Yumuşak doku ve kemik tümörlerinde moleküler patolojinin en önemli değişikliklerinden biri, gen füzyonlarının yardımcı bir bulgudan tümörü tanımlayan temel biyolojik olaylardan birine dönüşmesi oldu.

WHO sınıflamasındaki yumuşak doku ve kemik tümörlerinin önemli bir bölümünde rekürren gen füzyonları tanımlanmıştır. 2024 tarihli kapsamlı bir değerlendirmede, 175 yumuşak doku ve kemik tümörünün 64'ünde (%37) rekürren gen füzyonu bildirilmektedir. Bu oran yumuşak doku tümörlerinde yaklaşık %42, kemik tümörlerinde yaklaşık %20 düzeyindedir. Undiferansiye küçük yuvarlak hücreli sarkomlarda ise füzyon ilişkisi çok daha belirgindir.

Ancak patolog açısından asıl soru şudur:

Hangi tümörde füzyon aramalıyım?

Ve belki daha önemlisi:

Bulduğum füzyon gerçekten tümörün kimliğini belirliyor mu?

Bu iki soru aynı şey değildir.

Füzyon tümörleri histolojik bir grup değildir

"Füzyon tümörü" tek bir diferansiyasyon hattını, tek bir morfolojiyi veya tek bir biyolojik davranışı ifade etmez.

Aynı temel mekanizma ile;

benign bir nodular fasciitis,
intermediate bir dermatofibrosarcoma protuberans,
düşük dereceli bir low-grade fibromyxoid sarcoma,
agresif bir Ewing sarcoma,
vasküler bir epithelioid hemangioendothelioma,
myojenik bir alveolar rhabdomyosarcoma,
hedeflenebilir kinaz füzyonu taşıyan bir NTRK-rearranged spindle cell neoplasm

ortaya çıkabilir.

Bu nedenle:

Füzyon varlığı malignite göstergesi değildir.

Füzyon, tümörün kullandığı moleküler mekanizmayı anlatır.

Füzyon yapan yumuşak doku ve kemik tümörlerinin ortak özellikleri

1. Genomları sıklıkla şaşırtıcı derecede "sessizdir"

Klasik füzyon ilişkili sarkomların önemli bir bölümü simple-karyotype sarcomas grubundadır.

Bu tümörlerde;

belirleyici bir kromozomal yeniden düzenlenme,
görece düşük mutasyon yükü,
sınırlı sayıda ek sürücü değişiklik

bulunabilir.

Bazı tümörlerde füzyon, tümör biyolojisinin merkezindeki ana olaydır.

Bu durum özellikle;

Ewing sarcoma,
synovial sarcoma,
myxoid liposarcoma,
alveolar soft part sarcoma,
clear cell sarcoma

gibi klasik translokasyon ilişkili tümörlerde belirgindir.

Bu nedenle geniş DNA panellerinde "çok az şey bulunması" şaşırtıcı değildir.

Az sayıda mutasyon saptanması veya düşük TMB, füzyon ilişkili sarkomu dışlamaz.

2. Hücreler sıklıkla monomorftur

Füzyon ilişkili tümörlerin en kullanışlı histolojik ipuçlarından biri budur.

Birçok füzyon ilişkili tümör;

birbirine benzeyen hücrelerden oluşur,
belirgin intratümöral heterojenite göstermez,
pleomorfizmi sınırlıdır,
biyolojik davranışına göre beklenenden "daha sakin" görünebilir.

Özellikle:

Genç hastada monoton bir spindle cell veya round cell tümör görüldüğünde füzyon düşünülmelidir.

Bunun klasik örnekleri:

synovial sarcoma
Ewing sarcoma
low-grade fibromyxoid sarcoma
BCOR-associated sarcoma
NTRK-rearranged spindle cell neoplasm
myxoid liposarcoma

dır.

Bu kural mutlak değildir.

Örneğin CIC-rearranged sarcoma, füzyon ilişkili olmasına rağmen belirgin nükleer atipi, nükleol belirginliği ve pleomorfizm gösterebilir.

3. Hücresel atipiden çok mimari patern önemlidir

Füzyon tümörlerinde bazen hücrenin kendisinden çok hücrelerin nasıl organize olduğu ve stromanın nasıl göründüğü tanısal ipucu verir.

Patern	Akla gelmesi gerekenler
Monoton spindle cell	Synovial sarcoma, SFT, LGFMS, NTRK-rearranged tumor
Small round cell	Ewing, CIC-rearranged, BCOR-associated, NFATC2-rearranged
Cord/trabekül + hyalinize veya myxoid stroma	EWSR1/FUS::NFATC2, myoepithelial tumors
Epithelioid/clear cell	Clear cell sarcoma, ASPS, EHE
Belirgin myxoid stroma	Myxoid liposarcoma, extraskeletal myxoid chondrosarcoma
Kollajen rozetler	Low-grade fibromyxoid sarcoma
Staghorn damar paterni	Solitary fibrous tumor
Alveoler/nested yapı	Alveolar soft part sarcoma
Kordlar + intracytoplasmic vacuoles	Epithelioid hemangioendothelioma
Round cell + adacıklar halinde kartilaj	Mesenchymal chondrosarcoma

Dolayısıyla füzyon şüphesinde:

"Hücre ne kadar kötü görünüyor?" sorusundan önce "tümör hangi paterni tekrar tekrar üretiyor?" sorusu yararlı olabilir.

