NFATC2 gen füzyonlu kemik ve yumuşak doku lezyonları

1. Giriş: Aynı gen füzyonu nasıl hem benign hem malign lezyonlarda bulunabilir?

Kemik ve yumuşak doku patolojisinde moleküler tanı yöntemlerinin yaygınlaşması, bazı tümörlerin sınıflandırılmasını kökten değiştirmiştir. Özellikle EWSR1, FUS, USP6, CIC, BCOR ve NFATC ailesini ilgilendiren genetik değişiklikler, daha önce yalnızca histomorfolojik özelliklerle tanımlanan lezyonların yeniden değerlendirilmesini sağlamıştır.

Ancak son yıllarda karşılaşılan en önemli sorunlardan biri, aynı gen füzyonunun biyolojik davranışı oldukça farklı lezyonlarda bulunabilmesidir.

Bu durumun en dikkat çekici örneklerinden biri NFATC2 genidir.

EWSR1::NFATC2 ve FUS::NFATC2 füzyonları üç temel lezyon grubunda tanımlanmıştır:

Basit kemik kisti ve ilişkili kompleks kistik kemik lezyonları.
NFATC ilişkili vasküler neoplaziler.
NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkomlar.

İlk gruptaki lezyonlar benign karakterdedir. İkinci grup genellikle indolent olmakla birlikte lokal agresif davranış gösterebilir. Üçüncü grup ise metastaz potansiyeli bulunan malign neoplazilerden oluşur.

Dolayısıyla NFATC2 füzyonunun gösterilmesi tek başına sarkom tanısı koydurmaz.

Bu bilgi, özellikle küçük kemik biyopsilerinde, kistik lezyonlarda ve morfolojik açıdan sınıflandırılması güç tümörlerde gereksiz agresif tedaviyi önleyebilecek önemdedir.

WHO 2026, 6. baskıda NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkomun ayrı bir antite olarak sınıflandırılması, bu tümör grubuna yönelik farkındalığı artırmıştır [1].

Bu yazıda NFATC2 ilişkili lezyonlar; konferans sunumlarında vurgulanan histolojik ve moleküler bulgular, klasik çalışmalar ve 2026 yılında yayımlanan yeni araştırmalar birlikte değerlendirilerek ele alınmaktadır.

2. NFATC ailesinin biyolojik özellikleri

NFAT, "Nuclear Factor of Activated T Cells" ifadesinin kısaltmasıdır.

NFAT proteinleri başlangıçta T lenfosit aktivasyonu ile ilişkili transkripsiyon faktörleri olarak tanımlanmıştır. Ancak bu proteinler yalnızca immün sistemde değil; hücresel diferansiyasyon, proliferasyon, kemik yeniden şekillenmesi ve vasküler gelişim gibi süreçlerde de görev alır.

NFAT ailesinin başlıca üyeleri NFATC1, NFATC2, NFATC3, NFATC4 ve NFAT5'tir.

Kemik ve yumuşak doku neoplazilerinde özellikle NFATC1 ve NFATC2 önemlidir.

NFATC2, kromozom 20q13 bölgesinde yer alır.

Normal koşullarda NFATC2 aktivitesi kalsiyum-kalsinörin sinyal yolu tarafından düzenlenir.

Kalsinörin aracılı defosforilasyon sonucunda NFAT proteinleri nükleusa taşınabilir ve hedef genlerin transkripsiyonunu düzenleyebilir.

Bu düzenleme mekanizması, NFATC2 içeren onkojenik füzyonlarda değişebilir.

EWSR1::NFATC2 füzyonu nasıl etki gösterir?

EWSR1 geninin transaktivasyonla ilişkili bölümü, NFATC2'nin DNA bağlanma ve transkripsiyon düzenleme fonksiyonlarıyla birleşir.

2009 yılında yayımlanan ilk moleküler çalışmada, EWSR1::NFATC2 füzyonu sonucunda NFATC2'nin N-terminal düzenleyici bölgesinin kaybolabildiği, buna karşılık DNA bağlanma fonksiyonunun korunduğu gösterilmiştir [2].

Bu yapısal değişiklik, normal kalsinörin kontrolünden farklı çalışan anormal bir transkripsiyonel aktiviteye neden olabilir.

Bununla birlikte biyolojik davranışı yalnızca füzyonun varlığı belirlememektedir.

Füzyonun amplifikasyonu, ikincil genomik değişiklikler, hücresel bağlam ve farklılaşma yönü de önemlidir.

3. NFATC ilişkili füzyonların tarihsel gelişimi

NFATC füzyonlarının anlaşılması yaklaşık yirmi yıllık bir süreçte gerçekleşmiştir.

2009: EWSR1::NFATC2 füzyonu, başlangıçta Ewing sarkomunun varyantı olarak değerlendirilen kemik sarkomlarında tanımlandı.
2013: EWSR1::NFATC1 füzyonu benign intraosseöz vasküler tümörde gösterildi.
2020: EWSR1::NFATC2 ve FUS::NFATC2 füzyonlarının basit kemik kistlerinde de bulunabildiği ortaya kondu.
2020: NFATC2 sarkomlarında AGGRECAN ve NKX3.1 gibi immünohistokimyasal belirteçlerin tanısal değeri araştırıldı.
2021: Basit kemik kistleri ve anevrizmal kemik kistlerinin moleküler olarak ayrımına yönelik çalışmalar yayımlandı.
2021: NFATC2 füzyonlu benign vasküler malformasyon ve hemanjiomların spektrumu genişletildi.
2022: Kopya sayısı analizlerinin benign kistik lezyonlar ile sarkomların ayrımına katkısı gösterildi.
2024: NFATC1/2 ilişkili vasküler neoplazilere ait daha geniş klinikopatolojik seriler yayımlandı.
2024: NFATC2 ilişkili vasküler neoplaziden epiteloid anjiyosarkoma progresyon gösteren dikkat çekici bir olgu bildirildi.
2026: NFATC2 kemik sarkomlarının radyolojik özelliklerine ilişkin sistematik araştırma yayımlandı.
2026: EWSR1::NFATC2 ve FUS::NFATC2 füzyonlu 32 sarkomun karşılaştırıldığı geniş seri yayımlandı.
2026: NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkom, WHO 6. baskıda ayrı bir antite olarak yer aldı.

Bu gelişmelerin en önemli sonucu, NFATC2 füzyonlu lezyonların tek bir hastalık değil, ortak moleküler değişiklikler taşıyan heterojen bir grup olduğunun anlaşılmasıdır.

4. NFATC2 füzyonlu lezyonların genel karşılaştırması

Özellik	Basit kemik kisti	NFATC ilişkili vasküler neoplazi	NFATC2 sarkomu
Biyolojik davranış	Benign	Genellikle indolent, lokal agresif olabilir	Malign
Yaş	Genellikle çocuk ve adolesan	Geniş yaş dağılımı	Çocukluktan ileri yaşa
Lokalizasyon	Uzun kemikler	Kemik, yumuşak doku, nadiren deri	Kemik ve yumuşak doku
Mimari	Kistik	Vasküler ve solid alanlar	Solid, kord, trabekül, adalar
Hücresellik	Genellikle düşük	Değişken	Değişken
Atipi	Genellikle yok	Hafif-orta düzeyde olabilir	Hafiften belirgine
Füzyonlar	EWSR1/FUS::NFATC2	EWSR1/FUS::NFATC1/2 ve diğerleri	EWSR1/FUS::NFATC2
Füzyon amplifikasyonu	Genellikle yok	Genellikle yok	Özellikle EWSR1 grubunda sık
Genomik karmaşıklık	Genellikle düşük	Çoğunlukla sınırlı	Değişken, sıklıkla daha kompleks
Uzak metastaz	Beklenmez	İstisnai malign progresyon bildirilmiştir	Görülebilir

Bu tablo bir tanı kılavuzu olarak değil, moleküler bulgunun hangi bağlamda yorumlanması gerektiğini gösteren genel çerçeve olarak kullanılmalıdır.

5. Basit kemik kisti ve NFATC2 füzyonu

5.1. Basit kemik kistinin neoplastik doğası

Basit kemik kisti (simple bone cyst, SBC), unicameral bone cyst veya solitary bone cyst olarak da bilinir.

Uzun süre gelişimsel ya da reaktif bir kemik lezyonu olarak değerlendirilmiştir.

Genellikle çocukluk ve adolesan dönemde görülür. Humerus ve femur başlıca lokalizasyonlardır.

