. CD34 sıklıkla pozitiftir ancak değişken olabilir.
CAMTA1 için belirgin nükleer boyanma, klasik WWTR1::CAMTA1-fused Epithelioid haemangioendothelioma lehine güçlü bir bulgudur. Bununla birlikte CAMTA1 İHK, füzyon analizinin kusursuz bir eşdeğeri değildir: zayıf, odaksal veya teknik açıdan kuşkulu boyanma dikkatle yorumlanmalı; morfolojiyle uyumsuz olguda moleküler doğrulama yapılmalıdır.
TFE3 nükleer ekspresyonu YAP1::TFE3-fused tümörü düşündürebilir, fakat TFE3 İHK tek başına rearrangement kanıtı değildir. Güçlü ve yaygın boyanma, uygun morfoloji ve CAMTA1-negatifliği ile birlikteyse RNA-based fusion testing veya uygun bir FISH yaklaşımı gerekir.
Focal veya bazen daha yaygın cytokeratin ekspresyonu görülebilir. Bu özellik, özellikle kemikteki epithelioid bir lezyonda metastatic carcinoma lehine yanıltıcı olabilir. Endotelyal marker paneli ile mimari birlikte değerlendirilmelidir.
Moleküler özellikler
Klasik Epithelioid haemangioendothelioma olgularının büyük çoğunluğunda t(1;3) ile oluşan WWTR1::CAMTA1 füzyonu vardır. Bu değişiklik tümörün farklı anatomik yerleşimlerinde korunur ve hastalığı tanımlayan bir genetik olaydır. Sonuç, şu yöntemlerle gösterilebilir:
- RNA sequencing veya targeted RNA fusion panel,
- RT-PCR,
- WWTR1 ya da CAMTA1 break-apart FISH,
- Uygun bağlamda nükleer CAMTA1 İHK.
Daha küçük bir grup YAP1::TFE3 füzyonu taşır. Bu grup, klasik Epithelioid haemangioendothelioma’dan morfolojik ve biyolojik olarak farklılaşabilir. Sadece TFE3 İHK’ye dayanarak füzyon atanmamalıdır.
Dekalsifikasyon moleküler incelemenin en önemli preanalitik sınırlılıklarındandır. Uzun süreli güçlü asit dekalsifikasyonu RNA’yı bozabilir, FISH sinyalini azaltabilir ve nükleer antijenleri zayıflatabilir. Moleküler doğrulama olasılığı varsa dekalsifiye edilmemiş ya da EDTA ile işlenmiş materyalin korunması değerlidir.
Ayırıcı tanı
Epithelioid haemangioma of bone
Lobüler organizasyon, iyi oluşmuş damar kanalları ve lümene doğru kabaran epithelioid endotel hücreleri daha belirgindir. Myxohyaline stroma içindeki infiltratif kordonlar klasik değildir. FOS/FOSB rearrangements bir alt grupta destekleyici olabilir; CAMTA1 nükleer ekspresyonu ve WWTR1::CAMTA1 beklenmez. Multifokal veya destrüktif görünüm tek başına Epithelioid haemangioendothelioma kanıtı değildir.
Angiosarcoma of bone
Düzensiz anastomosing vascular channels, belirgin endotelyal multilayering, papillary tufting, marked atypia, sık mitoz ve necrosis Angiosarcoma lehinedir. Epithelioid Angiosarcoma solid büyüyebilir ve keratin pozitif olabilir. CD31 ve ERG her iki tümörde de pozitif olduğundan ayrımı yapmaz; WWTR1::CAMTA1 varlığı klasik Epithelioid haemangioendothelioma’yı destekler.
Metastatic carcinoma
Kemikteki epithelioid hücreler, intracytoplasmic vacuoles ve keratin pozitifliği metastatic adenocarcinoma izlenimi verebilir. Gerçek intracellular vascular lumina, erythrocyte içeren vacuoles, CD31/ERG pozitifliği ve CAMTA1 ya da füzyon sonucu tanıya yönlendirir. PAX8, TTF1, GATA3 veya diğer organ-spesifik markerlar ancak klinik ve morfolojik bağlama göre seçilmelidir.
Chordoma ve myoepithelial tumour
Aksiyal yerleşim, myxoid stroma ve vacuolated epithelioid hücreler Chordoma’yı taklit edebilir. Chordoma’da brachyury nükleer pozitiftir; endotelyal markerlar ve WWTR1::CAMTA1 bulunmaz. Myoepithelial tumour ise keratin/S100/SOX10 değişkenliği gösterebilir, fakat sürekli bir endotelyal immünfenotip beklenmez.
Chondrosarcoma
Myxohyaline stroma ve lacuna benzeri intracytoplasmic spaces kıkırdak tümörü izlenimi yaratabilir. Epithelioid haemangioendothelioma’da gerçek hyaline cartilage üretimi yerine hücresel kordonlar ve ilkel vascular lumina vardır; CD31 ve ERG tanısal yönü değiştirir.
Pseudomyogenic haemangioendothelioma
Genellikle genç erkeklerde aynı ekstremitenin dermis, subcutis, muscle ve bone bölümlerini multifokal tutar. Plump spindle-to-epithelioid cells, bol eozinofilik sitoplazma, fascicular growth, keratin ve FOSB ekspresyonu tipiktir. Myxohyaline stroma ve CAMTA1 nükleer ekspresyonu beklenmez.
Epithelioid sarcoma
Keratin ve CD34 pozitifliği nedeniyle karışabilir. Epithelioid sarcoma’da SMARCB1/INI1 kaybı tipiktir; CD31 ve ERG ile tutarlı endotelyal farklılaşma ve intracellular vascular lumina bulunmaz. Nadir marker sapmaları tek başına tanıyı belirlememelidir.
