Tükürük bezi patolojisinde son yılların en önemli değişimi, yalnızca yeni gen füzyonlarının bulunması değil; aynı morfolojiye benzeyen tümörlerin farklı biyolojik gruplara ayrılması ve farklı tümörlerin aynı geni yeniden düzenleyebilmesidir.
Bir tarafta:
- YAP1::NUTM1 taşıyan poroid neoplazmlar,
- CYLD değişikliğiyle ilişkili timus-benzeri lenfoepitelyal tümörler,
- SS18::ZBTB7A ile tanımlanan mikrokribriform adenokarsinom,
- EWSR1::BEND2 ilişkili fenestrating adenokarsinom
gibi yeni veya gelişmekte olan gruplar var.
Diğer tarafta ise p40-negatif mukoepidermoid karsinom, asiner farklılaşma gösteren mukoepidermoid karsinom ve alışılmadık adenoid kistik karsinom paternleri, bildiğimiz tümörlerin sınırlarını genişletiyor.
Patolog için temel mesaj: Yeni bir füzyon saptamak, tek başına yeni bir tümör tanısı koymak değildir. Morfoloji, immünfenotip, füzyonun tam partneri ve klinik bağlam birlikte değerlendirilmelidir.
Bu yazı, Skálová ve arkadaşlarının 2026 tarihli derlemesi ile başlıca özgün seriler temelinde, günlük raporlamada karar değiştirebilecek bulgulara odaklanıyor. [1]
Önce sınıflandırmayı doğru konumlandıralım: WHO'da olan ve henüz öneri aşamasında bulunanlar
WHO Baş ve Boyun Tümörleri 5. baskısı (2024) tükürük bezi neoplazmlarının temel sınıflandırmasıdır. Daha sonra yayımlanan özgün serilerde tanımlanan her ad, henüz WHO'da bağımsız bir tümör tipi anlamına gelmez.
- Yerleşik entiteler: Asinik hücreli karsinom, mukoepidermoid karsinom, adenoid kistik karsinom, sekretuar karsinom, mikrosekretuar adenokarsinom.
- Yerleşik entitenin varyantı/genişleyen morfolojik spektrumu: Mukoasiner karsinom (mukoepidermoid karsinom varyantı), skuamöz farklılaşması belirgin olmayan mukoepidermoid karsinom, metatipik adenoid kistik karsinom, belirgin tübüler hipereozinofilili adenoid kistik karsinom.
- Gelişmekte olan/önerilen gruplar: Timus-benzeri lenfoepitelyal neoplazmlar, deri analoğu poroid neoplazmlar, palisading adenokarsinom, mikrokribriform adenokarsinom, fenestrating adenokarsinom ve 5p/5q kayıplı bifazik miyoepitelyal karsinom.
Son grupta küçük seriler, sınırlı takip ve henüz oturmamış tanı sınırları söz konusu. Bu nedenle raporda gerekirse “... ile uyumlu / ... düşündürür” şeklindeki güven derecesi belirtilmeli ve referans merkez incelemesi düşünülmelidir.
Parotiste lenfoid stromalı, skuamoid adalar: Timus-benzeri lenfoepitelyal neoplazm
Thymus-like lymphoepithelial salivary neoplasm
Parotiste lenfoid stroma içinde epitelyal adalar görüldüğünde akla çoğunlukla non-sebase lenfadenom, Warthin tümörü veya lenfoepitelyal karsinom gelir.
Agaimy ve arkadaşlarının 20 olguluk serisi, bu spektrumun bir bölümünde timus-benzeri morfolojinin bulunduğunu gösterdi. Tüm olgular parotis yerleşimliydi; 18'i histolojik olarak benign, ikisinde malign komponent vardı. Ortanca yaş 61, ortanca çap 2,7 cm idi. Kistik komponent yalnızca 8/20 (%40) olguda bulunuyordu. [2]
Morfolojide ne aramalı?
- Yoğun lenfoid stroma içerisinde geniş ve düzensiz epitelyal adalar.
- Birbiriyle birleşen, dallanan/anastomozlaşan epitelyal yapılar.
- Sınırları belirsiz, geniş skuamoid epitelyal hücreler.
- Epitelyal adaların içerisine serpiştirilmiş küçük lenfositler.
- Hassall cisimciği benzeri konsantrik skuamoid yapılar.
Buradaki en değerli ipucu, yalnız lenfoid stroma değil, epitelyal adaların timus benzeri organizasyonudur.
