Tru-cut biyopsilerde en büyük sorunlardan biri yalnızca tanı koymak değil, tanıyı mümkün olan en az doku tüketimiyle koymaktır.

Çünkü aynı bloktan bugün immünohistokimya, yarın HER2/PD-L1, ardından NGS veya başka bir moleküler test istenebilir. Küçük biyopside gereksiz geniş bir immünpanel, tanıyı kolaylaştırmak yerine sonraki basamakları zorlaştırabilir.

Hermann ve arkadaşlarının 2026 tarihli Diagnostic Pathology çalışması tam olarak bu konuya odaklanıyor: klinik ve radyolojik bağlamın güçlü olduğu küçük biyopsilerde, tümör kökenini belirlerken CK7/CK20 ile başlamak yerine olası organa yönelik daha özgül belirteçlerle ilerlemek çoğu olguda yeterli olabilir

Bu yaklaşım daha önce yayımlanan algoritmik IHC derlemeleri ve özellikle karaciğer metastazı çalışmalarındaki “case-based, minimal panel” anlayışıyla da uyumludur.

İlk soru antikor değil: “Bu biyopsinin bağlamı ne?”

Küçük biyopside antikor seçimine başlamadan önce şu bilgiler mümkün olduğunca net olmalıdır:

biyopsi hangi organdan alındı?
görüntülemede primer tümör adayı var mı?
hastanın daha önce malignite öyküsü var mı?
lezyon primer mi, metastaz mı görünüyor?
morfoloji glandüler, skuamöz, nöroendokrin, hepatoid, berrak hücreli veya başka özel bir patern gösteriyor mu?

Bu bilgiler aslında pretest probability oluşturur.

Örneğin karaciğerde metastatik adenokarsinom bulunan ve görüntülemede kolon kitlesi olan bir hastayla, hiçbir primer odağı bilinmeyen hastanın aynı immünpanelle başlaması gerekmez.

Bellizzi’nin algoritmik yaklaşımında da temel fikir budur: immünohistokimya morfolojinin yerine geçmez; morfoloji ve epidemiyolojik/klinik olasılık üzerinden oluşturulan ayırıcı tanıyı test eder.

CK7 ve CK20 hâlâ yararlı mı?

Evet.

Ancak artık her metastatik adenokarsinomda otomatik başlangıç paneli olarak düşünülmeleri gerekmeyebilir.

CK7/CK20 esas olarak oryantasyon belirteçleridir. Bir tümörün hangi organlardan gelebileceğini daraltabilirler ancak tek başlarına çoğu zaman kesin köken göstermezler.

Üstelik klasik profillerin çok sayıda istisnası vardır.

Örneğin:

kolorektal tümörlerde CK7 ekspresyonu görülebilir,
bazı kolorektal karsinomlarda CK20 azalabilir veya kaybolabilir,
meme ve akciğer tümörlerinde beklenmeyen profiller ortaya çıkabilir.

Hermann ve arkadaşlarının çalışmasındaki önemli gözlem de buydu: bağlamın güçlü olduğu ve site-spesifik belirteçlerin kullanıldığı seçilmiş küçük biyopsilerde CK7/CK20 çoğu olguda ek belirleyici bilgi sağlamadı. Ancak çalışma özellikle CUP, pancreatobiliyer-benzeri ve çok belirsiz tümörleri dışladığı için bu sonuç her metastatik karsinoma genellenmemelidir.

Daha kullanışlı soru: “En olası primer için en bilgilendirici belirteç hangisi?”

Tru-cut biyopside iyi panel genellikle geniş değil, hipotez odaklıdır.

Akciğer adenokarsinomu düşünülüyorsa

Başlangıçta en yararlı kombinasyon çoğu durumda:

TTF-1 + Napsin A

olabilir.

Skuamöz diferansiyasyon düşünülüyorsa:

p40

yüksek değer taşır.

Akciğer küçük biyopsilerinde özellikle önemli olan, adenokarsinom–skuamöz ayrımını gereğinden fazla antikor kullanmadan yapıp dokuyu moleküler testlere saklamaktır. IASLC'nin iyi uygulama önerileri de küçük biyopside IHC'nin etkin ve doku koruyucu kullanılmasını özellikle vurgular.

