Cystic neutrophilic granulomatous mastitis (CNGM), granülomatöz mastitin karakteristik bir histolojik paternidir ve özellikle Corynebacterium türleri, başta Corynebacterium kroppenstedtii, ile güçlü biçimde ilişkilidir.

Patolog açısından tanının anahtarı mikroorganizmayı görmekten önce karakteristik morfolojiyi tanımaktır:

Lipid vakuolü → nötrofil halkası → epiteloid histiyosit/granülom

Bu üçlü görüldüğünde CNGM mutlaka düşünülmelidir. (1–3)

CNGM neden önemli?

CNGM:

ağrılı meme kitlesi,
abse,
cilt kalınlaşması,
fistül/sinüs oluşumu

ile prezente olabilir ve klinik-radyolojik olarak meme karsinomunu hatta inflamatuvar meme karsinomunu taklit edebilir.

Radyolojik olarak BI-RADS 4–5 görünüm oluşturması şaşırtıcı değildir.

Bu nedenle tru-cut biyopsi çoğunlukla tanının merkezindedir. (3,5)

Mikroskopta karakteristik görünüm

En tipik yapı suppurative lipogranulomadır.

Merkezde:

yuvarlak, optik olarak boş lipid vakuolü

bulunur.

Bu vakuolün hemen çevresinde:

nötrofil lökositler

yer alır.

Daha dışta ise:

epiteloid histiyositler,
multinükleer dev hücreler,
lenfositler,
plazma hücreleri

ile granülomatöz reaksiyon görülür.

Basitçe:

boşluk → nötrofil → histiyosit

şeklinde hatırlanabilir.

Bu morfoloji CNGM'nin en önemli histolojik imzasıdır. (2,3)

Bu “kistik boşluk” gerçek kist değildir

CNGM'deki boşluk:

epitel ile döşeli değildir,
gerçek bir kistik yapı değildir.

Genellikle meme yağ dokusundaki lipidin çözünmesi sonucu oluşan lipid vakuolünü temsil eder.

Corynebacterium türlerinin özellikle bu lipid açısından zengin mikroçevrede bulunması dikkat çekicidir.

Bu nedenle mikroorganizmalar genellikle:

granülomun herhangi bir yerinde değil, lipid vakuolünün içinde

aranmalıdır.

Gram boyasında ne aramalıyız?

Karakteristik bulgu:

lipid vakuolü içerisinde seyrek, ince, çomak şeklinde Gram pozitif basiller

dir.

Ancak organizmalar:

çok az sayıda olabilir,
yalnız tek bir vakuolde bulunabilir,
kesit seviyesinde kaybolabilir,
Gram boyasında zayıf boyanabilir.

Dolayısıyla preparatı hızlı taramak kolayca yalancı negatif sonuca yol açabilir. (1–4)

Pratik ipucu

Gram boyasını değerlendirirken:

önce H&E'de karakteristik vakuolü bul → aynı bölgeyi Gram'da yüksek büyütmede incele.

Tüm kesiti rastgele taramaktan çok daha etkilidir.

Gram negatifse CNGM dışlanır mı?

Hayır.

Bu CNGM'nin en önemli noktalarından biridir.

Seriler arasında mikroorganizma gösterilme oranı oldukça değişkendir.

2022'deki yaklaşık 30 olguluk CNGM serisinde:

özel boyalarla bakteri yaklaşık yarısında,
mikrobiyolojik yöntemlerle Corynebacterium yalnız yaklaşık üçte birinde

gösterilebilmiştir. (5)

Buna rağmen Corynebacterium gösterilemeyen olguların klinikopatolojik özellikleri pozitif olgulara oldukça benzerdi.

Dolayısıyla:

Tipik morfoloji varsa negatif Gram veya kültür CNGM tanısını dışlatmaz.

Kültür neden negatif olabilir?

Özellikle Corynebacterium kroppenstedtii:

lipofilik,
görece güç üreyen,
rutin kültürde az miktarda gelişebilen

bir bakteridir.

Organizmaların dokuda da çok seyrek bulunması problemi artırır.

Üremenin iyileştirilmesi için:

daha uzun inkübasyon,
uygun kültür koşulları,
lipid desteği içeren ortamlar

yararlı olabilir.

Literatürde Tween 80 gibi lipid katkılarının izolasyonu artırabileceği gösterilmiştir. (6)

Bu nedenle patolog CNGM düşündüğünde mikrobioloji laboratuvarına:

“Corynebacterium, özellikle lipofilik türler açısından değerlendirme”

bilgisinin iletilmesi önemlidir.

“Diphtheroid çıktı, kontaminasyondur” demeyelim

Corynebacterium türleri deri florasında bulunabildiği için kültürde ürediklerinde kolayca kontaminant olarak değerlendirilebilir.

