Secondary osteosarcoma, önceden var olan bir kemik hastalığının bulunduğu kemikte ya da daha önce radyoterapi uygulanmış bir alanda gelişen osteosarcomadır. Bu adlandırma özgün bir mikroskobik alt tipi değil, tümörün ortaya çıktığı zemini tanımlar. Bu nedenle tanı iki ayrı kanıt kümesine dayanır: tümörün osteosarcoma olduğunun histolojik olarak gösterilmesi ve lezyon ile öncül durum arasındaki anatomik-klinik ilişkinin doğrulanması.
Klinik ve radyolojik bağlam
En iyi tanımlanmış zeminler Paget disease of bone ve önceki radyoterapidir. Daha seyrek olarak bone infarct ve fibrous dysplasia ile ilişkili olgular bildirilmiştir. Bununla birlikte, tümör yakınındaki her eski veya benign kemik lezyonu nedensel bir ilişki anlamına gelmez; ilişki klinik öykü, önceki görüntüler ve güncel radyolojiyle kurulmalıdır.
Radiation-associated osteosarcoma için temel yaklaşım şunları birlikte aramaktır:
- Tümörün önceki radyasyon alanının içinde gelişmesi,
- Radyoterapi ile yeni tümör arasında makul bir latent dönem bulunması,
- Yeni tümörün ilk maligniteden histolojik olarak farklı olması.
Tek bir evrensel süre eşiği kullanmak yerine, tedavi tarihini, alan haritasını ve doz bilgisini olgu özelinde değerlendirmek daha güvenlidir. Çocukluk çağı kanserleri sonrasında gelişen olguların yanı sıra erişkin dönemde ışınlanan hastalarda da görülebilir.
Paget disease of bone zeminindeki osteosarcoma çoğunlukla ileri yaşta, radyolojik olarak pagetik değişikliklerin bulunduğu kemikte yeni gelişen destrüktif bir kitle şeklinde ortaya çıkar. Kortikal yıkım, yumuşak doku kitlesi ve önceki görüntülere göre hızla ilerleyen osteolitik ya da mikst değişiklikler şüpheyi artırır.
Bone infarct ilişkili olgularda tümör, çoğu kez medüller kavitedeki eski infarktın serpijinöz sklerotik sınırıyla komşudur. Bu ilişkiyi biyopsiden çok geniş rezeksiyon materyali ve radyolojik korelasyon gösterebilir.
Morfoloji
Tanının değişmez histolojik koşulu, malign osteoidin doğrudan neoplastik hücreler tarafından üretilmesidir. Osteoid; düzensiz, ince dantel benzeri şeritlerden geniş, kaba ve konflüan alanlara kadar değişebilir. Osteoid ile çevresindeki atipik tümör hücreleri arasındaki doğrudan ilişki, reaktif kemik oluşumundan ayrımda kritik önemdedir.
Çoğu olgu yüksek derecelidir ve sıklıkla conventional osteosarcoma morfolojisi gösterir. Osteoblastik görünüm baskın olabilmekle birlikte kondroblastik, fibroblastik veya telanjiektatik paternler de görülebilir. “Secondary” nitelemesi histolojik alt tipin yerini tutmaz; aynı tümörde birden fazla patern bulunabilir.
Öncül zeminin morfolojisi tümör tarafından büyük ölçüde ortadan kaldırılmış olabilir. Bu nedenle tümör-kemik geçişi özellikle örneklenmelidir:
- Paget disease of bone: Kalınlaşmış ve düzensiz lameller trabeküller, belirgin tersine dönüş çizgileriyle oluşan mozaik patern, artmış yeniden şekillenme ve fibrovasküler ilik değişiklikleri görülebilir.
- Bone infarct: Nekrotik “hayalet” trabeküller, ilik nekrozu ve fibrozis ile çevrede serpijinöz skleroz izlenebilir.
- Fibrous dysplasia: Eğrisel woven bone trabekülleri ve fibroblastik stroma saptanabilir; ancak eşlik eden belirgin sitolojik atipi, permeatif büyüme ve malign osteoid ayrı bir sarkomatöz bileşeni düşündürmelidir.