Tanısal tuzaklar
- Keratin pozitifliğini carcinoma ile eşitlemek: Epithelioid haemangioendothelioma keratin eksprese edebilir.
- Tek bir vacuole’ü signet-ring cell olarak yorumlamak: Vacuole içinde erythrocyte görülmesi ilkel vascular lumen için güçlü ipucudur.
- Düşük dereceli sitolojiyi benignlik sanmak: Sakin sitolojiye rağmen tümör maligndir ve metastaz yapabilir.
- Her epithelioid vascular tumour’u aynı spektrum kabul etmek: Epithelioid haemangioma, Epithelioid haemangioendothelioma ve Angiosarcoma ayrı morfolojik ve moleküler entitelerdir.
- CAMTA1 İHK’yi tek başına kesin füzyon testi saymak: Kuşkulu boyanma morfoloji ve gerekirse moleküler testle doğrulanmalıdır.
- TFE3 İHK’yi rearrangement kanıtı kabul etmek: TFE3 ekspresyonu özgül değildir; uygun olguda füzyon gösterilmelidir.
- Multifokal kemik hastalığını otomatik olarak metastaz saymak: Aynı anatomik bölgede multicentric presentation görülebilir; yine de visseral ve iskelet yayılımı dışlanmadan yorum yapılamaz.
- Dekalsifikasyonun etkisini göz ardı etmek: Negatif İHK veya başarısız RNA/FISH sonucu teknik olabilir.
- Yalnız iyi gelişmiş damar aramak: Klasik tümörde hücre kordonları ve intracellular lumina, belirgin vascular channels’dan daha baskın olabilir.
- Focal high-grade alanı kaçırmak: Küçük biyopsi düşük dereceli bölgeyi örnekleyebilir; radyolojik heterojenlik varsa solid veya destrüktif alanların ayrıca değerlendirilmesi gerekir.
Pratik tanısal yaklaşım
Osteolytic bir kemik lezyonunda myxohyaline stroma içinde epithelioid hücre kordonları ve intracytoplasmic lumina görülürse önce CD31 ve ERG ile endotelyal farklılaşma doğrulanır. Keratin pozitif olsa bile bu bulgular metastatic carcinoma’dan uzaklaştırır. Nükleer CAMTA1, klasik Epithelioid haemangioendothelioma lehine güçlü destek sağlar; morfoloji veya boyanma atipikse WWTR1::CAMTA1 doğrudan gösterilir. Bol eozinofilik sitoplazma, belirgin vasoformation, TFE3 pozitifliği ve CAMTA1 negatifliği varsa YAP1::TFE3-fused haemangioendothelioma araştırılır. Belirgin atypia, mitoz, necrosis veya complex anastomosing channels varsa Angiosarcoma dışlanmadan tanı tamamlanmamalıdır.
Bu yaklaşım, IARC’ın erişilebilen resmî WHO Classification of Tumours, Soft Tissue and Bone Tumours, 5th edition (2020) çerçevesiyle uyumludur. Doğrudan doğrulanmış resmî bir 6. edisyon değişikliği bulunmadığından bu yazıda 5.–6. edisyon karşılaştırması yapılmamıştır.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. IARC resmî kitap sayfası · WHO/IARC sınıflandırma yapısı
- Kleer CG, Unni KK, McLeod RA. Epithelioid hemangioendothelioma of bone. Am J Surg Pathol. 1996;20(11):1301-1311. PMID: 8898834 · DOI: 10.1097/00000478-199611000-00001
- Tsuneyoshi M, Dorfman HD, Bauer TW. Epithelioid hemangioendothelioma of bone. A clinicopathologic, ultrastructural, and immunohistochemical study. Am J Surg Pathol. 1986;10(11):754-764. PMID: 2430475 · DOI: 10.1097/00000478-198611000-00002
- Errani C, Zhang L, Sung YS, et al. A novel WWTR1-CAMTA1 gene fusion is a consistent abnormality in epithelioid hemangioendothelioma of different anatomic sites. Genes Chromosomes Cancer. 2011;50(8):644-653. PMID: 21584898 · DOI: 10.1002/gcc.20886
- Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, et al. Identification of a disease-defining gene fusion in epithelioid hemangioendothelioma. Sci Transl Med. 2011;3(98):98ra82. PMID: 21885404 · DOI: 10.1126/scitranslmed.3002409
- Doyle LA, Fletcher CDM, Hornick JL. Nuclear Expression of CAMTA1 Distinguishes Epithelioid Hemangioendothelioma From Histologic Mimics. Am J Surg Pathol. 2016;40(1):94-102. PMID: 26414223 · DOI: 10.1097/PAS.0000000000000511
- Antonescu CR, Le Loarer F, Mosquera JM, et al. Novel YAP1-TFE3 fusion defines a distinct subset of epithelioid hemangioendothelioma. Genes Chromosomes Cancer. 2013;52(8):775-784. PMID: 23737213 · DOI: 10.1002/gcc.22073
- Rosenbaum E, Jadeja B, Xu B, et al. Prognostic stratification of clinical and molecular epithelioid hemangioendothelioma subsets. Mod Pathol. 2020;33(4):591-602. PMID: 31537895 · DOI: 10.1038/s41379-019-0368-8
- Dermawan JK, Azzato EM, Billings SD, et al. YAP1-TFE3-fused hemangioendothelioma: a multi-institutional clinicopathologic study of 24 genetically-confirmed cases. Mod Pathol. 2021;34(12):2211-2221. PMID: 34381186 · DOI: 10.1038/s41379-021-00879-7