Dedifferentiated chordoma, Conventional chordoma komponentiyle yan yana bulunan yüksek dereceli sarkomdan oluşan, nadir ve agresif bir notokordal tümördür. Primer tümörde de novo gelişebileceği gibi yıllar sonra nüks, metastaz veya radyoterapi sonrasında ortaya çıkabilir. Tanının anahtarı yalnız yüksek dereceli görünüm değil, bu komponentin Conventional chordoma ile morfolojik ya da klinik-patolojik ilişkisinin gösterilmesidir.
Morfoloji
Klasik görünüm bifaziktir. Bir tarafta fibröz septalarla ayrılan myxoid lobüller, physaliphorous cells ve epiteloid notokordal hücrelerden oluşan Conventional chordoma; hemen yanında ise ani geçiş gösteren yüksek dereceli sarkom bulunur. Konvansiyonel komponent chondroid özellikler de gösterebilir.
Dedifferentiated komponent çoğunlukla:
- belirgin hücresellik,
- fascicular veya patternless büyüme,
- pleomorphic ya da fibrosarcomatous morfoloji,
- belirgin nükleer atipi,
- sık ve atipik mitoz,
- coğrafi nekroz
ile karakterizedir. En sık görünüm Undifferentiated pleomorphic sarcoma veya high-grade spindle cell sarcoma benzeridir. Daha nadiren Osteosarcoma, Rhabdomyosarcoma ya da başka heterolog diferansiyasyon paternleri görülebilir.
İki komponent arasındaki sınır çoğu kez keskindir. Dedifferentiated alan tümörün küçük bir bölümünü oluşturabileceği gibi baskın komponent de olabilir. Bu nedenle sınırlı biyopsi yalnız Conventional chordoma'yı veya yalnız yüksek dereceli sarkomu örnekleyebilir. Nüks ve metastazlarda da komponentlerden yalnız biri bulunabilir.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Conventional chordoma komponenti tipik olarak geniş spektrumlu cytokeratin, EMA, S100 ve nükleer brachyury (TBXT) eksprese eder. Buna karşılık yüksek dereceli dedifferentiated komponentte brachyury ve cytokeratin ekspresyonu sıklıkla kaybolur. 2020 tarihli 10 olguluk seride konvansiyonel/chondroid alanlar cytokeratin ve brachyury ile tutarlı biçimde pozitifken, dedifferentiated alanlar her iki belirteci de kaybetmiştir.
Bu immünofenotipik ayrışma tanısal olarak paradoks yaratır: tümörün en agresif bölümü, Chordoma kökenini gösteren marker'ları artık taşımayabilir. Bu nedenle yalnız yüksek dereceli komponentin boyanması, özellikle küçük biyopside, “brachyury-negatif sarkom” sonucuna götürebilir. Konvansiyonel alanın ayrı bloktan incelenmesi ve eski materyalin karşılaştırılması kritik önemdedir.
Heterolog diferansiyasyon varsa ilgili lineage marker'ları destekleyici olabilir: osteoid üreten alanlarda SATB2, rhabdomyoblastic alanlarda desmin, myogenin ve MyoD1 ekspresyonu görülebilir. Ancak bu boyalar tümörün Chordoma kökenini değil, dedifferentiated komponentin yönünü gösterir.
SMARCB1/INI1 kaybı Dedifferentiated chordoma için zorunlu veya tanımlayıcı değildir. INI1 kaybı, brachyury ve cytokeratin ekspresyonunu koruyan monomorfik epiteloid/rhabdoid tümörde daha çok Poorly differentiated chordoma'yı düşündürür. Dedifferentiated chordoma'da INI1 durumu değişken olabilir ve morfolojik bifazik yapı önceliklidir.