Klasik olarak uzun kemiklerin metafiz veya metadiafizinde santral yerleşimli, tek boşluklu, iyi sınırlı osteolitik lezyon oluşturur.

Patolojik kırık nedeniyle tanı konması sık rastlanan klinik senaryodur.

NFATC2 füzyonlarının gösterilmesi, basit kemik kistlerinin en azından belirli bir bölümünün klonal neoplastik süreç olduğunu desteklemiştir.

Ancak bu bulgu bütün basit kemik kistlerinin aynı moleküler mekanizma ile geliştiğini göstermemektedir.

5.2. Histomorfolojik özellikler

Tipik basit kemik kistinde epitelyal döşeyici bulunmaz.

Kist duvarı ince veya orta kalınlıkta fibröz bağ dokusundan oluşur.

Mikroskopide şu özellikler değerlendirilebilir:

Düşük veya orta sellülaritede fibroblastik stroma.
Bland iğsi veya ovoid stromal hücreler.
Yoğun eozinofilik, amorf veya fibrin benzeri materyal.
Yer yer sement benzeri görünüm.
Köpüksü histiyositler.
Hemosiderin yüklü makrofajlar.
Dağınık osteoklast tipi dev hücreler.
Reaktif kemik oluşumu.
Kırıkla ilişkili granülasyon dokusu.

Özellikle fibrin benzeri materyal birikimi önemli bir histolojik ipucudur.

Bu materyal bazı kesitlerde yoğun homojen eozinofilik kitleler oluşturabilir.

Görüntü, fibrin, hyalinize kollajen, mineralize olmayan osteoid veya sement benzeri materyalle karışabilir.

Ancak materyalin varlığı tek başına tanısal değildir.

5.3. Fasiyit benzeri stromal proliferasyon

Basit kemik kistlerinde beklenenden daha sellüler alanlar bulunabilir.

Bu alanlarda:

Bland iğsi veya ovoid hücreler.
Gevşek miksoid veya kollajenize stroma.
İnce damarlar.
Reaktif fibroblastik proliferasyon.
Kanama ve inflamatuvar hücreler.

görülebilir.

Histolojik görünüm nodüler fasiyiti andırabilir.

Bu nedenle yalnızca bu alanın örneklendiği bir biyopside solid anevrizmal kemik kisti veya fibroblastik neoplazi düşünülebilir.

Burada en önemli belirleyici radyolojik bağlamdır.

5.4. Moleküler bulgular

Pižem ve arkadaşlarının 2020 tarihli çalışmasında, incelenen 11 basit kemik kistinin altısında NFATC2 füzyonu gösterilmiştir:

Dört FUS::NFATC2.
İki EWSR1::NFATC2.

Daha sonraki prospektif çalışmada 11 basit kemik kistinin yedisinde NFATC2 füzyonu saptanmıştır:

Beş FUS::NFATC2.
İki EWSR1::NFATC2.

Hung ve arkadaşlarının dokuz olguluk serisinde ise üç EWSR1::NFATC2 füzyonu ve bir ek FUS yeniden düzenlenmesi gösterilmiştir [3-5].

Konferansta paylaşılan, 2020-2024 arasındaki yayınları bir araya getiren değerlendirmede yaklaşık 47 kemik kistinin 22'sinde NFATC2 füzyonu bildirildiği belirtilmiştir.

Bu olguların 13'ünde EWSR1, dokuzunda FUS füzyon ortağıdır.

Dolayısıyla konferans derlemesindeki oran yaklaşık %47'dir.

Bununla birlikte bu veriler farklı küçük serilerden elde edilmiştir. Tekrarlayan olgu bildirimi, seçilmiş moleküler inceleme popülasyonları ve farklı tanı kriterleri nedeniyle doğrudan gerçek toplum prevalansı olarak yorumlanmamalıdır.

5.5. NFATC2 pozitif basit kemik kistinde immünohistokimya

SBC için özgül ve güvenilir bir immünohistokimyasal panel bulunmamaktadır.

Bazı olgularda CD99, EMA ve SMA ekspresyonu bildirilebilir.

Ong ve arkadaşlarının çalışmasında AGGRECAN pozitifliği saptanmış, ancak bu belirtecin benign ve malign NFATC2 ilişkili lezyonları ayırmada özgül olmadığı gösterilmiştir.

Sınırlı sayıda değerlendirilen basit kemik kistinde NKX2.2 ve NKX3.1 negatif bulunmuştur.

Bu sonuçlar genel olarak benign kistlerle sarkomlar arasında farklı immünfenotipler olabileceğini düşündürür; ancak negatiflik tek başına güvenilir bir sınıflandırma aracı değildir [6].

6. Anevrizmal kemik kisti ile basit kemik kistinin ayrımı

Bu ayırıcı tanı günlük kemik patolojisinde doğrudan uygulama alanına sahiptir.

Primer anevrizmal kemik kisti (aneurysmal bone cyst, ABC), USP6 gen yeniden düzenlenmeleriyle ilişkili benign bir neoplazidir.

Klasik ABC'de kanla dolu geniş boşluklar, fibroblastik septalar, multinükleer dev hücreler ve reaktif kemik yapımı görülür.

Bununla birlikte basit kemik kisti ve ABC arasında önemli histolojik örtüşmeler vardır.

2021 tarihli 19 olguluk prospektif çalışmada:

11 olgu SBC olarak değerlendirildi.
Sekiz olgu ABC olarak sınıflandırıldı.
SBC olgularının 6/11'i radyolojik olarak başlangıçta ABC olarak yorumlandı.
Fibrin benzeri kollajen birikimi SBC olgularının 8/11'inde, ABC olgularının 3/8'inde görüldü.
Nodüler fasiyit benzeri alanlar SBC olgularının 7/11'inde, ABC olgularının 6/8'inde bulundu.
Sekiz ABC'nin tamamında USP6 füzyonu gösterildi.
11 SBC'nin yedisinde NFATC2 füzyonu bulundu [5].

Bu çalışma iki önemli gerçeği ortaya koymaktadır.

Birincisi, fibrin benzeri birikim basit kemik kistine özgü değildir.

İkincisi, fasiyit benzeri stromal proliferasyon yalnızca ABC'de görülmez.

Dolayısıyla histoloji ve radyoloji uyumsuz olduğunda moleküler inceleme gerçekten tanısal katkı sağlayabilir.

Klinikopatolojik ayrım tablosu

Özellik	SBC	Primer ABC
Santral metafizer yerleşim	Tipik	Olabilir
Multiloküler ekspansiyon	Daha az tipik	Sık
Kan dolu geniş boşluklar	Kanama/kırıkla olabilir	Karakteristik
Fibrin benzeri materyal	Sık	Bazen
Fasiit benzeri proliferasyon	Olabilir	Olabilir
Osteoklast tipi dev hücre	Olabilir	Sıklıkla
USP6 füzyonu	Beklenmez	Güçlü moleküler destek
NFATC2 füzyonu	Olguların önemli bir bölümünde	Klasik primer ABC için beklenmez

USP6 füzyonunun saptanamaması ABC'yi mutlak olarak dışlamaz.

Benzer şekilde NFATC2 negatifliği basit kemik kistini dışlamak için kullanılamaz.

USP6 testi ne zaman istenmeli?

ABC lehine histoloji ile uyumsuz radyolojik görünüm varsa.
Histoloji ABC düşündürüyor fakat lezyonun tipik mimarisi yoksa.
Solid ABC ile diğer benign iğsi hücreli neoplaziler arasında kalınmışsa.
Nüks kistik kemik lezyonunda sınıflandırma güçse.
Küçük biyopsi nedeniyle karakteristik kistik alanlar örneklenememişse.

NFATC2 analizi ne zaman değerli olabilir?

SBC düşünülüyor fakat histoloji atipikse.
Tekrarlayan basit kemik kistinde neoplastik niteliği doğrulama ihtiyacı varsa.
Fibrin/sement benzeri materyal ve iğsi hücre proliferasyonu birlikteyse.
Radyoloji SBC düşündürüyor fakat biyopside beklenenden sellüler alanlar bulunuyorsa.
USP6 negatif, sınıflandırılamayan kompleks kistik lezyonda ayırıcı tanı sürüyorsa.

Epifiz yerleşimli lezyonlarda ise kondroblastom ve kemiğin dev hücreli tümörü gibi alternatifler öncelikle değerlendirilmelidir. H3K36M ve H3G34W immünohistokimyası uygun bağlamda USP6 analizinden daha yararlı olabilir.