4. Lineage belirsizliği önemli bir ipucudur

Füzyon ilişkili tümörlerin bir kısmı klasik histogenez şemalarına iyi oturmaz.

İmmünohistokimyada;

fokal keratin pozitifliği,
CD99 pozitifliği,
S100 pozitifliği,
CD34 pozitifliği,
SMA/desmin ekspresyonu

gibi birbirinden farklı diferansiyasyonları düşündüren sonuçlar birlikte bulunabilir.

Bu nedenle şu kombinasyon özellikle önemlidir:

Monoton morfoloji + net olmayan diferansiyasyon + alışılmadık İHK kombinasyonu = füzyon olasılığını düşün.

Özellikle morfoloji ile immünfenotip arasındaki uyumsuzluk, füzyon ilişkili bir neoplazi için önemli bir kırmızı bayraktır.

Morfolojiye göre füzyon düşünmek

A. Monoton spindle cell tümör

Synovial sarcoma

Başlıca füzyon:

SS18::SSX1 / SSX2 / nadiren SSX4

Histolojik ipuçları:

monoton spindle hücreler
yoğun hücresellik
fascicular growth
değişken hyalinizasyon
mast hücreleri
hemangiopericytoma-benzeri damar paterni
fokal keratin/EMA ekspresyonu
TLE1 pozitifliği

SS18-SSX füzyon-spesifik İHK tanısal yaklaşımda oldukça değerlidir.

Solitary fibrous tumor

Başlıca füzyon:

NAB2::STAT6

İpuçları:

patternless pattern
staghorn damarlar
değişken kollajenizasyon
CD34 ekspresyonu
güçlü nükleer STAT6

STAT6 oldukça güçlü bir surrogate marker'dır.

Low-grade fibromyxoid sarcoma

En sık:

FUS::CREB3L2

Daha nadiren:

FUS::CREB3L1

İpuçları:

bland spindle hücreler
dönüşümlü fibroz ve myxoid alanlar
arcades şeklinde damarlar
collagen rosettes
güçlü ve diffüz MUC4

Özellikle küçük biyopsilerde deceptively benign görünüm önemli bir tuzaktır.

Sclerosing epithelioid fibrosarcoma

Saf SEF'de sıklıkla:

EWSR1::CREB3L1

Hybrid LGFMS/SEF olgularında FUS ilişkili füzyonlar görülebilir.

İpuçları:

yoğun hyalinize kollajen
kordonlar veya küçük yuvalar yapan epithelioid hücreler
MUC4 pozitifliği

NTRK-rearranged spindle cell neoplasm

Çeşitli NTRK füzyonları görülebilir:

LMNA::NTRK1
TPM3::NTRK1
ETV6::NTRK3
diğer NTRK1/2/3 partnerleri

İpuçları:

monoton spindle hücreler
bazen fibromatosis-benzeri büyüme
bazen perivasküler hyalinizasyon
S100 ve CD34 ko-ekspresyonu
pan-TRK ekspresyonu

Ancak:

Pan-TRK pozitifliği tek başına NTRK füzyonu anlamına gelmez.

B. Small round cell tümör

Bu grup, moleküler sınıflamanın patoloji pratiğini en fazla değiştirdiği alanlardan biridir.

Ewing sarcoma

En sık:

EWSR1::FLI1

Daha nadiren diğer FET::ETS füzyonları görülür.

Tipik bulgular:

monoton küçük yuvarlak hücreler
ince kromatin
az sitoplazma
diffüz membranöz CD99
NKX2.2 ekspresyonu

Ancak:

EWSR1 rearrangement saptanması Ewing sarcoma tanısı değildir.

EWSR1 çok sayıda farklı mezankimal tümörde yeniden düzenlenebilir.

CIC-rearranged sarcoma

En sık:

CIC::DUX4

Ewing sarcoma'ya göre sıklıkla:

daha belirgin pleomorfizm
daha belirgin nükleoller
daha fazla myxoid zemin
CD99 ekspresyonunda patchy görünüm
güçlü ETV4
nükleer WT1

görülebilir.

BCOR-associated sarcoma

Klasik füzyon:

BCOR::CCNB3

Bunun yanında BCOR internal tandem duplication gibi füzyon olmayan BCOR değişiklikleri de aynı geniş moleküler aile içinde değerlendirilir.

İpuçları:

monoton round/spindle hücreler
ince damar ağı
BCOR ekspresyonu
CCNB3 ekspresyonu
değişken SATB2

EWSR1/FUS::NFATC2 sarcoma

Özellikle kemikte önemlidir.

