Parosteal osteosarcoma, kemiğin dış kortikal yüzeyinden gelişen düşük dereceli malign osteojenik tümördür. Yüzey osteosarcoma’larının en sık görülen tipidir; çoğunlukla genç erişkinlerde ve uzun kemiklerin metafizinde, klasik olarak distal femurun posteriorunda ortaya çıkar. Yoğun ossifiye radyolojik görünümüne ve sitolojik olarak bland histolojisine rağmen benign bir ekzostoz değildir. Tanı; yüzey merkezli büyüme paterninin, karakteristik fibro-osseöz morfolojinin ve uygun olgularda MDM2/CDK4 ekseninin birlikte değerlendirilmesine dayanır.
Morfoloji ve radyoloji–patoloji korelasyonu
Radyografide kortekse geniş tabanla tutunan, lobüle ve çoğu kez çok yoğun mineralize bir yüzey kitlesi izlenir. Tümör kemiği çevreleyebilir; kortikal kalınlaşma, erozyon ve medüller uzanım görülebilir. Tümör ile korteks arasında kısmi radyolüsent bir yarık bulunabilse de bu bulgu zorunlu değildir. Düşük mineralize, heterojen, nekrotik veya belirgin kontrastlanan odaklar dedifferentiation açısından şüphelidir ve biyopsi hedefinin belirlenmesinde önem taşır.
Histolojik olarak hiposellüler ya da orta hücresellikte, kollajenöz iğsi hücreli stroma içinde uzun, çoğu kez birbirine paralel seyreden woven bone trabekülleri görülür. Trabeküller düzensiz anastomozlar yapabilir; belirgin osteoblastic rimming genellikle yoktur. Stromal hücreler monoton ve düşük dereceli sitoloji gösterebilir; nükleer atipi az, mitozlar seyrektir. Bu bland görünüm tümörün malign doğasını dışlamaz. Yağlı kemik iliği adacıklarının veya iskelet kasının tümör içine hapsolması infiltratif büyümeyi gösterebilir.
Kıkırdak diferansiyasyonu sık görülen bir varyasyondur. Yüzeyde cartilage cap benzeri alanlar veya tümör içinde chondroid nodüller bulunabilir; küçük biyopside yalnızca bu komponentin örneklenmesi osteochondroma ya da başka bir kartilajinöz lezyon izlenimi yaratabilir.
Dedifferentiated parosteal osteosarcoma, klasik düşük dereceli komponentin yanında veya onun rekürrensinde ortaya çıkan, sınırları çoğu kez belirgin yüksek dereceli sarcomatous komponent ile tanımlanır. Yüksek dereceli alan osteoblastic, fibroblastic, chondroblastic veya undifferentiated morfoloji gösterebilir. Büyük bir tek merkez serisinde dedifferentiation 195 olgunun 48’inde (%24,6) saptanmış ve sağkalımı olumsuz etkileyen en önemli değişken olmuştur. Bu nedenle tümörün tamamının, özellikle radyolojik olarak düşük mineralize bölgelerin geniş örneklenmesi kritik önemdedir.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Parosteal osteosarcoma’nın temel moleküler özelliği, sıklıkla ring veya dev marker kromozomlar üzerinde yer alan 12q13–15 amplifikasyonudur. Bu amplicon içinde başta MDM2 ve CDK4 olmak üzere birden fazla gen bulunabilir. Erken moleküler çalışmalarda parosteal osteosarcoma örneklerinde CDK4 ve MDM2 amplifikasyonu ile artmış ekspresyon gösterilmiş; daha geniş immünohistokimyasal seriler bu belirteçlerin düşük dereceli osteosarcoma ile benign fibro-osseöz taklitçilerin ayrımındaki değerini doğrulamıştır.
MDM2 ve CDK4 immünohistokimyasında beklenen patern nükleer boyanmadır. İki belirtecin birlikte pozitifliği tanıyı güçlü biçimde destekler; ancak negatif sonuç parosteal osteosarcoma’yı kesin olarak dışlamaz. Morfoloji ve görüntüleme ile uyumsuz ya da tedaviyi etkileyebilecek bir durumda MDM2 amplifikasyonunun FISH veya valide bir kopya sayısı yöntemiyle gösterilmesi daha güvenilir doğrulama sağlar. Özellikle dedifferentiated tümörde düşük dereceli komponent çok sınırlıysa, yüksek dereceli alandaki MDM2/CDK4 ekspresyonu altta yatan düşük dereceli osteosarcoma kökenine işaret edebilir.