7. Kompleks kistik NFATC2 lezyonları: SBC ve sarkom arasında gri alan var mı?

Brcic ve arkadaşlarının 2022 tarihli çalışması, bu sorunun değerlendirilmesi açısından önemlidir.

Araştırmada beş NFATC2 füzyonlu neoplazi incelenmiştir:

Bir klasik basit kemik kisti.
İki kompleks kistik kemik lezyonu.
İki sarkom.

Kistik lezyonlarda FUS::NFATC2 veya EWSR1::NFATC2 füzyonları bulunmasına rağmen genomik kopya sayısı profilleri basit veya normale yakın bulunmuştur.

İki sarkomda ise EWSR1 amplifikasyonu ve daha kompleks genomik değişiklikler gösterilmiştir.

Bu çalışma, klasik SBC histolojisine tam uymayan kistik lezyonların da NFATC2 spektrumuna dahil olabileceğini düşündürmektedir [7].

Ancak burada önemli bir sınırlama vardır.

Henüz kompleks kistik NFATC2 lezyonları için tamamen bağımsız, klinik davranışı yeterli sayıda olguyla tanımlanmış bir tümör kategorisi bulunmamaktadır.

Bu nedenle yalnızca füzyon varlığıyla yeni bir tümör tanımlaması yapılmamalıdır.

Özellikle solid komponent, kortikal destrüksiyon, yumuşak doku uzanımı ve belirgin mitotik aktivite varlığında daha kapsamlı araştırma gereklidir.

8. NFATC ilişkili vasküler neoplaziler

8.1. Tarihçe ve gelişim

NFATC ailesinin vasküler tümörlerdeki rolü ilk olarak 2013 yılında belirginleşmiştir.

Arbajian ve arkadaşları, intraosseöz hemanjiomda EWSR1::NFATC1 füzyonunu tanımlamıştır [8].

Daha sonraki araştırmalarda EWSR1::NFATC2 ve FUS::NFATC2 füzyonlarının benign vasküler malformasyon ve hemanjiomlarda da bulunabileceği gösterilmiştir.

Böylece NFATC ilişkili lezyonların yalnızca kistik veya solid fibroblastik/yuvarlak hücreli tümörlerden oluşmadığı anlaşılmıştır.

8.2. Klinik özellikler

NFATC ilişkili vasküler neoplaziler kemikte, yumuşak dokuda ve nadiren deride görülebilir.

Kemik yerleşimli olgular arasında pelvis, vertebra, femur ve diğer iskelet bölgeleri yer almaktadır.

2024 tarihli Dashti ve arkadaşlarının 14 olguluk serisinde:

Yaş aralığı 10-66 yıl olarak bildirilmiştir.
Hafif kadın predominansı vardır.
12 olgu kemikte, iki olgu yumuşak dokuda yerleşmiştir.
12 hastada soliter lezyon bulunmaktadır.
İki hastada multifokal poliostotik hastalık vardır.

Füzyon dağılımı:

Altı EWSR1::NFATC1.
Dört EWSR1::NFATC2.
İki FUS::NFATC2.
Bir FABP4::NFATC2.
Bir EWSR1 yeniden düzenlenmeli olgu.

Bu sonuçlar, grubun yalnızca NFATC2 ile sınırlı olmadığını göstermektedir [9].

Konferansın geniş literatür derlemesinde yaklaşık 21 olgu üzerinden değerlendirme yapıldığı ve multifokalitenin önemli bir özellik olduğu vurgulanmıştır. Ancak bu toplulaştırılmış değerler, tek bir bağımsız kohort şeklinde kullanılmamalıdır.

8.3. Histomorfoloji

Bu tümörlerde vasküler ve solid alanların değişen oranlarda birlikte bulunması karakteristiktir.

Düşük büyütmede:

Düzensiz dallanan vasküler boşluklar.
Genişlemiş damar benzeri yapılar.
Vasküler alanlar arasında epiteloid hücreler.
Solid hücresel odaklar.
Fibrotik veya fibromiksoid stroma.
Yer yer infiltratif büyüme.

görülebilir.

Vasküler boşlukları döşeyen hücreler bazı alanlarda düzleşmiş, bazı alanlarda dolgun ve epiteloid olabilir.

Epiteloid endotelyal hücrelerde veziküler nükleus, belirgin nükleol ve hafif-orta düzeyde sitolojik atipi görülebilir.

Bazı olgularda intrastoplazmik vakuoller, kısa hücre kordonları veya solid hücre kümeleri bulunur.

Bu nedenle lezyon epiteloid hemanjiom, kompozit hemanjiyoendotelyoma veya düşük dereceli epiteloid vasküler tümörleri taklit edebilir.

8.4. İmmünohistokimya

Endotelyal hücrelerde:

CD31.
ERG.
CD34.
FLI1.

gibi belirteçler pozitif olabilir.

SMA, damar çevresindeki perisitleri veya stromal myofibroblastik komponenti gösterebilir.

Ancak tümörün stromal ve endotelyal komponentleri arasında immünfenotipik farklılıklar bulunabilir.

Bu nedenle yalnızca ERG pozitifliği üzerinden vasküler neoplazi tanısı koymak doğru değildir.

ERG ve CD31 boyanmaları morfolojik olarak gerçek vasküler boşlukları oluşturan hücrelerde değerlendirilmelidir.

8.5. Füzyon yalnızca endotel hücrelerinde mi bulunur?

Hayır.

Bu durum konferans sunumunun en ilginç gözlemlerinden biridir.

Ong ve arkadaşlarının araştırmasında EWSR1::NFATC2 füzyonunun vasküler döşeyici hücrelerle birlikte çevredeki iğsi stromal hücrelerde de bulunduğu gösterilmiştir.

Bu bulgu, bazı stromal hücrelerin de neoplastik klonun parçası olabileceğini düşündürmektedir [6].

Konferansta aktarılan olguda da füzyonun özellikle perisit/stromal hücre komponentinde gösterildiği belirtilmiştir.

Bu nedenle moleküler FISH incelemesinde yalnızca pozitif hücre yüzdesi değil, sinyallerin hangi hücre popülasyonunda bulunduğu da önemlidir.

Ayrıca bazı vasküler boşluklarda belirgin endotelyal döşeyici bulunmaması, bu lezyonların geleneksel vasküler malformasyonlardan daha kompleks bir hücresel organizasyona sahip olabileceğini düşündürmektedir.

8.6. Ayırıcı tanı

Başlıca ayırıcı tanılar:

Epiteloid hemanjiom: Genellikle belirgin epiteloid endotel ile karakterizedir. FOS veya FOSB ilişkili genetik değişiklikler tanıyı destekleyebilir.

Epiteloid hemanjiyoendotelyoma: Genellikle WWTR1::CAMTA1 veya YAP1::TFE3 füzyonuyla ilişkilidir. Kordlar halinde epiteloid hücreler ve intrastoplazmik lümenler görülebilir.

Kompozit hemanjiyoendotelyoma: Birden fazla vasküler mimariyi birlikte gösterebilir. NFATC ilişkili lezyonların bazıları bu grubu belirgin şekilde taklit eder.

Epiteloid anjiyosarkom: Belirgin nükleer pleomorfizm, artmış mitoz, nekroz, destrüktif gelişim ve agresif klinik davranış açısından değerlendirilmelidir.

Vasküler malformasyon/hemanjiom: Özellikle bland morfolojili, genişlemiş vasküler kanallardan oluşan lezyonlarda düşünülmelidir.

8.7. Klinik davranış

NFATC ilişkili vasküler neoplazilerin çoğu indolent klinik davranış göstermektedir.

Ancak uzun süre sonra lokal nüks, multifokal hastalık ve progresif kemik destrüksiyonu bildirilmektedir.

Dashti ve arkadaşlarının çalışmasında bir hastada tanıdan 11 ve 15 yıl sonra lokal nüksler, başka bir hastada ise farklı tedavilere rağmen progresif hastalık gelişimi bildirilmiştir.

Dolayısıyla yalnızca düşük proliferatif aktiviteye dayanarak klinik takibin gereksiz olduğu söylenemez.

9. Vasküler NFATC2 lezyonundan epiteloid anjiyosarkoma progresyon

2024 yılında Pižem ve arkadaşları tarafından yayımlanan olgu, NFATC ilişkili vasküler neoplazilerin biyolojik davranışının anlaşılması açısından önemlidir.

Otuz beş yaşındaki kadın hastada çok odaklı EWSR1::NFATC2 füzyonlu vasküler lezyonlar bulunmuştur.