Moleküler veriler sınırlı olsa da tümör baskılayıcı yolak bozukluklarının dediferansiyasyonda rol oynadığı görülmektedir. 2020 serisinde dizilenen tümörlerde, özellikle dedifferentiated komponentte tekrarlayan TP53 değişiklikleri gösterilmiştir. 2025 sonunda yayımlanan bir çalışmada eşleştirilmiş primer Conventional chordoma ve sonraki Dedifferentiated chordoma karşılaştırılmış; nükste somatik değişiklik sayısının arttığı, TP53 ve BRCA1 değişiklikleri ile TBXT lokusunu içeren 6q kaybının edinildiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada TP53 değişiklikleri agresif Dedifferentiated/Poorly differentiated chordoma grubunda Conventional chordoma'ya göre belirgin olarak daha sık bulunmuştur.
Bu sonuçlar dediferansiyasyon biyolojisini destekleyen güncel araştırma bulgularıdır. TP53 değişikliği tanı için zorunlu değildir ve tek başına Dedifferentiated chordoma tanısı koydurmaz; resmî WHO sınıflandırma değişikliği olarak yorumlanmamalıdır.
Ayırıcı tanı
Poorly differentiated chordoma
En önemli kavramsal ayrımdır. Poorly differentiated chordoma çoğunlukla çocuk ve genç erişkinlerde, özellikle skull base ve servikal bölgede görülür. Monomorfik epiteloid/rhabdoid hücreler solid tabakalar oluşturur; cytokeratin ve brachyury genellikle korunurken SMARCB1/INI1 kaybı tipiktir. Dedifferentiated chordoma ise Conventional chordoma ile yüksek dereceli sarkomun bifazik birlikteliğini gösterir ve sarkomatöz komponentte lineage marker'larını sıklıkla kaybeder.
Conventional chordoma'da dejeneratif atipi
Conventional chordoma içinde nükleer irilik, binükleasyon ve fokal pleomorfizm görülebilir. Yalnız atipi veya artmış mitotik aktivite dediferansiyasyon için yeterli değildir. Tanı için belirgin, morfolojik olarak yüksek dereceli sarkomatöz komponent aranmalıdır.
Undifferentiated pleomorphic sarcoma / High-grade spindle cell sarcoma
Biyopsi yalnız dedifferentiated alanı içeriyorsa morfoloji ve İHK primer kemik sarkomundan ayırt edilemeyebilir. Önceki Chordoma öyküsü, radyolojik olarak aynı odaktan gelişim, geniş örneklemede Conventional chordoma komponentinin bulunması ve mümkünse iki komponent arasında ortak moleküler değişikliklerin gösterilmesi tanıya yardım eder.
Radiation-associated sarcoma
Dedifferentiated chordoma radyoterapi sonrasında gelişebilir; ancak her post-radyasyon sarkomu Dedifferentiated chordoma değildir. Önceki ışın alanında gelişme ve latent dönem yalnız radiation-associated sarcoma ölçütlerini destekler. Dedifferentiated chordoma demek için Chordoma komponentiyle morfolojik veya klonal ilişki gösterilmelidir.
Dedifferentiated chondrosarcoma
Her iki tümör de düşük dereceli bir komponentle yan yana yüksek dereceli sarkom içerir. Dedifferentiated chondrosarcoma'da iyi diferansiye komponent cartilage-forming neoplazidir; nükleer brachyury ve epithelial marker beklenmez. IDH1/IDH2 değişikliği merkezi Chondrosarcoma kökenini destekleyebilir. Dedifferentiated chordoma'nın konvansiyonel alanında physaliphorous cells, myxoid-lobüler mimari, cytokeratin ve brachyury bulunur.
Sarcomatoid carcinoma
Yüksek dereceli pleomorphic veya spindle cell komponentte fokal cytokeratin ekspresyonu görülebileceğinden metastatik ya da primer sarcomatoid carcinoma gündeme gelebilir. Organa özgü İHK, klinik-radyolojik primer araştırması ve Conventional chordoma komponentinin gösterilmesi ayrımda önemlidir. Dedifferentiated alanda brachyury negatifliği Chordoma kökenini dışlamaz.
Osteosarcoma ve Rhabdomyosarcoma
Osteoid veya rhabdomyoblastic diferansiyasyon baskınsa tümör bu antiteleri taklit edebilir. SATB2 ya da myogenin/MyoD1 gibi marker'lar diferansiyasyon yönünü doğrulasa da tümörün bütününü sınıflandırmaz. Eşlik eden Conventional chordoma komponenti aranmalıdır.