SATB2 osteoblastic farklılaşmayı destekleyebilir, fakat parosteal osteosarcoma için özgül değildir; fibrous dysplasia dahil çeşitli benign kemik oluşturan lezyonlarda da ekspresyon görülebilir. Bu nedenle SATB2, MDM2/CDK4 amplifikasyonunun veya radyoloji–histoloji korelasyonunun yerine kullanılmamalıdır.
Ayırıcı tanı
Osteochondroma
Osteochondroma’da korteks ve medüller kavite ana kemikle kesintisiz devam eder; cartilage cap altında düzenli endochondral ossification izlenir. Parosteal osteosarcoma’da ise kitle kortikal yüzeye yapışıktır ve karakteristik düşük dereceli iğsi hücreli fibro-osseöz stroma bulunur. Cartilage cap benzeri alanın tek başına örneklenmesi ciddi bir tuzaktır. MDM2/CDK4 pozitifliği veya MDM2 amplifikasyonu parosteal osteosarcoma lehine güçlü destek sağlar.
Myositis ossificans ve diğer reaktif ossifiye lezyonlar
Myositis ossificans’ta olgun kemik periferde, daha immatür fibroblastic alan merkezde olacak biçimde zonasyon vardır. Lezyon genellikle yumuşak doku merkezlidir ve korteksle tümöral geniş tabanlı birleşme göstermez. Florid reactive periostitis ve turret exostosis gibi reaktif süreçlerde klinik yerleşim, zonasyon, inflamasyon ve MDM2/CDK4 amplifikasyonunun yokluğu ayırıcıdır.
Bizarre parosteal osteochondromatous proliferation
Bizarre parosteal osteochondromatous proliferation çoğunlukla el ve ayakların küçük kemiklerinde görülür; düzensiz kıkırdak, kemik ve iğsi hücreli stroma içerir. Karakteristik “blue bone” ve bizarre chondrocytes görülebilir. Uzun kemik metafizindeki yoğun ossifiye kitle, permeatif düşük dereceli stroma ve MDM2 amplifikasyonu parosteal osteosarcoma’yı destekler.
Fibrous dysplasia ve desmoplastic fibroma
Sınırlı biyopside bland iğsi stroma ve kemik trabekülleri fibrous dysplasia’yı taklit edebilir. Fibrous dysplasia genellikle medüller merkezlidir; trabeküller stromadan doğrudan gelişir ve MDM2/CDK4 amplifikasyonu taşımaz. Desmoplastic fibroma kemik üretmez; infiltratif bland fibroblastic stroma nedeniyle küçük örnekte karışabilir. Tümörün kortikal yüzey merkezi ve MDM2/CDK4 sonucu doğru bağlamı sağlar.
Periosteal osteosarcoma
Periosteal osteosarcoma daha çok diafiz veya metadiafizde gelişen, kortekste saucer-shaped erozyon oluşturan, baskın chondroblastic ve intermediate-grade yüzey tümörüdür. Parosteal osteosarcoma ise çoğunlukla metafizer, daha yoğun ossifiye, düşük dereceli fibro-osseöz morfolojilidir ve sıklıkla MDM2/CDK4 amplifikasyonu gösterir.
High-grade surface osteosarcoma
High-grade surface osteosarcoma baştan itibaren yüksek dereceli sitoloji ve malign osteoid gösterir; eşlik eden klasik düşük dereceli parosteal komponent bulunmaz. Yüksek dereceli yüzey tümöründe MDM2/CDK4 pozitifliği saptanması, gözden kaçmış düşük dereceli alanlar açısından daha geniş örnekleme yapılarak dedifferentiated parosteal osteosarcoma olasılığının yeniden değerlendirilmesini gerektirir.
Low-grade central osteosarcoma’nın yüzeye uzanımı
Low-grade central osteosarcoma benzer morfolojiye ve aynı MDM2/CDK4 amplifikasyonuna sahip olabilir. Ayırım moleküler değil anatomiktir: lezyonun merkezi medüller kavitede ise ve yüzeyel komponent ikincil uzanımı temsil ediyorsa tanı low-grade central osteosarcoma’dır.
Tanısal tuzaklar
- Bland sitolojiyi benignlikle eşitlemek: Hafif nükleer atipi ve düşük mitotik aktivite parosteal osteosarcoma için tipiktir. Malignite; infiltratif patern, düzensiz neoplastik kemik, görüntüleme ve moleküler bulgularla anlaşılır.