Ancak:

karakteristik CNGM morfolojisi + aynı bölgeden Corynebacterium izolasyonu

varlığında bu sonuç klinik olarak anlamlı kabul edilmelidir.

Özellikle:

C. kroppenstedtii
C. parakroppenstedtii
C. tuberculostearicum

ve daha nadiren diğer Corynebacterium türleri bildirilmiştir. (2,7)

2025 sistematik derlemesi, özellikle C. parakroppenstedtii gibi yakın türlerin geçmişte eksik veya yanlış tanımlanmış olabileceğine dikkat çekmektedir. (7)

MALDI-TOF ve 16S rRNA ne zaman işe yarar?

Kültür pozitif olduğunda MALDI-TOF tür düzeyinde tanımlamada oldukça yararlıdır.

Ancak yakın Corynebacterium türlerinin ayrımı bazı platformlarda zor olabilir.

Seçilmiş olgularda:

16S rRNA sequencing

yardımcı olabilir.

Daha da ilginci, Corynebacterium DNA'sı:

FFPE parafin bloktan da

araştırılabilir.

2020 tarihli bir çalışmada FFPE materyalde 16S rRNA analiziyle olguların yaklaşık yarısında Corynebacterium DNA'sı gösterilebilmiştir. (4)

Bu yöntem rutin her olgu için gerekli değildir ancak:

karakteristik histoloji,
negatif kültür,
taze materyalin bulunmaması

durumunda değerli olabilir.

Granülom yoksa CNGM olabilir mi?

Burada önemli bir nüans var.

CNGM'nin tanımı halen tam standardize değildir.

Bazı erken veya kısmen örneklenmiş olgularda:

nötrofilik inflamasyon,
karakteristik lipid vakuolleri,
vakuol içerisinde Gram pozitif basiller

bulunurken iyi şekillenmiş granülom henüz gelişmemiş olabilir. (3)

Daha sonraki biyopsilerde klasik granülomatöz yapı ortaya çıkabilir.

Dolayısıyla küçük tru-cut biyopside:

granülom yok ancak nötrofillerle çevrili karakteristik lipid vakuolleri varsa CNGM olasılığı tamamen dışlanmamalıdır.

Tru-cut biyopsinin önemli örnekleme problemi

CNGM heterojen bir lezyondur.

Aynı biyopsinin bir ucunda:

klasik lipogranülom,

diğerinde yalnız:

abse,
granülasyon dokusu,
kronik inflamasyon

bulunabilir.

Bu nedenle sınırlı biyopside yalnız “akut kronik mastit” görülmesi mümkündür.

Klinik/radyolojik kuşku devam ediyorsa:

daha derin seviyeler,
ek biyopsi,
mikrobiyolojik örnekleme

gerekebilir.

Önerilmiş histolojik kriterler

Henüz evrensel kabul edilmiş resmi bir kriter seti yoktur.

Ancak 2022 tarihli çalışmada pratik olarak aşağıdaki üç bulgudan en az ikisinin bulunması CNGM sınıflaması için kullanılmıştır:

Lobülosentrik mikst inflamasyon
Nötrofillerle çevrili kistik/lipid boşlukları
Nonnekrotizan granülomlar

Bakterinin gösterilmesi zorunlu tutulmamıştır. (5)

Bu yaklaşım yararlıdır ancak:

WHO benzeri zorunlu tanı kriterleri olarak değerlendirilmemelidir.

CNGM ile idiopatik granülomatöz mastit aynı şey mi?

Tam olarak değil.

Aralarında belirgin morfolojik ve klinik örtüşme vardır.

Ancak CNGM'de Corynebacterium ilişkisini düşündüren oldukça karakteristik bir yapı vardır.

Bu nedenle tipik CNGM morfolojisi bulunan bir olguyu doğrudan:

“İdiopatik granülomatöz mastit”

olarak adlandırmak sorun yaratabilir.

Çünkü “idiopatik” ifadesi enfeksiyöz bir neden bulunmadığı varsayımını taşır.

Daha güvenli yaklaşım:

Cystic neutrophilic granulomatous mastitis

tanısını vermek ve Corynebacterium açısından mikrobiyolojik korelasyon önermektir.

En önemli ayırıcı tanılar

1. Klasik granülomatöz lobüler mastit

Her ikisinde:

lobülosentrik granülom,
dev hücreler,
nötrofiller

görülebilir.

CNGM lehine en önemli özellik:

nötrofillerle çevrelenmiş belirgin lipid vakuolleridir.

2. Tüberküloz mastiti

Özellikle ülkemizde mutlaka düşünülmelidir.

Daha çok:

iyi şekillenmiş granülomlar,
nekrotizan/kazeifiye görünüm,
Langhans tipi dev hücreler

ön plandadır.