İmmünohistokimya ve moleküler bulgular
Seride p63/p40 ve CK5/CK14 pozitifliği yaygındı.
| Belirteç / değişiklik | Serideki bulgu |
|---|---|
| CD5 | 13/20 (%65) |
| CD117 | 15/19 (%79) |
| CYLD patojenik/olası patojenik değişiklik | 4/7 (%57) |
| YAP1::MAML2 | RNA incelenen 7 olgudan 1'i |
CD5 yorumunda önemli tuzak: Lenfoid stromadaki T lenfositlerin boyanması değil, tümör epitelindeki ekspresyon değerlendirilmelidir. CD117 de tek başına özgül değildir.
CYLD, tanıyı destekleyebilen bir moleküler bulgudur; ancak negatifliği dışlayıcı değildir. Üstelik YAP1::MAML2'nin bu grupta tek olguda görülmüş olması, aynı füzyonun tek bir entiteye özgü sayılamayacağını hatırlatır.
Ayırıcı tanıda non-sebase lenfadenom, lenfoepitelyal karsinom, timus-benzeri malign karsinom (CASTLE spektrumu), Warthin tümörü ve metastatik skuamöz hücreli karsinom bulunur. Malignite kararını yalnız CD5/CD117 pozitifliğine bağlamak doğru değildir; sitolojik atipi ve destrüktif invazyon belirleyicidir.
EBER-ISH uygun olgularda yararlıdır. Kistik parotis lezyonlarında HPV ilişkili orofarenks karsinomu metastazı da klinik bağlamda dışlanmalıdır; p16 tek başına özgül kanıt değildir.
Pratik panel: p40, p63, CK5/6, CD5, CD117, EBER-ISH; seçilmiş olgularda HPV değerlendirmesi ve CYLD analizi.
Poroid neoplazm: Parotiste skuamöz görünümlü tümör her zaman SCC değildir
Skin-analogue poroid neoplasms of the head and neck
Belki de 2025–2026 dönemindeki en önemli ayırıcı tanı gelişmelerinden biri budur.
Deri eklerinin poroma/porokarsinom spektrumuna benzeyen tümörler, deri primeri olmaksızın majör ve minör tükürük bezleri ile diğer baş-boyun bölgelerinde de gelişebilir.
Agaimy ve arkadaşlarının 10 olguluk serisinde 8 tükürük bezi kaynaklı, 1 mandibula ve 1 nazofarenks yerleşimli tümör bulunuyordu. Histolojik spektrum:
- 5 belirgin malign, porokarsinom benzeri;
- 2 infiltratif düşük dereceli;
- 3 bland/poroma benzeri olgu.
Sınırlı klinik izlem nedeniyle özellikle bland görünümlü ekstrakutanöz tümörlerin uzun dönem davranışını kesin tanımlamak henüz mümkün değil. [3]
Mikroskopta ne dikkat çekmeli?
Küçük, monoton bazofilik poroid hücrelerle, daha geniş eozinofilik kutiküler hücrelerin birlikteliği önemli bir ipucudur.
Lobüler/solid adalar, yer yer berrak hücreler, küçük intratümöral lümenler, eozinofilik kutiküler materyal ve değişken skuamoid alanlar görülebilir. Duktal farklılaşma çok fokal olabilir; belirgin duktus görülmemesi poroid tümörü dışlamaz.
Yüksek dereceli olgularda infiltrasyon, atipi, mitoz ve nekroz gelişebilir.
İmmünfenotip neden yanıltıcı?
Poroid tümörler p63, p40, CK5/6 ekspresyonuyla skuamöz bir immünfenotip gösterebilir. CK7, EMA ve CEA, özellikle duktal alanlarda yardımcıdır.
Dolayısıyla:
p40 pozitifliği, baş-boyun bölgesindeki bazaloid bir tümörü doğrudan skuamöz hücreli karsinom yapmaz.
Moleküler olarak 10 olguda:
| Füzyon | Olgu |
|---|---|
| YAP1::MAML2 | 4 |
| YAP1::NUTM1 | 5 |
| WWTR1::NUTM1 | 1 |
NUTM1 füzyonlu beş olgunun beşinde NUT İHK pozitifti. YAP1 C-terminal antikoru ile incelenen yalnız iki YAP1-füzyonlu tümörde ekspresyon kaybı görüldü; bu sınırlı veri YAP1 C-terminal İHK'nin her poroid olguda doğrulanmış tarama testi olduğu anlamına gelmez. WWTR1::NUTM1 pozitif olguda YAP1 ekspresyonu korunmuştu.