Lezyonlar çok sayıda kemiği tutmuş, ayrıca akciğer ve muhtemelen karaciğer tutulumu bildirilmiştir.

Uzun süreli klinik takipte lokal agresif büyüme ve nüksler gözlenmiştir.

İlk ortaya çıkışından yaklaşık dokuz yıl sonra hastada epiteloid anjiyosarkoma progresyon gelişmiştir.

Malign progresyon gösteren tümörde, önceki kemik lezyonlarında gösterilmeyen aktive edici PIK3CA mutasyonu saptanmıştır.

Hasta epiteloid anjiyosarkom tanısından kısa süre sonra yaygın metastatik hastalık nedeniyle kaybedilmiştir [10].

Bu olgunun önemi iki noktada toplanmaktadır.

Birincisi, NFATC füzyonlu vasküler neoplazilerin genel olarak indolent kabul edilmesine rağmen istisnai malign progresyon gösterebilmesidir.

İkincisi, ikincil moleküler değişikliklerin biyolojik davranışta rol oynayabileceğini düşündürmesidir.

Ancak yalnızca bir olgu üzerinden bütün NFATC ilişkili vasküler neoplazilerin premalign olduğu sonucuna varılamaz.

Aynı şekilde PIK3CA mutasyonunun malign progresyon için zorunlu ya da yeterli bir olay olduğu henüz gösterilmemiştir.

Bu olgu daha çok, moleküler olarak tanımlanmış benign veya borderline görünümlü neoplazilerde bile uzun dönem klinik izlemin önemini ortaya koymaktadır.

10. NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkom

10.1. WHO 2026 sınıflandırmasındaki yeri

NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkom, geçmişte Ewing-benzeri sarkomlar veya EWSR1-non-ETS füzyonlu yuvarlak hücreli sarkomlar içerisinde değerlendirilmekteydi.

2026 WHO 6. baskıda, EWSR1-non-ETS füzyonlu sarkom kategorisinin yeniden düzenlenmesiyle NFATC2 ve PATZ1 ilişkili sarkomlar ayrı antiteler olarak tanımlanmıştır [1].

Bu değişiklik, NFATC2 sarkomlarının klasik Ewing sarkomundan farklı moleküler ve klinik özelliklere sahip olduğunun kabul edilmesi açısından önemlidir.

10.2. Klinik özellikler

NFATC2 sarkomları çocukluk döneminden ileri yaşlara kadar görülebilir.

Eski yayınlarda ağırlıklı olarak uzun kemiklerin diafiz/metadiafizinde tanımlanmış olsa da son çalışmalar yumuşak doku yerleşimli örneklerin de önemli olduğunu göstermektedir.

Femur, tibia, humerus, pelvis ve derin yumuşak dokular başlıca lokalizasyonlardır.

Erkek predominansı birçok seride dikkat çekmektedir.

10.3. 2026 tarihli 32 olguluk çalışma

Torres-Mora ve arkadaşlarının 2026'da yayımlanan araştırması, NFATC2 sarkomlarının klinikopatolojik spektrumunu değerlendiren önemli serilerden biridir [11].

Toplam 32 sarkom incelenmiştir:

25 EWSR1::NFATC2 füzyonlu tümör.
Yedi FUS::NFATC2 füzyonlu tümör.

EWSR1 grubunda medyan yaş 40 yıl, yaş aralığı 14-78 yıldır.

Bu olguların 16'sı yumuşak dokuda, sekizi kemikte yerleşmiş olup bir olgunun anatomik sınıflandırması özet verilerde belirtilmemiştir.

FUS grubunda medyan yaş 32 yıl, yaş aralığı 4-62 yıldır.

Bu seride FUS füzyonlu yedi tümörün tamamı kemik yerleşimlidir.

Morfolojik olarak EWSR1 ilişkili sarkomlar görece tekrarlayan paternler gösterirken FUS grubunda belirgin heterojenlik bulunmuştur.

Bu çalışma, iki füzyon grubunun aynı üst antite altında sınıflandırılsa da tamamen eşdeğer olmayabileceğini düşündürmektedir.

11. NFATC2 sarkomlarının radyolojik özellikleri: Benign görünümlü malign tümör

NFATC2 kemik sarkomlarının önemli özelliklerinden biri, görüntülemede her zaman klasik agresif kemik tümörü görünümü göstermemeleridir.

Kallen ve arkadaşlarının 2026 tarihli araştırması bu konuyu sistematik olarak incelemiştir [12].

Çalışmada 16 NFATC2 füzyonlu kemik sarkomu değerlendirilmiştir.

Başlıca sonuçlar:

Ortalama yaş 45,6 yıl.
Ortalama tümör boyutu 9,7 cm.
Dokuz femur, üç tibia, iki humerus, bir ulna ve bir radius yerleşimi.
Tüm olgularda litik kemik lezyonu.
Genellikle dar geçiş zonu ve periferik skleroz.
Olguların yarısında ekspansil kortikal yeniden şekillenme.
Olguların 10/16'sında internal septasyon.
Olguların 14/16'sında yumuşak dokuya uzanım.

MR incelemesinde T1 ağırlıklı görüntülerde genellikle düşük sinyal, sıvıya duyarlı sekanslarda heterojen yüksek sinyal ve kontrast sonrası belirgin boyanma görülmüştür.

Bu bulguların birlikte değerlendirilmesi çok önemlidir.

Çünkü periferik skleroz, dar geçiş zonu ve ekspansil kemik remodelingi genellikle benign veya yavaş gelişen bir lezyonu düşündürebilir.

Buna karşılık belirgin kontrastlanan solid komponent, yumuşak doku uzanımı ve progresif büyüme malign bir süreci işaret edebilir.

Pratik tanısal mesaj:

NFATC2 sarkomları radyolojik olarak basit kemik kisti, düşük dereceli fibro-osseöz lezyon veya benign ekspansil kemik neoplazilerini taklit edebilir.

Bu nedenle sklerotik kenar veya dar geçiş zonu, sarkom olasılığını tek başına dışlamaz.

12. NFATC2 sarkomunun histomorfolojisi

12.1. Düşük büyütmede ne aranmalı?

Tümör çoğunlukla solid gelişim gösterir.

Ancak mimarisi yalnızca diffüz tabakalardan oluşmaz.

Sıklıkla:

Anastomozlaşan hücre kordonları.
Küçük hücre adaları.
Trabeküler gelişim.
Solid hücre kümeleri.
Psödoasiner boşluklar.
Miksohiyalin stromada yerleşmiş hücresel ağlar.
Yer yer kribriform izlenim.

görülebilir.

Bu patern, klasik Ewing sarkomundaki monoton diffüz yuvarlak hücreli gelişimden farklı olabilir.

Stromal özellikler de tanısal açıdan önemlidir.

NFATC2 sarkomlarında belirgin kollajenize, fibrohiyalin, sklerotik veya kondromiksoid stroma bulunabilir.

Bazı olgularda stroma tümör hücrelerinin arasında geniş alanlar oluşturarak hücreleri kordon veya adalar şeklinde ayırır.

12.2. Hücresel morfoloji

Tümör hücreleri:

Yuvarlak.
Ovoid.
Kısa iğsi.
Epiteloid.
Bazen plazmasitoid.

morfolojide olabilir.

Nükleuslar genellikle yuvarlak-oval yapıdadır. Kromatin ince veya orta derecede yoğun olabilir.

Nükleoller belirgin olmayan hücrelerden iri nükleollü atipik hücrelere kadar geniş bir spektrum bulunmaktadır.

Sitoplazma az veya orta miktarda olabilir. Bazı olgularda berrak sitoplazmalı hücreler görülür.

12.3. Mitoz, nekroz ve atipi

Bu tümörlerde sitolojik atipi ve mitotik aktivite oldukça değişkendir.

Bazı tümörler bland görünüm ve düşük proliferatif aktivite gösterirken, bazıları belirgin anaplazi, nekroz ve yüksek mitotik aktivite içerir.

2026 tarihli çalışmalar, morfolojik yüksek dereceli özelliklerin daha olumsuz klinik davranışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Ancak henüz NFATC2 sarkomlarına özgü, bağımsız olarak doğrulanmış standart bir histolojik derecelendirme sistemi bulunmamaktadır.

Dolayısıyla raporda mitotik aktivite, nekroz ve sitolojik atipi mutlaka tanımlanmalı, ancak araştırma amaçlı kullanılan eşikler evrensel WHO kriteri gibi sunulmamalıdır.