- Cartilage cap’in tek başına örneklenmesi: Osteochondroma benzeri yüzey alanı tanıyı maskeleyebilir. Biyopsi mineralize fibro-osseöz gövdeyi ve korteksle birleşme bölgesini de içermelidir.
- Dedifferentiated odağın kaçırılması: Küçük veya yoğun ossifiye alanlardan alınan biyopsi yalnızca düşük dereceli komponenti gösterebilir. Düşük mineralize, hızla büyüyen veya kontrastlanan alanlar hedeflenmelidir.
- Medüller uzanımı dedifferentiation saymak: Medüller tutulum tek başına derece artışı değildir; dedifferentiation histolojik olarak yüksek dereceli sarcomatous komponent gerektirir.
- MDM2/CDK4 immünohistokimyasını mutlak kabul etmek: Teknik değişkenler ve dekalsifikasyon yalancı negatifliğe yol açabilir. Pozitiflik de anatomik bağlamdan bağımsız değildir; low-grade central osteosarcoma ve başka MDM2-amplified sarcomas ile birlikte düşünülmelidir.
- Güçlü asit dekalsifikasyonu: Nükleer antijeniteyi ve FISH/NGS başarısını azaltabilir. Moleküler doğrulama öngörülüyorsa dekalsifiye edilmemiş ya da EDTA ile işlenmiş materyal ayrılması yararlıdır.
- Yalnızca yüksek dereceli alanı görmek: MDM2/CDK4 pozitif yüksek dereceli osteosarcoma’da klasik parosteal komponentin varlığı yeniden araştırılmalıdır; aksi halde dedifferentiated parosteal osteosarcoma, de novo high-grade surface osteosarcoma olarak sınıflandırılabilir.
Pratik tanısal yaklaşım
Önce kitlenin radyolojik olarak kortikal yüzey merkezli olduğu ve medüller merkezli bir tümörün dışa uzanımını temsil etmediği doğrulanır. Ardından fibro-osseöz gövde, cartilage cap benzeri alanlar, korteksle birleşme bölgesi ve radyolojik olarak şüpheli düşük mineralize odaklar ayrı ayrı örneklenir. Bland iğsi hücreli stroma içinde paralel woven bone trabekülleri saptandığında MDM2/CDK4 immünohistokimyası tanıyı destekleyebilir; negatif veya uyumsuz sonuçlarda MDM2 amplifikasyon analizi düşünülür. Son aşamada tümör, yüksek dereceli komponent açısından geniş biçimde taranarak conventional ve dedifferentiated parosteal osteosarcoma ayrımı yapılır.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. Resmî IARC/WHO yayını · WHO/IARC sınıflama yapısı
- Ruengwanichayakun P, Gambarotti M, Frisoni T, et al. Parosteal osteosarcoma: a monocentric retrospective analysis of 195 patients. Human Pathology. 2019;91:11–18. PMID: 31128127. DOI: 10.1016/j.humpath.2019.05.009. PubMed · DOI
- Dujardin F, Binh MBN, Bouvier C, et al. MDM2 and CDK4 immunohistochemistry is a valuable tool in the differential diagnosis of low-grade osteosarcomas and other primary fibro-osseous lesions of the bone. Modern Pathology. 2011;24(5):624–637. PMID: 21336260. DOI: 10.1038/modpathol.2010.229. PubMed · DOI
- Yoshida A, Ushiku T, Motoi T, et al. Immunohistochemical analysis of MDM2 and CDK4 distinguishes low-grade osteosarcoma from benign mimics. Modern Pathology. 2010;23(9):1279–1288. PMID: 20601938. DOI: 10.1038/modpathol.2010.124. PubMed · DOI
- Wunder JS, Eppert K, Burrow SR, Gokgoz N, Bell RS, Andrulis IL. Co-amplification and overexpression of CDK4, SAS and MDM2 occurs frequently in human parosteal osteosarcomas. Oncogene. 1999;18(3):783–788. PMID: 9989829. DOI: 10.1038/sj.onc.1202346. PubMed · DOI
- Bertoni F, Bacchini P, Staals EL, Davidovitz P. Dedifferentiated parosteal osteosarcoma: the experience of the Rizzoli Institute. Cancer. 2005;103(11):2373–2382. PMID: 15852358. DOI: 10.1002/cncr.21039. PubMed · DOI