Uygun olgularda:

Ziehl-Neelsen,
mikobakteriyel kültür,
PCR

ile korelasyon gerekir.

Negatif AFB boyası TB'yi tek başına dışlamaz.

3. Fungal enfeksiyon

Özellikle nekrotizan granülom varsa:

kullanılabilir.

4. Yağ nekrozu

Lipid vakuolleri ve dev hücreler nedeniyle karışabilir.

Ancak yağ nekrozunda:

ghost adipositler,
köpüksü histiyositler,
hemosiderin,
fibrozis

daha belirgindir.

CNGM'deki düzenli:

lipid vakuolü + nötrofil halkası + histiyosit

organizasyonu beklenmez.

5. Periduktal mastit / SMOLD

Burada inflamasyon:

lobül değil büyük duktus merkezlidir.

Skuamöz metaplazi, keratin debris ve duktus rüptürü önemli ipuçlarıdır.

6. Sarkoidoz ve vaskülitler

Sarkoidozda:

iyi şekillenmiş,
görece “çıplak” granülomlar,
belirgin nötrofilik süpürasyonun olmaması

daha tipiktir.

Gerçek vaskülit görülüyorsa sistemik vaskülitik hastalıklar ayrıca değerlendirilmelidir.

Maligniteyi unutmayın

CNGM klinik ve radyolojik olarak karsinomu oldukça iyi taklit edebilir.

Ancak patolog açısından daha önemli olan ters yöndeki hatadır:

Yoğun inflamasyon içinde mevcut karsinomu kaçırmamak.

Tru-cut biyopside mutlaka:

korunmuş meme epitelini,
atipik epitelyal hücreleri,
desmoplastik stromayı,
lenfatik tümör embolilerini

araştırmak gerekir.

Şüpheli hücre varsa sınırlı bir pancytokeratin paneli yardımcı olabilir.

Ayrıca:

BI-RADS 5 + yalnız inflamasyon

durumunda radyoloji-patoloji uyumu mutlaka sorgulanmalıdır.

Patoloğun tanısı tedaviyi gerçekten etkiliyor

Bu noktada CNGM'yi klasik “idiopatik” granülomatöz mastitten ayırmanın klinik değeri ortaya çıkıyor.

Corynebacterium ile ilişkili hastalıkta:

mikroorganizmanın tür düzeyinde belirlenmesi,
antibiyotik duyarlılık testi,
uygun antimikrobiyal tedavi,
varsa absenin drenajı

gündeme gelebilir.

2025 sistematik derlemesi hedefe yönelik, özellikle lipid dokusuna iyi penetrasyon gösteren antimikrobiyal yaklaşımların daha iyi sonuçlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Ancak çalışmalar çoğunlukla retrospektiftir ve evrensel kabul edilmiş tek bir tedavi protokolü henüz yoktur. (7)

Bu nedenle patolog tedaviyi belirlemekten çok:

“Bu yalnız otoimmün/idiopatik bir mastit olmayabilir; Corynebacterium araştırın.”

mesajını vermelidir.

Patolog için pratik çalışma algoritması

Meme tru-cut → granülomatöz + süpüratif inflamasyon

↓

Nötrofil çevrili lipid vakuolleri var mı?

Evet

→ CNGM düşün

↓

Gram

Özellikle vakuollerin içerisini yüksek büyütmede değerlendir.

↓

Gram pozitif basil görülüyor

→ CNGM + Corynebacterium ilişkisi güçlü
→ Kültür / tür tayini / duyarlılık öner

Gram negatif

→ CNGM dışlanmaz
→ Kültür / uygun mikrobiyoloji yine önerilebilir

↓

Kültür negatif ancak morfoloji çok tipik

→ Gerekirse MALDI-TOF / 16S rRNA
→ Taze materyal yoksa seçilmiş olguda FFPE 16S düşünülebilir

↓

Aynı zamanda:

AFB ± TB moleküler inceleme + PAS/GMS

klinik ve morfolojik bağlama göre uygulanır.

Raporlama nasıl olabilir?

Morfoloji tipik, bakteri gösterilemedi

Kistik nötrofilik granülomatöz mastit

Kesitlerde meme dokusunda, merkezlerinde lipid vakuolleri bulunan ve bu vakuollerin çevresinde nötrofil lökositler ile daha dışta epiteloid histiyositler ve multinükleer dev hücrelerin yer aldığı süpüratif lipogranülomlar vardır.

Maligniteye ait bulgu yoktur.

Not: Morfolojik bulgular kistik nötrofilik granülomatöz mastit ile uyumludur. Bu patern Corynebacterium türleri, özellikle lipofilik Corynebacterium türleri ile güçlü biçimde ilişkili olduğundan uygun mikrobiyolojik kültür, tür tayini ve gerektiğinde moleküler inceleme ile korelasyon önerilir. Negatif Gram boyası Corynebacterium ilişkisini dışlamaz.