12.4. Eozinofilik infiltrasyon ve kemik oluşumu

Bazı NFATC2 sarkomlarında eozinofilik lökositlerin eşlik ettiği inflamatuvar infiltrasyon dikkat çekebilir.

Ayrıca metaplastik kemik veya osteoid benzeri stromal materyal bildirilen olgular bulunmaktadır.

Bu özellikler başka mezenkimal neoplazilerle karışmaya neden olabilir.

Özellikle kondromiksoid matriks, kemik yapımı ve yuvarlak hücreli komponent birlikteyse mezenkimal kondrosarkom ayırıcı tanısı önemlidir.

13. NFATC2 sarkomunda immünohistokimya

NFATC2 sarkomları için tek başına tanısal olan bir immünohistokimyasal belirteç yoktur.

Bununla birlikte bazı kombinasyonlar tanısal şüphe oluşturmak açısından oldukça değerlidir.

13.1. CD99

CD99 sıklıkla pozitiftir.

Boyanma membranöz, sitoplazmik veya paranükleer noktasal olabilir.

Perret ve arkadaşlarının yedi olguluk çalışmasında tümörlerin tamamında CD99 ekspresyonu gösterilmiştir.

Ancak CD99 pozitifliği Ewing sarkomu için özgül değildir.

13.2. NKX3.1

NKX3.1, NFATC2 sarkomlarının tanınmasında yararlı olabilecek belirteçlerden biridir.

Yoshida ve arkadaşlarının çalışmasında 11 EWSR1::NFATC2 sarkomunun dokuzunda (%82) NKX3.1 pozitifliği gösterilmiştir [13].

Pozitiflik çoğu zaman nükleer, orta-şiddetli ve geniş dağılımlıdır.

Bununla birlikte sonuçlar bütün serilerde aynı değildir.

Perret ve arkadaşlarının küçük serisinde NKX3.1 negatifliği bildirilmiştir.

2026 Kallen ve arkadaşlarının kemik sarkomları serisinde ise değerlendirilen sekiz olgunun yalnızca ikisinde NKX3.1 pozitif bulunmuştur.

Bu farklılıklar, füzyon ortağı, olgu seçimi ve teknik faktörlerin önemini göstermektedir.

NKX3.1 negatifliği NFATC2 sarkomunu dışlamaz.

Ayrıca NKX3.1'in mezenkimal kondrosarkomun küçük yuvarlak hücreli komponentinde de pozitif olabileceği unutulmamalıdır.

Bu nedenle NKX3.1 pozitif bir kemik tümöründe otomatik olarak prostatik metastaz veya NFATC2 sarkomu tanısı verilmemelidir.

13.3. NKX2.2 ve PAX7

EWSR1::NFATC2 sarkomlarında sıklıkla pozitif olabilirler.

Buna karşılık bazı FUS::NFATC2 sarkomlarında negatiflik bildirilmektedir.

Her iki belirteç de Ewing sarkomuyla önemli immünfenotipik örtüşme gösterir.

Bu nedenle tek başlarına ayırıcı tanıyı çözmezler.

13.4. AGGRECAN

AGGRECAN, NFATC2 sarkomlarında yararlı olabilecek bir belirteçtir.

Perret ve arkadaşlarının çalışmasında yedi sarkomun tamamında pozitiflik bildirilmiştir.

Ancak AGGRECAN ekspresyonu yalnızca NFATC2 sarkomunda bulunmaz.

Mezenkimal kondrosarkom, bazı CIC ilişkili sarkomlar ve NFATC2 füzyonlu benign lezyonlarda da pozitiflik görülebilir.

Dolayısıyla AGGRECAN, füzyonun biyolojik davranışını değil, belirli bir moleküler/matriks fenotipini yansıtabilir.

13.5. Keratin ve EMA

NFATC2 sarkomlarında fokal keratin ve EMA pozitifliği görülebilir.

Keratin ekspresyonu bazı olgularda paranükleer noktasal patern gösterebilir.

Bu özellik özellikle az diferansiye karsinom ve myoepitelyal neoplazilerle karışmaya neden olabilir.

NKX3.1 pozitifliği ile keratin pozitifliğinin birlikte bulunduğu bir tümörde prostatik karsinom metastazı ayırıcı tanısı önemlidir.

Bununla birlikte NFATC2 sarkomunda gerçek glandüler diferansiyasyon beklenmez.

13.6. Diğer belirteçler

NFATC2 sarkomlarında değişken oranlarda SMA, ERG, SATB2, S100 ve BCOR pozitifliği bildirilmektedir.

Örneğin Kallen ve arkadaşlarının 2026 serisinde:

CD99: 12/14.
NKX2.2: 7/7.
AGGRECAN: 3/3.
SMA: 6/7.
CAM5.2: 3/4.
SATB2: 8/9.
ERG: 5/8.
AE1/AE3: 3/12.
NKX3.1: 2/8.

pozitif bulunmuştur [12].

Bu sonuçlar özellikle önemlidir.

Çünkü ERG pozitifliği vasküler neoplaziyi, SATB2 pozitifliği osteoblastik diferansiyasyonu, keratin pozitifliği ise epitelyal neoplaziyi düşündürebilir.

Ancak bu belirteçler NFATC2 sarkomunda da görülebilmektedir.

Önerilen başlangıç İHK paneli

Klinik ve morfolojik bağlama göre:

CD99.
NKX2.2.
NKX3.1.
PAX7.
AGGRECAN.
AE1/AE3 veya CAM5.2.
EMA.
S100/SOX10.
SMA/desmin.
CD31/ERG.
BCOR/CCNB3.
SATB2.

kullanılabilir.

Bu liste bütün olgulara uygulanması gereken zorunlu bir panel değildir.

Başlangıçta morfolojiye göre dar bir panel seçilmesi, gerektiğinde moleküler inceleme için yeterli dokunun korunması daha rasyoneldir.

14. EWSR1::NFATC2 ve FUS::NFATC2 sarkomları aynı mı?

Bu iki füzyon grubu geçmişte benzer antiteler olarak değerlendirilmekteydi.

Ancak son araştırmalar bazı farklılıklar bulunduğunu göstermektedir.

Özellik	EWSR1::NFATC2	FUS::NFATC2
Lokalizasyon	Kemik ve yumuşak doku	Çalışmalarda daha çok kemik
Tipik histoloji	Kordlar, adalar, hyalinize stroma	Daha değişken morfoloji
NKX3.1	Sıklıkla pozitif olabilir	Daha sık negatif
NKX2.2/PAX7	Sıklıkla pozitif olabilir	Değişken
Füzyon amplifikasyonu	Daha sık	Genellikle yok
Genomik değişiklikler	Değişken	Bazı çalışmalarda daha kompleks
Metastaz potansiyeli	Var	Var

FUS grubunda CDKN2A/B, TUSC7 ve DMD gibi genlerde delesyonlar bildirilmiştir.

Bununla birlikte bu genetik değişiklikler bütün FUS::NFATC2 sarkomlarında zorunlu değildir.

Ayrıca iki grup arasındaki klinik davranış farklılıkları henüz yeterli sayıda bağımsız olguyla doğrulanmamıştır.

Bu nedenle EWSR1 ve FUS ilişkili sarkomların tamamen ayrı hastalıklar olup olmadığı hâlen araştırılmaktadır [11,14].

15. NFATC2 sarkomlarında klinik davranış ve prognoz

Torres-Mora ve arkadaşlarının 2026 serisinde EWSR1::NFATC2 grubunda takip bilgisi bulunan 19 hastanın:

Üçünde lokal nüks.
Altısında uzak metastaz.
İkisinde hastalığa bağlı ölüm.

bildirilmiştir.

FUS::NFATC2 grubunda takip bilgisi bulunan altı hastanın:

İkisinde lokal nüks.
İkisinde akciğer metastazı.

gelişmiştir.

Araştırmada sitolojik atipi, mitotik aktivite ve nekrozu temel alan iki basamaklı morfolojik gruplandırmada yüksek dereceli tümörlerin daha fazla olumsuz klinik olayla ilişkili olduğu bulunmuştur.

Ancak hasta sayısı ve takip süresi sınırlı olduğundan bu sonuçların ileri araştırmalarla doğrulanması gerekmektedir [11].

Prognoz açısından dikkat edilmesi gereken özellikler

Belirgin sitolojik atipi.
Artmış mitotik aktivite.
Tümör nekrozu.
Lokal infiltratif gelişim.
Yumuşak dokuya uzanım.
Büyük tümör boyutu.
İkincil genomik değişiklikler.
Nüks veya metastatik hastalık.