- Radyasyon etkisi: Fibrozis, vasküler skleroz, hiposelülarite ve reaktif atipi görülebilir; bu değişiklikler tek başına radyasyon ilişkili osteosarcoma tanısı koydurmaz.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Secondary osteosarcoma’yı primer osteosarcoma’dan ayıran doğrulanmış bir immünohistokimyasal belirteç yoktur. İmmünohistokimya, “secondary” kökeni kanıtlamaktan çok morfolojik ayırıcı tanıyı desteklemek için kullanılmalıdır.
SATB2, osteoblastik farklılaşmayı destekleyebilir; ancak özgüllüğü sınırlıdır. Başka mezenkimal tümörlerde ve kemik oluşturan reaktif süreçlerde ekspresyon görülebildiğinden, SATB2 pozitifliği malign osteoidin yerini alamaz.
Yüksek dereceli osteosarcomalarda genomik yapı sıklıkla karmaşıktır. Radyasyon ilişkisini, Paget disease of bone zeminini veya bone infarct ilişkisini tek başına doğrulayan rutin bir moleküler imza bulunmamaktadır. MDM2 ve CDK4 amplifikasyonu ya da protein ekspresyonu saptanırsa, bunun “secondary” köken göstergesi olmadığı; özellikle dediferansiye olmuş low-grade central osteosarcoma veya parosteal osteosarcoma olasılığını gündeme getirdiği unutulmamalıdır.
İlk tümör ile yeni lezyon morfolojik olarak benzerse, uygun olgularda iki tümörün moleküler profillerinin karşılaştırılması yeni bir primer tümör ile geç nüks/metastaz ayrımına katkı sağlayabilir. Ancak bu değerlendirme klinik, radyolojik ve morfolojik verilerin yerine geçmez.
Ayırıcı tanı
Primary conventional osteosarcoma
Mikroskobik olarak secondary osteosarcoma ile tamamen aynı olabilir. Ayrım; önceki radyoterapi alanının doğrulanmasına veya aynı kemikte Paget disease of bone, bone infarct ya da başka bir öncül lezyonun kanıtlanmasına dayanır. Yaşın ileri olması tek başına “secondary” tanısı için yeterli değildir.
Post-radiation undifferentiated pleomorphic sarcoma
Belirgin pleomorfik iğsi hücreli görünüm ortak olabilir. Osteosarcoma lehine belirleyici bulgu, neoplastik hücrelerle doğrudan ilişkili malign osteoiddir. Sadece entrapped trabeküller veya reaktif kemik oluşumu osteosarcoma tanısı için yeterli değildir.
Post-radiation angiosarcoma
Anastomozlaşan vasküler kanallar, intralüminal eritrositler ve endotelyal farklılaşma aranmalıdır. ERG ve CD31 vasküler farklılaşmayı destekler. Osteoid benzeri eozinofilik ekstrasellüler materyal, gerçek malign osteoid ile karıştırılmamalıdır.
Dedifferentiated chondrosarcoma
Düşük dereceli kıkırdak tümörü ile yüksek dereceli sarkom arasında keskin geçiş aranır. Yüksek dereceli bileşende osteoid üretimi bulunabilir. Görüntülemede kıkırdak matriksi, geniş örneklemede düşük dereceli kıkırdak bileşeni ve uygun bağlamda IDH1/IDH2 değişikliği ayrımı destekleyebilir; bunların hiçbiri tek başına belirleyici değildir.
Fracture callus ve diğer reaktif kemik oluşturan süreçler
Kırık iyileşmesi, radyasyon sonrası onarım veya reaktif periostal kemik belirgin hücresellik ve atipi gösterebilir. Düzenli zonasyon, çevreye doğru matürasyon ve osteoblastik rimming reaktif süreci destekler. Osteosarcoma’da ise atipik neoplastik hücrelerin ürettiği düzensiz osteoid ve destrüktif büyüme ön plandadır.
Recurrent veya metastatic osteosarcoma
Öyküde osteosarcoma varsa, yeni tümörün “radiation-associated” olarak yorumlanmasından önce geç nüks ya da metastaz dışlanmalıdır. İlk tümörün preparatları, tedavi alanı ve iki lezyonun anatomik dağılımı birlikte incelenmelidir.