Pratik olarak:

TTF-1 + p40

çoğu kötü diferansiye NSCLC için başlangıçta oldukça güçlü bir ikili olabilir; gerektiğinde ikinci basamak genişletilir.

Kolorektal köken düşünülüyorsa

Klasik CK20/CDX2 yaklaşımına günümüzde SATB2 önemli ölçüde eklenmiştir.

Özellikle:

CDX2 + SATB2

birlikteliği kolorektal kökeni desteklemek için oldukça değerlidir.

Morfolojide:

dirty necrosis,
glandüler yapı,
intestinal tip diferansiyasyon

varsa bu iki belirteç doğrudan başlangıç paneline girebilir.

Ancak negatiflik mutlak dışlama değildir.

Özellikle:

kötü diferansiye,
sağ kolon kökenli,
MSI ilişkili bazı tümörlerde

CDX2 ve/veya SATB2 ekspresyonu azalabilir. Hermann ve arkadaşlarının serisinde de klasik olmayan intestinal marker profiline sahip bir olgu tanısal belirsizliğin örneği olarak tartışılmıştır.

Bu nedenle:

CDX2 negatif = kolorektal değil

şeklinde düşünmek doğru değildir.

Meme metastazı düşünülüyorsa

Güncel pratikte:

GATA3 + ER

çoğu senaryoda başlangıç için oldukça değerlidir.

Ancak GATA3 de tamamen spesifik değildir; ürotelyal karsinom başta olmak üzere başka tümörlerde de pozitif olabilir.

Mammaglobin ve GCDFP-15 klasik belirteçlerdir ancak özellikle metastatik ve kötü diferansiye meme karsinomlarında duyarlılıkları daha düşüktür.

Bu nedenle:

GATA3 negatifliği meme kökenini tamamen dışlamaz.

Yeni çalışmada da klinik olarak meme metastazı olduğu güçlü biçimde desteklenen ancak GATA3, ER ve mammaglobin negatif bir olgu bulunması bu sınırlamayı iyi gösteriyor. Tanıda önceki tümörle morfolojik karşılaştırma ve görüntüleme belirleyici olmuş.

Triple-negative meme karsinomunda gerektiğinde TRPS1 gibi daha yeni belirteçler de değerlendirilebilir.

Hepatosellüler karsinom düşünülüyorsa

Karaciğer tru-cut biyopsisinde soru çoğu zaman:

Primer HCC mi, metastaz mı?

olur.

Bu durumda başlangıç panelinde:

Arginase-1
HepPar-1
Glypican-3

gibi hepatosellüler belirteçler düşünülebilir.

Arginase-1 özellikle hepatosellüler diferansiyasyon açısından çok değerlidir.

Ancak burada da morfoloji önemlidir:

trabeküler yapı,
pseudoacinar büyüme,
safra üretimi,
endotelial wrapping

gibi özellikler tanısal olasılığı önceden belirler.

HepPar-1'in hepatoid adenokarsinom gibi bazı ekstrahepatik tümörlerde pozitif olabileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle tek bir hepatik marker üzerinden köken atanması doğru değildir.

Renal hücreli karsinom düşünülüyorsa

Metastatik RCC için güçlü başlangıç belirteçleri arasında:

PAX8
CAIX
CD10
RCC marker

bulunabilir.

Şeffaf hücreli RCC'de:

PAX8 + membranöz CAIX

uygun morfolojiyle birlikte oldukça güçlü bir kombinasyondur.

Ancak PAX8 aynı zamanda Müllerian ve tiroid kökenli tümörlerde de pozitif olabileceği için “renal spesifik” değildir.

Bu nedenle PAX8:

lineage/site-family marker

olarak düşünülmeli, tek başına organ tanısı koydurmamalıdır.

Müllerian köken düşünülüyorsa

Özellikle periton, karaciğer veya lenf nodu metastazında:

PAX8
WT1
ER

yüksek dereceli seröz Müllerian karsinom için yararlı olabilir.

Ancak burada önemli bir tuzak vardır:

WT1 tek başına Müllerian köken göstermez.