Bu özelliklerden herhangi birinin tek başına NFATC2 sarkomunun klinik davranışını kesin olarak öngördüğü söylenemez.

16. Füzyon amplifikasyonu neden önemlidir?

NFATC2 ilişkili tümörlerin ayırıcı tanısında füzyon amplifikasyonu önemli bir moleküler bulgudur.

EWSR1::NFATC2 sarkomlarında füzyon lokusunun amplifikasyonu sık bildirilmektedir.

Buna karşılık basit kemik kisti ve benign vasküler lezyonların incelendiği serilerde amplifikasyon genellikle gösterilmemiştir.

Bu bulgu, aynı füzyonun farklı biyolojik davranış gösteren lezyonlarda bulunabilmesini açıklayabilecek mekanizmalardan biridir.

Ancak ilişkinin kesin ve mutlak olmadığı vurgulanmalıdır.

Önemli üç nokta

EWSR1::NFATC2 füzyonunun amplifikasyonla birlikte bulunması, uygun morfolojik bağlamda sarkom lehine güçlü bir bulgudur.
Füzyon amplifikasyonunun bulunmaması maligniteyi kesin olarak dışlamaz.
FUS::NFATC2 sarkomları sıklıkla amplifikasyon olmadan da malign davranış gösterebilir.

Dolayısıyla EWSR1/FUS::NFATC2 pozitif bir lezyonda yalnızca füzyonun varlığını bildirmekle yetinilmemeli; mümkünse kopya sayısı değişiklikleri ve eşlik eden genomik karmaşıklık da değerlendirilmelidir.

Brcic ve arkadaşlarının çalışmasında kistik lezyonlarda daha basit kopya sayısı profili, sarkomlarda ise daha kompleks profiller bulunması bu yaklaşımı desteklemektedir [7].

Ancak kompleks genomik profil de tek başına maligniteyi tanımlayan, validasyonu tamamlanmış bir test değildir.

17. Moleküler yöntemlerin seçimi

17.1. EWSR1 break-apart FISH

EWSR1 lokusunda yeniden düzenlenme olup olmadığını araştırır.

Avantajı, formalinle fikse parafine gömülü materyalde uygulanabilmesidir.

Sınırlılığı, füzyon ortağını doğrudan göstermemesidir.

EWSR1 pozitifliği Ewing sarkomu, NFATC2 sarkomu, myoepitelyal tümör ve çok sayıda başka mezenkimal neoplazide bulunabilir.

17.2. NFATC2 break-apart FISH

NFATC2 geninin yeniden düzenlendiğini gösterebilir.

Ancak EWSR1 veya FUS gibi füzyon ortağını belirlemek için ek inceleme gerekir.

Ayrıca testin pozitif olması benign-malign ayrımını yapmaz.

17.3. Dual-fusion FISH

EWSR1::NFATC2 gibi belirli bir füzyonun araştırılmasında kullanılabilir.

Bununla birlikte yalnızca hedeflenen gen ortakları için bilgi sağlar.

17.4. RNA tabanlı NGS

Geniş füzyon paneli bulunan laboratuvarlarda en yararlı yöntemlerden biridir.

Avantajları:

Füzyon ortağını tanımlayabilir.
Beklenmedik füzyonları gösterebilir.
Birden fazla ayırıcı tanıyı aynı analizde değerlendirebilir.
Uygun panel tasarımında nadir füzyonları yakalayabilir.

Sınırlılıkları:

RNA kalitesine bağımlıdır.
Dekalsifikasyon sonucunda başarısız olabilir.
Panelde bulunmayan veya teknik olarak yakalanamayan füzyonlar gözden kaçabilir.
Füzyonun gösterilmesi kopya sayısı profilini otomatik olarak açıklamaz.

17.5. DNA kopya sayısı analizi

NGS tabanlı CNV analizi, array-CGH veya diğer yöntemlerle genomik amplifikasyon ve delesyonlar araştırılabilir.

Özellikle solid NFATC2 neoplazilerinde tanısal belirsizliğin çözülmesine katkı sağlayabilir.

17.6. Dekalsifikasyonun önemi

Kemik biyopsilerinde güçlü asitlerle dekalsifikasyon DNA ve RNA kalitesini bozabilir.

Bu nedenle moleküler inceleme olasılığı bulunan olgularda uygun doku işleme planı yapılmalıdır.

EDTA bazlı dekalsifikasyon genellikle nükleik asitlerin korunması açısından daha avantajlıdır.

Mümkünse moleküler inceleme için dekalsifiye edilmemiş materyal ayrılması değerlendirilmelidir.

18. NFATC2 pozitif bir biyopside tanısal karar algoritması

Aşama 1: Lezyonun baskın morfolojisini belirle

Kistik lezyon:

İnce fibröz duvar.
Fibrin/sement benzeri materyal.
Bland iğsi hücreler.
Belirgin solid tümör bulunmaması.

Öncelikle SBC ve ilişkili kompleks kistik lezyonları değerlendir.

Vasküler lezyon:

Gerçek damar boşlukları.
Epiteloid endotel.
Değişken solid stromal alanlar.
CD31/ERG ile doğrulanan vasküler diferansiyasyon.

NFATC ilişkili vasküler neoplaziyi değerlendir.

Solid hücresel lezyon:

Kordlar, trabeküller veya hücre adaları.
Yuvarlak/ovoid/iğsi neoplastik hücreler.
Fibrohiyalin ya da miksoid stroma.
Değişken sitolojik atipi, mitoz ve nekroz.

NFATC2 sarkomu dahil geniş malign mezenkimal ayırıcı tanı oluştur.

Aşama 2: Radyoloji ile korelasyon yap

Kistik, santral ve iyi sınırlı uzun kemik lezyonunda SBC olasılığı artar.

Multiloküler hemorajik lezyonda ABC düşünülür.

Solid kontrastlanan komponent, kortikal destrüksiyon veya yumuşak doku uzanımı bulunduğunda sarkom ve diğer solid neoplaziler dışlanmalıdır.

Ancak NFATC2 sarkomunun sklerotik kenarlı, iyi sınırlı bir litik lezyon şeklinde de görülebileceği unutulmamalıdır.

Aşama 3: Füzyon ortağını belirle

EWSR1::NFATC2.
FUS::NFATC2.
EWSR1::NFATC1.
Diğer NFATC ilişkili füzyonlar.

Füzyon ortağının belirlenmesi moleküler sınıflandırmayı güçlendirir.

Aşama 4: Gerekiyorsa kopya sayısı değişikliklerini değerlendir

EWSR1 füzyonunun amplifikasyonu ve kompleks genomik profil, uygun bağlamda sarkom lehine destekleyici olabilir.

Amplifikasyon negatifliğinin sarkomu dışlamadığı unutulmamalıdır.

Aşama 5: Entegre tanıyı oluştur

Son tanı şu beş veri grubuna dayanmalıdır:

Klinik özellikler.
Radyolojik bulgular.
Histolojik mimari ve sitoloji.
İmmünfenotip.
Füzyon ve diğer moleküler değişiklikler.

19. NFATC2 sarkomunun başlıca ayırıcı tanıları

19.1. Klasik Ewing sarkomu

NFATC2 sarkomuyla özellikle küçük yuvarlak hücreli morfoloji ve CD99/NKX2.2 ekspresyonu yönünden benzerlik gösterebilir.

Ewing sarkomunda klasik FET::ETS füzyonları bulunur.

NFATC2 sarkomunda ise EWSR1 veya FUS geni, ETS dışı NFATC2 transkripsiyon faktörüyle füzyon oluşturur.

Kord/trabekül mimarisi ve belirgin fibrohiyalin stroma, NFATC2 lehine ipucu olabilir.

19.2. CIC yeniden düzenlenmeli sarkom

Genellikle belirgin atipi, iri nükleoller ve yüksek mitotik aktivite bulunur.

ETV4 ve WT1 pozitifliği destekleyici olabilir.

CD99 ekspresyonu değişkendir.

CIC ilişkili füzyonların moleküler olarak gösterilmesi ayırıcı tanıyı sağlar.

19.3. BCOR ilişkili sarkom

Özellikle BCOR::CCNB3 sarkomları kemikte veya yumuşak dokuda görülebilir.

BCOR ve CCNB3 ekspresyonu yardımcı olabilir.

Ancak BCOR pozitifliği tamamen özgül değildir; bazı NFATC2 sarkomlarında da bulunabilir.