Tanısal tuzaklar
- Yalnızca radyoterapi öyküsüne dayanmak: Yeni lezyonun gerçekten ışınlanan alan içinde bulunduğu tedavi kayıtları veya alan planıyla doğrulanmalıdır.
- Öncül lezyonun örneklenmemesi: Yüksek dereceli tümör Paget disease of bone, bone infarct veya fibrous dysplasia alanını silebilir. Tümör ile çevre kemik arasındaki sınır geniş biçimde örneklenmelidir.
- Reaktif kemiği malign osteoid sanmak: Matür lameller kemik, kırık kallusu ve entrapped trabeküller neoplastik osteoid değildir. Osteoidin atipik tümör hücreleriyle üretim ilişkisi gösterilmelidir.
- SATB2’yi tanı yerine kullanmak: Pozitiflik osteoblastik farklılaşmayı destekler, fakat osteosarcoma ve secondary köken için özgül değildir.
- Her eşlik eden kemik lezyonuna nedensellik atfetmek: Rastlantısal benign lezyon ile gerçek öncül zemin; radyoloji, eski görüntüler ve örnekleme dağılımıyla ayrılmalıdır.
- Diğer radiation-associated sarcomaları gözden kaçırmak: Radyasyon alanında gelişmiş olmak tümörü otomatik olarak osteosarcoma yapmaz; malign osteoid yoksa diğer sarkomlar araştırılmalıdır.
- Dekalsifikasyon etkisini hesaba katmamak: Güçlü asit dekalsifikasyonu immünohistokimya ve nükleik asit kalitesini bozabilir. Moleküler inceleme öngörülüyorsa dekalsifiye edilmemiş veya EDTA ile işlenmiş materyal korunmalıdır.
- Küçük biyopside bağlamı kaybetmek: Biyopsi yalnızca yüksek dereceli sarkomu gösterebilir; öncül kemik hastalığı çoğu kez görüntüleme ve rezeksiyon örneklemesiyle ortaya konur.
Pratik tanısal yaklaşım
İlk olarak malign osteoid kesin biçimde gösterilerek osteosarcoma tanısı kurulmalıdır. Ardından hastanın önceki maligniteleri, radyoterapi tarihleri ve alanları ile aynı bölgeye ait eski görüntüleri incelenmelidir. Paget disease of bone veya bone infarct şüphesi varsa, tümör dışındaki kemik de radyolojik ve histolojik olarak değerlendirilmelidir. Son aşamada ilk malignitenin nüksü/metastazı ve diğer radiation-associated sarcomalar dışlanmalıdır. Böylece “secondary” nitelemesi varsayıma değil, belgelenmiş anatomik ve zamansal ilişkiye dayanır.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. IARC yayını · WHO/IARC sınıflandırma yapısı
- Deyrup AT, Montag AG, Inwards CY, Xu Z, Swee RG, Krishnan Unni K. Sarcomas arising in Paget disease of bone: a clinicopathologic analysis of 70 cases. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(6):942-946. PMID: 17550323 · DOI: 10.5858/2007-131-942-SAIPDO
- Moore TE, King AR, Kathol MH, el-Khoury GY, Palmer R, Downey PR. Sarcoma in Paget disease of bone: clinical, radiologic, and pathologic features in 22 cases. AJR Am J Roentgenol. 1991;156(6):1199-1203. PMID: 2028867 · DOI: 10.2214/ajr.156.6.2028867
- Tabone MD, Terrier P, Pacquement H, et al. Outcome of radiation-related osteosarcoma after treatment of childhood and adolescent cancer: a study of 23 cases. J Clin Oncol. 1999;17(9):2789-2795. PMID: 10561354 · DOI: 10.1200/JCO.1999.17.9.2789
- Le Vu B, de Vathaire F, Shamsaldin A, et al. Radiation dose, chemotherapy and risk of osteosarcoma after solid tumours during childhood. Int J Cancer. 1998;77(3):370-377. PMID: 9663598 · DOI: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980729)77:3<370::AID-IJC11>3.0.CO;2-C
- Laranga R, Focaccia M, Evangelista A, Lucarelli E, Donati DM, Spazzoli B. Bone Infarct-Associated Osteosarcoma: Epidemiologic and Survival Trends. Oncol Res Treat. 2022;45(6):326-334. PMID: 35034028 · DOI: 10.1159/000521986