Gram pozitif basiller görülüyorsa

Kistik nötrofilik granülomatöz mastit

Kesitlerde karakteristik süpüratif lipogranülomlar vardır. Gram boyasında lipid vakuolleri içerisinde seyrek Gram pozitif basiller görülmektedir.

Not: Morfolojik ve histokimyasal bulgular Corynebacterium ilişkili kistik nötrofilik granülomatöz mastiti güçlü biçimde desteklemektedir. Mikrobiyolojik kültür, tür tayini ve antibiyotik duyarlılık testi ile korelasyon önerilir.

Patolog İçin Akılda Kalacak 7 Nokta

1. CNGM'nin histolojik imzası:
lipid vakuolü → nötrofil → histiyosit/granülom.

2. Bakteriyi özellikle lipid vakuolünün içinde arayın.

3. Gram ve kültür negatifliği CNGM'yi dışlatmaz.

4. Corynebacterium'u otomatik olarak “diphtheroid/deri florası” şeklinde yorumlamayın.

5. Taze materyal varsa mikrobiyolojiye Corynebacterium şüphesini özellikle bildirin.

6. Tipik CNGM'yi doğrudan “idiopatik granülomatöz mastit” olarak adlandırmak doğru olmayabilir.

7. Yoğun inflamasyonun arkasında karsinom olmadığından ve biyopsinin radyolojik hedefi temsil ettiğinden emin olun.

Sonuç

CNGM, patologun yalnız morfolojik tanı koyarak klinik yönetimi doğrudan değiştirebildiği inflamatuvar meme lezyonlarından biridir.

Tanının anahtarı mikroorganizmanın bulunmasını beklemek değildir.

Önce:

karakteristik suppurative lipogranülomu tanımak

gerekir.

Ardından patoloğun raporu klinisyene ve mikrobiyoloji laboratuvarına şu mesajı vermelidir:

“Corynebacterium ilişkili mastit olasılığını aktif olarak araştırın.”

Özellikle tru-cut biyopside bu morfolojinin tanınması, hastanın yalnız “idiopatik granülomatöz mastit” başlığı altında değerlendirilmesini ve potansiyel enfeksiyöz komponentin gözden kaçmasını önleyebilir.

Kaynaklar

(1) Renshaw AA, Derhagopian RP, Gould EW.
Cystic neutrophilic granulomatous mastitis: an underappreciated pattern strongly associated with gram-positive bacilli.
Am J Clin Pathol. 2011;136:424-427.
PMID: 21846918.
DOI: 10.1309/AJCP1W9JBRYOQSNZ.

(2) Johnstone KJ, Robson J, Cherian SG, et al.
Cystic neutrophilic granulomatous mastitis associated with Corynebacterium including Corynebacterium kroppenstedtii.
Pathology. 2017;49:405-412.
PMID: 28442140.
DOI: 10.1016/j.pathol.2017.01.006.

(3) Wu JM, Turashvili G.
Cystic neutrophilic granulomatous mastitis: an update.
J Clin Pathol. 2020;73:445-453.
PMID: 32094275.
DOI: 10.1136/jclinpath-2019-206180.

(4) Naik MA, Korlimarla A, Shetty ST, Fernandes AM, Pai SA.
Cystic Neutrophilic Granulomatous Mastitis: A Clinicopathological Study With 16s rRNA Sequencing for the Detection of Corynebacteria in Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Tissue.
Int J Surg Pathol. 2020;28:371-381.
PMID: 31870201.
DOI: 10.1177/1066896919896021.

(5) Liang Y, Zhan H, Krishnamurti U, Harigopal M, Sun T.
Further Characterization of Clinicopathologic Features of Cystic Neutrophilic Granulomatous Mastitis: A Case-Control Study in a Single Large Health System.
Am J Clin Pathol. 2022;158:488-493.
DOI: 10.1093/ajcp/aqac074.

(6) Wong SCY, et al.
Novel selective medium for the isolation of Corynebacterium kroppenstedtii from heavily colonised clinical specimens.
J Clin Pathol. 2018.
PMID: 29593062.

(7) Cystic neutrophilic granulomatous mastitis associated with Corynebacterium: A systematic review of clinical, pathological, and therapeutic insights.
Rev Senol Patol Mamar. 2025;38:100704.
DOI: 10.1016/j.senol.2025.100704.

(8) Liu F, et al.
Improvement of isolation and drug testing methods for Corynebacterium spp. in clinical specimens of granulomatous mastitis.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2025;44:2527-2537.
PMID: 40711641.
DOI: 10.1007/s10096-025-05220-7.

Etiket: Meme Patolojisi / Granülomatöz Mastit / Corynebacterium / CNGM

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.