19.4. EWSR1::PATZ1 sarkomu

Morfolojik olarak iğsi ve yuvarlak hücreli komponentler, kollajenize stroma ve değişken epitelyal/nöral/myojenik belirteç ekspresyonu gösterebilir.

EWSR1::PATZ1 füzyonunun doğrudan gösterilmesi tanısaldır.

WHO 2026'da NFATC2 ve PATZ1 sarkomlarının ayrı antiteler olarak sınıflandırılması bu ayrımı önemli hale getirmiştir.

19.5. Mezenkimal kondrosarkom

Küçük yuvarlak hücreli komponent ve kondroid alanlar nedeniyle karışabilir.

NKX3.1 ve AGGRECAN her iki tümörde de pozitif olabileceğinden ayırıcı tanı yalnızca İHK ile yapılmamalıdır.

Mezenkimal kondrosarkomda HEY1::NCOA2 füzyonu tanısal destek sağlayabilir.

19.6. Myoepitelyal neoplazi

Kordlar, adalar, miksoid-hiyalinize stroma ve fokal keratin/EMA pozitifliği nedeniyle NFATC2 sarkomunu taklit edebilir.

S100, SOX10, GFAP ve p63 gibi belirteçler ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.

Bununla birlikte myoepitelyal neoplazilerin de EWSR1 ilişkili füzyonlar taşıyabildiği unutulmamalıdır.

19.7. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma

Miksoid matriks içerisinde kordlar ve trabeküller oluşturan hücreleri nedeniyle benzer olabilir.

NR4A3 ilişkili füzyonların gösterilmesi ayırıcı tanıyı destekler.

19.8. Metastatik karsinom

Özellikle NKX3.1 ve keratin pozitif NFATC2 sarkomlarında önemlidir.

Klinik öykü, epitel belirteçlerinin paterni ve organ ilişkili belirteçler birlikte değerlendirilmelidir.

19.9. Epiteloid vasküler neoplaziler

ERG pozitifliği bulunan NFATC2 sarkomunda vasküler tümör düşünülebilir.

Ancak gerçek endotelyal kanal oluşumu ve CD31 ekspresyonu dikkatle değerlendirilmelidir.

20. Konferans slaytlarından dikkat çekici bir olgu: Sement benzeri materyal ve bland iğsi hücreler

Konferansta aktarılan 2023 tarihli olguda, belirgin eozinofilik sement benzeri materyal komşuluğunda iğsi-ovoid hücre proliferasyonu gösterilmiştir.

İmmünohistokimyada EMA ve CD99 ekspresyonu bulunurken proliferatif aktivite düşük olarak değerlendirilmiştir.

Bu tür bir lezyonda yalnızca hücresel morfoloji dikkate alınırsa iğsi hücreli neoplazi, fibroblastik tümör veya düşük dereceli sarkom düşünülebilir.

Ancak lezyonun kistik veya solid oluşu, radyolojik lokalizasyonu, gerçek tümöral infiltrasyonu ve moleküler bulguları değerlendirilmeden malignite tanısı konmamalıdır.

Bu olgu özellikle şu nedenle öğreticidir:

Sement benzeri materyal, bland iğsi hücreler ve NFATC2 füzyonu birlikteliği her zaman sarkom anlamına gelmez.

Benign kistik lezyon ile solid neoplazi ayrımı öncelikle mimari düzeyde yapılmalıdır.

21. NFATC2 sarkomunda tedavi ve hedeflenebilir moleküler yollar

NFATC2 sarkomlarının nadirliği nedeniyle standart tedaviyi belirleyen güçlü prospektif çalışmalar sınırlıdır.

Cerrahi lokal kontrol önemli olmakla birlikte radyoterapi ve sistemik tedavi kararları tümörün yerleşimine, rezektabilitesine, evresine ve multidisipliner değerlendirmeye bağlıdır.

Bazı çalışmalarda klasik Ewing sarkomu kemoterapi protokollerine zayıf histolojik yanıt bildirilmiştir.

Perret ve arkadaşlarının serisinde değerlendirilebilen neoadjuvan tedavi sonrası rezeksiyon örneklerinde zayıf histolojik yanıt görülmüştür [14].

Bu durum NFATC2 sarkomlarının Ewing sarkomundan ayrı ele alınması gerektiğini desteklemektedir.

mTOR sinyal yolu

Seligson ve arkadaşlarının 2021 tarihli multi-omik araştırması, EWSR1::NFATC2 sarkomlarında mTOR sinyal yolunda artmış aktivite olabileceğini göstermiştir.

Aynı çalışmada metastatik EWSR1::NFATC2 sarkomu bulunan bir hastada mTOR ve VEGF inhibisyonunun birlikte kullanılmasıyla uzun süreli hastalık stabilizasyonu bildirilmiştir [15].

Ancak bu sonuç, mTOR inhibitörlerinin NFATC2 sarkomları için kanıtlanmış standart tedavi olduğu anlamına gelmez.

Bu yaklaşım araştırma ve seçilmiş olgularda moleküler tümör kurulu değerlendirmesi düzeyinde ele alınmalıdır.

Benzer şekilde vasküler neoplaziden anjiyosarkoma progresyon gösteren olguda PIK3CA mutasyonunun bulunması, gelecekte biyolojik araştırmalara katkı sağlayabilir; fakat tek bir olgu üzerinden standart hedefe yönelik tedavi önerisi oluşturulamaz.

22. Patoloji raporlamasında nasıl yaklaşılmalı?

22.1. Basit kemik kisti için örnek rapor

Tanı: Basit kemik kisti (simple bone cyst).

Mikroskopi:

Kesitlerde epitelyal döşeyici içermeyen, fibröz bağ dokusundan oluşan kist duvarı izlenmiştir. Duvar içerisinde fibrin benzeri eozinofilik materyal birikimi, bland iğsi-ovoid stromal hücreler ve fokal reaktif kemik değişiklikleri bulunmaktadır. Sitolojik malignite lehine bulgu izlenmemiştir.

Yorum:

Histomorfolojik bulgular klinik ve radyolojik özelliklerle birlikte basit kemik kisti ile uyumludur. Uygun olgularda NFATC2 ilişkili moleküler inceleme tanıyı destekleyebilir.

22.2. Kompleks kistik NFATC2 lezyonu

Tanı:

NFATC2 füzyonlu kistik kemik lezyonu; klinik-radyolojik ve histomorfolojik bulgularla birlikte değerlendirilmesi önerilir.

Yorum:

Moleküler incelemede NFATC2 füzyonu gösterilmiştir. Bu değişiklik benign kistik kemik lezyonlarında da bulunabilmektedir. Moleküler bulgu tek başına malignite kanıtı değildir. Histolojik ve radyolojik uyumsuzluk bulunması halinde ek örnekleme ve/veya ileri moleküler değerlendirme önerilir.

Bu ifade, kesin SBC kriterleri karşılanmayan sınırlı örneklerde kullanılabilecek geçici bir tanısal yaklaşımdır; bağımsız bir WHO tümör antitesi olarak anlaşılmamalıdır.

22.3. NFATC ilişkili vasküler neoplazi

Tanı:

NFATC ilişkili gen füzyonu taşıyan vasküler neoplazi.

Mikroskopi:

Değişken kalibrasyonda vasküler boşluklar, epiteloid özellikler gösteren endotelyal hücreler ve eşlik eden iğsi hücreli stromal proliferasyon izlenmiştir. Endotelyal hücrelerde CD31 ve ERG ekspresyonu bulunmaktadır.

Moleküler bulgu:

Gösterilen gen füzyonu tam olarak belirtilmelidir.

Yorum:

Bulgular NFATC ilişkili vasküler neoplazi spektrumu ile uyumludur. Bu lezyon grubunda lokal nüks ve lokal agresif büyüme bildirildiğinden klinik ve radyolojik takip uygundur. Biyolojik davranış, histolojik bulgular ve lezyonun anatomik yayılımıyla birlikte değerlendirilmelidir.

22.4. NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkom

Tanı:

NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkom.

Raporlanması önerilen özellikler:

Anatomik lokalizasyon.
Tümör boyutu.
Histolojik mimari.
Sitolojik atipi.
Mitotik aktivite.
Nekroz.
Kemik korteksi ve yumuşak doku tutulumu.
Lenfovasküler invazyon.
Perinöral invazyon.
Cerrahi sınırlar.
Tedavi etkisi.
Tam füzyon tipi.
Yapılmışsa kopya sayısı/amplifikasyon bulguları.