Meme karsinomlarında ve bazı başka tümörlerde ekspresyon görülebilir. Hermann ve arkadaşlarının çalışmasında GATA3/ER pozitif meme metastazında WT1 ekspresyonunun Müllerian köken şüphesi oluşturduğu ancak PAX8 negatifliği ve klinik bağlamın meme kökenini desteklediği örnek özellikle öğreticidir.

Prostat kökeni düşünülüyorsa

Metastatik prostat adenokarsinomunda en yararlı belirteçlerden biri:

NKX3.1

dir.

PSA ve PSAP da değerlidir ancak özellikle:

ileri evre,
tedavi görmüş,
kötü diferansiye

tümörlerde ekspresyon azalabilir.

Bu nedenle kemik veya visseral metastazdaki kötü diferansiye adenokarsinomda:

NKX3.1 + PSA/PSAP

yaklaşımı klasik tek PSA kullanımından daha güvenli olabilir.

Ürotelyal köken düşünülüyorsa

Ürotelyal karsinom özellikle skuamöz farklılaşma gösterdiğinde zor olabilir.

Kullanılabilecek belirteçler:

GATA3
p40
uroplakin II/III
CK7/CK20

olabilir.

Burada CK7/CK20 gerçekten daha fazla katkı sağlayabilir.

Nitekim Hermann ve arkadaşlarının serisinde CK7/CK20'nun gerçek ek katkı sağladığı belirgin örneklerden biri, kötü diferansiye metastatik ürotelyal karsinomdu.

Bu örnek önemli:

CK7/CK20 gereksiz değildir; doğru soruda değerlidir.

Pankreatobiliyer tümörler neden daha zor?

Pankreas ve safra yolu adenokarsinomlarında sorun, çoğu zaman tek bir yüksek özgüllüklü site marker olmamasıdır.

CK7 sıklıkla pozitiftir ancak oldukça nonspesifiktir.

Bu durumda:

morfoloji,
görüntüleme,
CK7/CK20,
CDX2,
SATB2,
SMAD4,
gerektiğinde diğer markerlar

birlikte kullanılabilir.

Hermann çalışmasının pancreatobiliyer-benzeri tümörleri analiz dışı bırakmasının nedeni de budur: bu grup site-specific-marker-first yaklaşımına meme, kolon veya akciğer kadar kolay uymaz.

İlk panel kaç antikor olmalı?

Evrensel bir sayı yoktur.

Ancak küçük biyopsi için iyi prensip şudur:

İlk panel, tüm olasılıkları test etmek için değil, en olası 2–3 tanıyı birbirinden ayırmak için kurulmalıdır.

Örneğin karaciğer biyopsisinde kötü diferansiye adenokarsinom:

Klinik olarak akciğer kitlesi varsa

TTF-1 + Napsin A

ile başlanabilir.

Kolon kitlesi varsa

CDX2 + SATB2

daha mantıklı olabilir.

Meme kanseri öyküsü varsa

GATA3 + ER

öncelikli olabilir.

Hiçbir klinik ipucu yoksa

o zaman daha geniş bir CUP algoritması gerekir ve CK7/CK20 daha anlamlı hale gelir.

“Screening panel” ne zaman gerekir?

Bazen tümör gerçekten kimliğini belli etmez.

Özellikle:

yüksek dereceli, undiferansiye malign neoplazi

görülüyorsa doğrudan 15 organ markerı istemek yerine önce tümörün soyunu belirlemek daha mantıklıdır.

Örneğin ilk tur:

pan-keratin → karsinom?
CD45 → hematolenfoid?
SOX10/S100 → melanositik veya sinir kılıfı?
gerektiğinde desmin/myogenin veya diğer lineage markerları

şeklinde olabilir.

Bellizzi'nin algoritmik yaklaşımı bu “önce tümör tipi, sonra köken” ayrımının önemini özellikle vurgular.

Tru-cut biyopside neden iki aşamalı panel daha iyi?

Tek seferde geniş panel istemek cazip görünür:

“Ne çıkarsa ona göre devam ederiz.”

Fakat bunun üç problemi vardır.