Birinci tuzak: NUT pozitifliği = NUT karsinom değildir
Klasik NUT karsinomunda sıklıkla BRD4::NUTM1, BRD3::NUTM1 veya NSD3::NUTM1 gibi füzyonlar saptanır.
Poroid neoplazmlarda ise YAP1::NUTM1 veya WWTR1::NUTM1 bulunabilir.
İki grup NUT İHK pozitif ve p40 pozitif olabileceği için yalnız NUT boyasıyla ayrım yapılamaz. Poroid/kutiküler hücre morfolojisi, duktal ipuçları ve gerçek füzyon partneri birlikte değerlendirilmelidir.
İkinci tuzak: MAML2 yeniden düzenlenmesi = mukoepidermoid karsinom değildir
- CRTC1::MAML2 ve CRTC3::MAML2, uygun morfolojide mukoepidermoid karsinomu destekler.
- YAP1::MAML2, uygun morfolojide poroid neoplazmı destekler.
Bu nedenle MAML2 break-apart FISH pozitifliği tek başına aradaki farkı çözmeyebilir. Partneri belirleyen RNA temelli füzyon analizi özellikle değerlidir.
Üçüncü tuzak: Primer poroid tümör mü, deri metastazı mı?
Parotis yerleşiminde baş-boyun deri skuamöz hücreli karsinomu metastazı kadar, deri kökenli porokarsinomun parotise metastazı da dışlanmalıdır. Uyumlu füzyon bulunsa bile primerin yerini yalnız moleküler sonuçla belirlemek mümkün değildir.
Pratik yaklaşım: Poroid morfoloji → p40/p63, CK7, EMA ve gerektiğinde NUT → partneri gösterebilen RNA füzyon testi → deri ve mukozal primerlerin klinik dışlanması.
CD56 pozitif, nöroendokrin tümör gibi görünen fakat öyle olmayan lezyon: Palisading adenokarsinom
Palisading adenocarcinoma
2023'te tanımlanan bu önerilmiş tümör grubunun özellikle sublingual beze eğilimi dikkat çekicidir. İlk seride 9 olgunun 8'i kadın, 7'si sublingual, 2'si submandibular bez kaynaklıydı. [4]
Histoloji genellikle bifaziktir: Poligonal hücreler trabeküller ve damarsal/hiyalinize stroma çevresinde palizadlar veya psödorozetler oluşturur; aralara dağılmış küçük gerçek duktuslar bulunur. Olguların bir bölümünde infiltrasyon, perinöral veya lenfovasküler invazyon olabilir.
En önemli immünohistokimyasal ayrım:
- CD56: 9/9 pozitif.
- Synaptophysin: 0/9.
- Chromogranin: 0/9.
Bu nedenle CD56 tek başına nöroendokrin farklılaşma kanıtı değildir. INSM1 ve ek belirteçler ayırıcı tanıda bağlama göre kullanılabilir.
İlk seride izlem süresince nüks/metastaz bildirilmemiş olması olumlu; ancak invaziv özellikli ve henüz az sayıda tanımlanmış bir tümörü kesin benign kabul ettirmez.
Tekrarlayan, tanısal değeri kanıtlanmış özgül bir sürücü füzyon henüz gösterilmemiştir.
Mikrokribriform adenokarsinom ile mikrosekretuar adenokarsinom: Aynı SS18, farklı partner
Bu iki düşük dereceli morfolojili tümör birbiriyle yakın görünebilir, fakat moleküler olarak özdeş değildir. [5]
| Özellik | Mikrokribriform adenokarsinom | Mikrosekretuar adenokarsinom |
|---|---|---|
| Karakteristik mimari | Kompakt glandüler, mikrokribriform, tübüler/onkositik alanlar | Mikrosekretuar-mikrokistik ve tübüler alanlar |
| Stroma | Hiyalinize veya miksoid | Sıklıkla miksoid |
| S100 / SOX10 | Genellikle pozitif | Genellikle pozitif |
| p63 | Yer yer periferik/ablüminal hücrelerde | Değişken, sıklıkla yamalı pozitif |
| p40 | Fokal periferik miyoepitelyal tabakayı gösterebilir | Genellikle negatif |
| Füzyon | SS18::ZBTB7A | MEF2C::SS18 |
Önemli düzeltme: Mikrokribriform adenokarsinomu genel olarak “p40 negatif” tanımlamak uygun değil. İlk dört olguluk seride bazı tümör adaları ve tübüllerin çevresinde p63/p40/SMA pozitif gerçek periferik miyoepitelyal hücre tabakası gösterilmiştir.