Yorum:

NFATC2 yeniden düzenlenmeli sarkom, klasik Ewing sarkomundan farklı moleküler özelliklere sahip malign mezenkimal neoplazidir. Klinik-radyolojik evreleme ve multidisipliner sarkom kurulu değerlendirmesi uygundur.

Bu raporlama önerileri genel ilkeler niteliğindedir. Rezeksiyon olgularında ilgili anatomik bölge ve işlem için geçerli CAP raporlama protokolü ayrıca uygulanmalıdır.

23. Patolog için on maddelik tanısal kontrol listesi

NFATC2 füzyonunu maligniteyle eşanlamlı kabul etme.
Kistik, vasküler ve solid tümör mimarisini ayır.
Kemik lezyonunda radyolojik görüntüleri mutlaka değerlendir.
SBC ile ABC'nin histolojik olarak örtüşebileceğini unutma.
USP6 ve NFATC2 sonuçlarını birbirinden bağımsız fakat tamamlayıcı olarak yorumla.
EWSR1 break-apart FISH pozitifliğinin füzyon ortağını göstermediğini hatırla.
EWSR1 füzyon amplifikasyonunu araştır; ancak amplifikasyon negatifliğinin sarkomu dışlamadığını bil.
CD99, NKX2.2, NKX3.1 ve AGGRECAN belirteçlerinin özgüllük sınırlarını dikkate al.
Vasküler görünümlü tümörde füzyonun endotelyal ve stromal hücrelerde bulunabileceğini göz önünde bulundur.
Son tanıyı morfoloji, görüntüleme, immünfenotip ve moleküler bulguların entegrasyonuyla oluştur.

24. Sonuç: NFATC2 bize moleküler patoloji hakkında ne öğretiyor?

NFATC2 ilişkili kemik ve yumuşak doku lezyonları, modern patolojide moleküler tanı yöntemlerinin hem gücünü hem de sınırlarını gösteren önemli bir örnektir.

Başlangıçta agresif yuvarlak hücreli sarkomlarla ilişkili olduğu düşünülen EWSR1::NFATC2 füzyonunun daha sonra benign basit kemik kistlerinde ve vasküler neoplazilerde bulunması, gen füzyonlarının histolojik bağlamdan bağımsız yorumlanamayacağını göstermiştir.

Güncel çalışmalar özellikle şu sonuçları desteklemektedir:

Basit kemik kistlerinin önemli bir bölümünde EWSR1::NFATC2 veya FUS::NFATC2 füzyonu bulunabilir.

NFATC ilişkili vasküler neoplaziler çoğunlukla indolent olmakla birlikte lokal agresif büyüme, nüks ve çok nadiren malign progresyon gösterebilir.

NFATC2 sarkomları morfolojik açıdan heterojendir. Klasik Ewing sarkomundan farklı olarak kordlar, trabeküller, psödoasiner yapılar ve belirgin fibrohiyalin stroma gösterebilir.

EWSR1 ve FUS füzyon ortakları arasında moleküler ve immünfenotipik farklılıklar bulunmaktadır.

Füzyon amplifikasyonu ve genomik karmaşıklık, benign ve malign lezyonları ayırmada yardımcı olabilir; ancak henüz tek başına kesin biyolojik sınıflandırma sağlayan testler değildir.

2026'da yayımlanan araştırmalar, bazı NFATC2 sarkomlarının radyolojik olarak görece benign görünümlü olabileceğini ve yüksek dereceli morfolojik özelliklerin daha olumsuz klinik davranışla ilişkili olabileceğini ortaya koymuştur.

Patolog açısından en önemli sonuç şudur: NFATC2 füzyonu bir moleküler bulgudur; tümörün tanısı ve biyolojik davranışı ancak bu bulgunun histolojik ve klinik bağlamla birlikte yorumlanmasıyla belirlenebilir.

Kaynaklar ve ileri okuma

Hornick JL, Bovée JVMG, Antonescu CR, ve ark. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. Am J Surg Pathol. 2026.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000002624
Szuhai K, ve ark. The NFATc2 gene is involved in a novel cloned translocation in a Ewing sarcoma variant that couples its function in immunology to oncology. Clin Cancer Res. 2009.
PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19318479/
Pižem J, ve ark. FUS-NFATC2 or EWSR1-NFATC2 Fusions Are Present in a Large Proportion of Simple Bone Cysts. Am J Surg Pathol. 2020;44:1623-1634.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001584
Hung YP, ve ark. Identification of EWSR1-NFATC2 fusion in simple bone cysts. Histopathology. 2021;78:849-856.
DOI: https://doi.org/10.1111/his.14314
Pižem J, ve ark. The role of molecular diagnostics in aneurysmal and simple bone cysts — a prospective analysis of 19 lesions. Virchows Arch. 2021;479:795-802.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-021-03130-5
Ong SLM, ve ark. Expanding the Spectrum of EWSR1-NFATC2-rearranged Benign Tumors: A Common Genomic Abnormality in Vascular Malformation/Hemangioma and Simple Bone Cyst. Am J Surg Pathol. 2021;45:1669-1681.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001748
Tam metin: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8598111/
Brcic I, ve ark. Implementation of Copy Number Variations-Based Diagnostics in Morphologically Challenging EWSR1/FUS::NFATC2 Neoplasms of the Bone and Soft Tissue. Int J Mol Sci. 2022;23:16196.
DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232416196
Arbajian E, ve ark. A benign vascular tumor with a new fusion gene: EWSR1-NFATC1 in hemangioma of the bone. Am J Surg Pathol. 2013;37:613-616.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e31827ae13b
Dashti NK, ve ark. Vascular Neoplasms With NFATC1/C2 Gene Alterations: Expanding the Clinicopathologic and Molecular Characteristics of a Distinct Entity. Am J Surg Pathol. 2024;48:487-496.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000002175
Pižem J, ve ark. Multifocal vascular neoplasm with an EWSR1::NFATC2 gene fusion and progression to epithelioid angiosarcoma — a case report. Virchows Arch. 2024.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-024-03962-x
Torres-Mora J, ve ark. Sarcomas With EWSR1::NFATC2 and FUS::NFATC2 Gene Fusions Arising in Soft Tissue and Bone: A Clinicopathologic Study of 32 Cases Emphasizing Their Wide Morphologic and Clinical Spectrum. Mod Pathol. 2026;39:101050.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.modpat.2026.101050
Kallen ME, ve ark. Does This Imaging Make Me Look NFATC2? The Value of Radiologic-pathologic Correlation in NFATC2-rearranged Sarcomas of Bone. Am J Surg Pathol. 2026;50:550-569.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000002518
Yoshida KI, ve ark. NKX3-1 Is a Useful Immunohistochemical Marker of EWSR1-NFATC2 Sarcoma and Mesenchymal Chondrosarcoma. Am J Surg Pathol. 2020;44:719-728.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001441
Perret R, ve ark. NFATc2-rearranged sarcomas: clinicopathologic, molecular, and cytogenetic study of 7 cases with evidence of AGGRECAN as a novel diagnostic marker. Mod Pathol. 2020;33:1930-1944.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41379-020-0542-z
Seligson ND, ve ark. Multiscale-omic assessment of EWSR1-NFATc2 fusion positive sarcomas identifies the mTOR pathway as a potential therapeutic target. npj Precis Oncol. 2021.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-021-00177-0
Jennings LJ, ve ark. Undifferentiated Small Round Cell Sarcomas of Bone and Soft Tissue With EWSR1/FUS::NFATC2 Fusions: A Review of Clinicopathologic Characteristics, Differential Diagnoses, and Patient Management. Arch Pathol Lab Med. 2025.
DOI: https://doi.org/10.5858/arpa.2025-0202-RA
Machado I, ve ark. Sarcomas with EWSR1::non-ETS fusion (EWSR1::NFATC2 and EWSR1::PATZ1). Surg Pathol Clin. 2024;17:31-55.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.path.2023.07.001
National Cancer Institute. Ewing Sarcoma Treatment (PDQ), sağlık profesyonelleri için bölüm: Undifferentiated small round cell sarcomas with EWSR1::non-ETS fusions.
https://www.cancer.gov/types/bone/hp/ewing-treatment-pdq

Etiketler

#Patoloji #KemikPatolojisi #YumusakDokuPatolojisi #NFATC2 #NFATC1 #EWSR1 #FUS #MolekulerPatoloji #NGS #FISH #SimpleBoneCyst #AneurysmalBoneCyst #VaskulerNeoplazi #Sarkom #EwingSarkomu #WHO2026 #Immünohistokimya #AyiriciTani

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.