1. Doku kaybı

Her kesit bloktaki tümör miktarını azaltır.

2. Beklenmedik pozitiflikler

Panel büyüdükçe tesadüfi veya nonspesifik pozitiflik yakalama olasılığı artar.

3. Tanısal gürültü

Birbirleriyle çelişen beş marker, iki iyi seçilmiş markerdan daha az yararlı olabilir.

Karaciğer metastazları üzerine büyük bir kurumsal çalışma da bireyselleştirilmiş, olgu bazlı ve mümkün olan en küçük panelle çalışma yaklaşımının etkili olduğunu göstermiştir. Amaç aynı zamanda materyali tedavi belirleyici testler için korumaktır.

Negatif boyayı nasıl yorumlamalı?

Küçük biyopside önemli bir kural:

Negatif IHC, pozitif IHC kadar güçlü kanıt olmayabilir.

Çünkü negatiflik:

gerçek biyolojik kayıp,
kötü diferansiyasyon,
heterojen ekspresyon,
az tümör,
nekroz,
fiksasyon problemi

nedeniyle oluşabilir.

Örneğin:

GATA3 negatif meme karsinomu,
TTF-1 negatif akciğer adenokarsinomu,
SATB2 negatif kolorektal karsinom,
PSA negatif prostat karsinomu

mümkündür.

Bu nedenle antikor paneli “bir marker negatif çıktı, tanıyı sildim” mantığıyla değil, olasılık güncelleyen bir sistem olarak değerlendirilmelidir.

Boyanmanın dağılımı da sonucu kadar önemli

IHC değerlendirmesinde yalnızca:

pozitif / negatif

yazmak bazen yetersizdir.

Özellikle metastatik tümörlerde:

diffüz mü?
fokal mi?
güçlü mü?
zayıf mı?
tümörün hangi komponentinde?

soruları önemlidir.

Örneğin diffüz güçlü SATB2/CDX2 ekspresyonuyla yalnızca birkaç hücrede zayıf CDX2 ekspresyonunun aynı tanısal ağırlığı yoktur.

En değerli “antikor”: Eski preparat olabilir

Bilinen primer tümörü olan hastada metastazın değerlendirilmesinde mümkünse:

yeni biyopsi ile eski primer tümörün yan yana karşılaştırılması

çok değerlidir.

Hermann ve arkadaşları da metastatik hastalıkta bilinen primerle doğrudan morfolojik karşılaştırmayı referans yaklaşım olarak vurguluyor.

Bazen eski meme karsinomu preparatını görmek, sekiz ek antikordan daha fazla bilgi sağlar.

Moleküler test çağında doku korumak neden daha kritik?

Bugün tru-cut biyopsiden sadece tanı beklenmiyor.

Örneğin akciğer adenokarsinomunda aynı materyalden:

EGFR
ALK
ROS1
BRAF
KRAS
MET
RET
NTRK
HER2
PD-L1

gibi çok sayıda test gerekebilir.

Küçük biyopsilerde fazla IHC kullanımı bu testleri doğrudan tehlikeye atabilir.

Akciğer kanseri IHC önerilerinin özellikle tissue stewardship üzerinde durmasının nedeni budur.

Benzer problem giderek diğer organlarda da ortaya çıkıyor.

Patolog İçin Pratik Antikor Seçim Algoritması

1. H&E'yi değerlendir

Önce:

Karsinom olduğundan emin miyim?

2. Klinik/radyolojik olasılıkları sırala

En olası primerleri:

1 – 2 – 3

şeklinde belirle.

3. İlk paneli minimal tut

Her olası primer için mümkünse yüksek bilgi değerli bir marker seç.

4. Sonucu yeniden değerlendir

İlk tur destekliyorsa dur.

Çelişkiliyse ikinci panel aç.

5. Negatifliği mutlak dışlama olarak kullanma

Özellikle kötü diferansiye tümörlerde.

6. Doku bütçesini düşün

NGS, FISH, PD-L1, HER2 veya başka tedavi belirleyici test gerekecek mi?

7. CUP ile klinik olarak yönlendirilmiş metastazı aynı şekilde çalışma

Gerçek CUP/MUO'da daha geniş algoritma gerekebilir.