Tanısal tuzaklar
- Yalnız yüksek dereceli alanı örneklemek: Brachyury ve cytokeratin negatif bir sarkom görünümü oluşur; geniş örnekleme ve önceki materyal incelemesi gerekir.
- Brachyury negatifliğini Chordoma kökenine karşı kanıt saymak: Dedifferentiated komponentte lineage-marker kaybı beklenen bir bulgudur.
- Her pleomorfik Conventional chordoma'yı dedifferentiated kabul etmek: Fokal atipi yerine ayrı, yüksek dereceli sarkomatöz proliferasyon aranmalıdır.
- Poorly differentiated chordoma ile eş anlamlı kullanmak: Poorly differentiated chordoma genellikle INI1 kayıplı, brachyury/cytokeratin pozitif, monomorfik epiteloid tümördür; bifazik sarkomatöz dönüşüm göstermez.
- Radyoterapi öyküsünü yeterli görmek: Post-radyasyon gelişim, Chordoma ile morfolojik veya klonal ilişki olmadan Dedifferentiated chordoma tanısı koydurmaz.
- Heterolog marker'ı tümör kimliği sanmak: SATB2, myogenin veya MyoD1 pozitifliği dedifferentiated yönü gösterir; kökeni Conventional chordoma komponenti belirler.
- Metastazı tek komponent üzerinden sınıflandırmak: Metastaz yalnız yüksek dereceli veya yalnız konvansiyonel morfoloji gösterebilir; primer ve önceki nükslerle karşılaştırma yapılmalıdır.
- TP53 sonucunu tanısal test gibi kullanmak: TP53 değişiklikleri agresif Chordoma'da zenginleşir, fakat özgül değildir ve morfolojik ölçütlerin yerini tutmaz.
- INI1 kaybını zorunlu sanmak: SMARCB1/INI1 kaybı Dedifferentiated chordoma'nın tanımlayıcı ölçütü değildir.
Tanısal odak: Conventional chordoma ile keskin geçiş gösteren yüksek dereceli sarkom, dedifferentiated alanda cytokeratin ve brachyury kaybı ve uygun klinik-radyolojik süreklilik birlikte Dedifferentiated chordoma tanısını destekler.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. International Agency for Research on Cancer; 2020. Resmî IARC kitap sayfası · Resmî sınıflandırma yapısı
- Hanna SA, Tirabosco R, Amin A, et al. Dedifferentiated chordoma: a report of four cases arising 'de novo'. Journal of Bone and Joint Surgery, British Volume. 2008;90:652-656. PMID: 18450635. DOI: 10.1302/0301-620X.90B5.20365.
- Hung YP, Diaz-Perez JA, Cote GM, et al. Dedifferentiated Chordoma: Clinicopathologic and Molecular Characteristics With Integrative Analysis. American Journal of Surgical Pathology. 2020;44:1213-1223. PMID: 32427623. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001501.
- Pena-Burgos EM, López-Ferrer P, Pozo-Kreilinger JJ, Rodríguez-García AM. Cytomorphological Features of Fine Needle Aspiration in 11 Conventional and 2 Dedifferentiated Chordomas: Correlation With Histopathology. Diagnostic Cytopathology. 2025;53:E194-E198. PMID: 40879100. DOI: 10.1002/dc.70000.
- Baluszek S, Kober P, Wągrodzki M, et al. TP53 mutations as drivers of chordoma progression and hallmarks of aggressive chordoma. Acta Neuropathologica Communications. 2026;14:24 (online publication: 19 December 2025). PMID: 41420192. DOI: 10.1186/s40478-025-02180-z.
- Panda AK, Sasidharan A, Dhar A, Vaishya S, Gupta RK, Ahlawat S. Dedifferentiated Chordoma Harboring a Novel KRAS (G13D) Hot Spot Missense Mutation and an Additional Novel RPSAP52-HMGA2 Fusion: A Case Study. Neuropathology. 2025;45:e70021. PMID: 40696095. DOI: 10.1111/neup.70021.