Morfoloji sıklıkla:

round/epithelioid hücreler
kordonlar
trabeküller
belirgin fibromyxoid veya hyalinize stroma

şeklindedir.

Morfolojik ve immünohistokimyasal olarak Ewing sarcoma ile örtüşme gösterebilse de aynı tümör değildir.

Desmoplastic small round cell tumor

Klasik füzyon:

EWSR1::WT1

Klasik özellikler:

küçük yuvarlak hücreler
belirgin desmoplastik stroma
polifenotipik immünfenotip

WT1'in C-terminal antikorları ile nükleer ekspresyon görülebilir.

C. Epithelioid / clear cell tümör

Clear cell sarcoma

En sık:

EWSR1::ATF1

Daha nadiren:

EWSR1::CREB1

Melanositik diferansiyasyon görülebilir:

S100
SOX10
HMB45
Melan-A

Ancak:

EWSR1::CREB1 veya EWSR1::ATF1 yalnızca clear cell sarcoma'ya özgü değildir.

Alveolar soft part sarcoma

Başlıca füzyon:

ASPSCR1::TFE3

İpuçları:

nested/alveoler yapı
ince vasküler septalar
granular/eozinofilik sitoplazma
PAS-diastaz dirençli kristaller
nükleer TFE3 ekspresyonu

Epithelioid hemangioendothelioma

En sık:

WWTR1::CAMTA1

Daha küçük bir alt grupta:

YAP1::TFE3

İpuçları:

epithelioid hücreler
kordonlar ve kısa hücresel diziler
intracytoplasmic lumina
myxohyaline stroma
endothelial marker ekspresyonu

CAMTA1 nükleer ekspresyonu klasik WWTR1::CAMTA1 ilişkili tümörlerde oldukça yararlıdır.

D. Myxoid tümörler

Myxoid liposarcoma

En sık:

FUS::DDIT3

Nadiren:

EWSR1::DDIT3

Morfoloji:

monoton oval/spindle hücreler
bol myxoid matriks
karakteristik ince dallanan kapiller ağ
değişken sayıda lipoblast

Extraskeletal myxoid chondrosarcoma

Karakteristik moleküler olay:

NR4A3 rearrangement

En sık:

EWSR1::NR4A3

Diğer partnerler arasında:

TAF15
TCF12
TFG

bulunabilir.

Morfoloji:

lobüler yapı
bol myxoid matriks
cords, strands ve retiküler büyüme
monoton hücreler

E. Myojenik diferansiyasyon gösteren füzyon tümörleri

Alveolar rhabdomyosarcoma

Klasik füzyonlar:

PAX3::FOXO1

PAX7::FOXO1

FOXO1 füzyon durumu yalnızca tanısal değil, biyolojik sınıflamada da önemlidir.

Pediatrik spindle/sclerosing rhabdomyosarcoma grubunda ise:

VGLL2 ilişkili füzyonlar
NCOA2 ilişkili füzyonlar
SRF ilişkili füzyonlar

gibi farklı moleküler alt gruplar tanımlanmıştır.

SRF-rearranged myoid neoplasm son yıllarda dikkat çeken emerging tümör gruplarından biridir.

F. Kinaz füzyonlu tümörler

Bu gruptaki füzyonlar klasik transkripsiyon faktörü füzyonlarından farklıdır.

Ortaya çıkan protein doğrudan aktif bir kinaz olabilir.

Inflammatory myofibroblastic tumor

Olguların önemli bir bölümünde:

ALK rearrangement

bulunabilir.

Partnerler çok sayıdadır:

TPM3
TPM4
CLTC
CARS
SEC31A
FN1
diğerleri

ALK-negatif olgularda ise:

ROS1
NTRK3
RET
PDGFRB

füzyonları görülebilir.

Burada füzyon, tümörün biyolojisinin anlaşılması açısından da önemlidir.

Kemik tümörlerinde önemli füzyonlar

Tümör	Başlıca moleküler olay
Ewing sarcoma	FET::ETS, çoğunlukla EWSR1::FLI1
EWSR1/FUS::NFATC2 sarcoma	EWSR1/FUS::NFATC2
BCOR::CCNB3 sarcoma	BCOR::CCNB3
CIC-rearranged sarcoma	sıklıkla CIC::DUX4
Mesenchymal chondrosarcoma	HEY1::NCOA2
Aneurysmal bone cyst	USP6 rearrangement
Osteoid osteoma / osteoblastoma	FOS/FOSB rearrangements
Phosphaturic mesenchymal tumor	sıklıkla FN1::FGFR1; bazı olgularda FN1::FGF1

Özellikle HEY1::NCOA2, mesenchymal chondrosarcoma ile güçlü biçimde ilişkili bir moleküler olaydır.

Ancak:

Bir füzyonun güçlü biçimde bir tümörle ilişkili olması, onun mutlak olarak o tümöre özgü olduğu anlamına gelmez.

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.