Özet Bir Başlangıç Haritası

Olası köken	İlk düşünülebilecek belirteçler
Akciğer adenokarsinomu	TTF-1, Napsin A
Akciğer skuamöz	p40
Kolorektal	CDX2, SATB2
Meme	GATA3, ER; gerektiğinde TRPS1
Prostat	NKX3.1, PSA/PSAP
Renal	PAX8, CAIX
Müllerian seröz	PAX8, WT1, ER
HCC	Arginase-1, HepPar-1, Glypican-3
Ürotelyal	GATA3, p40, uroplakin II; seçilmiş olguda CK7/CK20
Tiroid	TTF-1, thyroglobulin, PAX8
Melanom	SOX10, S100, Melan-A/HMB45
Nöroendokrin	INSM1, synaptophysin; ardından site-directed panel

Bu tablo sabit panel önerisi değildir. Morfoloji ve klinik bağlam her zaman antikor seçiminden önce gelir.

Temel Mesaj

Tru-cut biyopside iyi immünohistokimya:

çok antikor kullanmak değil, doğru soruyu az sayıda antikorla sormaktır.

Yeni çalışma özellikle klinik ve görüntüleme bilgisinin mevcut olduğu metastatik karsinomlarda:

morfoloji + bağlam + site-spesifik marker

yaklaşımının çoğu zaman klasik CK7/CK20-first algoritmasından daha doku dostu olabileceğini gösteriyor.

Ancak buradan:

“CK7 ve CK20 artık gereksizdir”

sonucu çıkarılmamalıdır.

Daha doğru sonuç:

CK7/CK20, otomatik başlangıç paneli olmaktan çok, belirli diferansiyellerde kullanılan seçici bir araç haline geliyor.

Küçük biyopside hedef yalnızca bugünkü tanıyı koymak değil; yarının moleküler testine de yeterli tümör bırakmaktır.

Genel Kaynaklar ve Literatür

Hermann G, Ghica R, Buiga R, et al.
Diagnosing carcinoma origin in ultrasound-guided needle biopsies: a context-driven approach anchored in site-specific immunohistochemical markers.
Diagnostic Pathology. 2026.
PMID: 42464336
DOI: 10.1186/s13000-026-01807-6
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42464336/

Bellizzi AM.
An Algorithmic Immunohistochemical Approach to Define Tumor Type and Assign Site of Origin.
Adv Anat Pathol. 2020;27:114-163.
PMID: 32205473
DOI: 10.1097/PAP.0000000000000256

Wang JD, Sebastian C, Walther Z, et al.
An Appraisal of Immunohistochemical Stain Use in Hepatic Metastasis Highlights the Effectiveness of the Individualized, Case-Based Approach.
Arch Pathol Lab Med. 2023;147:185-192.
PMID: 35512224
DOI: 10.5858/arpa.2021-0457-OA

Yatabe Y, Dacic S, Borczuk AC, et al.
Best Practices Recommendations for Diagnostic Immunohistochemistry in Lung Cancer.
J Thorac Oncol. 2019;14:377-407.
PMID: 30572031
DOI: 10.1016/j.jtho.2018.12.005

Kandalaft PL, Gown AM.
Practical Applications in Immunohistochemistry: Carcinomas of Unknown Primary Site.
Arch Pathol Lab Med. 2016;140:508-523.
DOI: 10.5858/arpa.2015-0173-CP

Selves J, Long-Mira E, Mathieu MC, et al.
Immunohistochemistry for Diagnosis of Metastatic Carcinomas of Unknown Primary Site.
Cancers. 2018;10:108.
DOI: 10.3390/cancers10040108

Dum D, Menz A, Völkel C, et al.
Cytokeratin 7 and cytokeratin 20 expression in cancer: A tissue microarray study on 15,424 cancers.
Exp Mol Pathol. 2022;126:104762.
DOI: 10.1016/j.yexmp.2022.104762

Hu S, Allende DS.
A Rational Approach to the Diagnosis of Liver Metastases.
Modern Pathology. 2025;38:100903.
DOI: 10.1016/j.modpat.2025.100903

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.