Dolayısıyla hem boyanmanın hangi hücrelerde görüldüğü hem de füzyon yönü ve partneri önemlidir. SS18 break-apart FISH negatifliği de tek başına bütün SS18 ilişkili füzyonları dışlamayabilir.
Mikrokribriform patern + S100/SOX10 + periferik p40 hücreleri varsa SS18::ZBTB7A akılda tutulmalıdır.
Farenkste fenestrasyon gösteren adenokarsinom: EWSR1::BEND2
Fenestrating adenocarcinoma
Bu grup, 2025'te çevrim içi ve 2026'da basılı yayımlanan 7 olguluk seriyle önerildi. [6]
Yerleşim dağılımı oldukça özgündü:
- 4 dil kökü,
- 1 tonsil/orofarenks,
- 1 nazofarenks,
- 1 trakea.
İlk seride majör tükürük bezi yerleşimli olgu bulunmuyordu. Bu nedenle “tükürük bezi adenokarsinomu” terimi, serömüköz bez kökenli farengeal/trakeal tümörleri de kapsayan bir bağlamda okunmalıdır.
Morfolojik ipucu: İçinde çok sayıda küçük açıklık bulunan fenestrasyon benzeri glandüler/kribriform yapılar, değişken solid-bazaloid ve skuamoid alanlar, zaman zaman müsinöz hücreler.
- CK7 pozitif
- BEND2 pozitif
- S100 negatif
- p63 değişken
- EWSR1::BEND2 füzyonu tanısal olarak oldukça destekleyici
İzlem bulunan dört olgunun ikisinde olumsuz klinik olay bildirilmiş; nodal metastaz ve bir olguda beyin metastazı, nüks ve hastalıktan ölüm görülmüştür.
Burada “nadir yeni entite” ifadesi klinik olarak önemsiz anlamına gelmiyor. Sayı küçük olsa da malign potansiyel göz ardı edilmemelidir.
Bildiğimiz tümörler de şekil değiştiriyor
Mukoasiner karsinom: Asinik hücreli karsinom gibi görünen mukoepidermoid karsinom
Bu tümör WHO'da mukoepidermoid karsinomun bir varyantı olarak ele alınır; bütünüyle yeni bağımsız bir entite değildir. [1,7]
Aynı tümörde müsin üreten/intermediate-skuamoid alanlarla birlikte seröz asiner farklılaşma bulunur. Asiner alanlar PAS-D pozitif zimojen granülleri, DOG1/SOX10 ve hatta fokal NR4A3 ekspresyonu gösterebilir.
11 olguluk ilk seride MAML2 yeniden düzenlenmesi bütün olgularda, partneri belirlenebilen iki olguda CRTC1::MAML2 saptanmıştır. NR4A3 ve MSANTD3 yeniden düzenlenmeleri gösterilmemiştir.
Tuzak: Fokal NR4A3 İHK pozitifliği, tek başına asinik hücreli karsinom tanısı koydurmaz. Karşı tarafta, gerçek asinik hücreli karsinomlarda da nadir skuamoglandüler/yüksek dereceli dönüşüm paternleri bildirilmiştir. MAML2 ve NR4A3 gen düzeyindeki bulgular morfolojiyle birlikte okunmalıdır.
p40/p63 negatif mukoepidermoid karsinom gerçekten var
Mukoepidermoid karsinomun tanımı klasik olarak müsinöz, intermediate ve epidermoid hücrelere dayanır. Ancak Bishop ve arkadaşlarının 10 olguluk serisinde klasik skuamöz morfoloji görülmeyen, p40/p63 ve CK5/6 negatif olabilen moleküler olarak desteklenmiş tümörler bildirilmiştir. [8]
Seride:
- 5 CRTC1::MAML2,
- 2 CRTC3::MAML2,
- 1 nadir MAML2::CEP126 füzyonu,
- 2 olguda yalnız MAML2 break-apart yeniden düzenlenmesi
bildirilmiştir.
Bunların çoğu onkositik, berrak hücreli veya iğsi hücreli paternler gösteriyordu.
Bundan çıkarılacak sonuç:
p40 negatifliği mukoepidermoid karsinomu mutlak dışlamaz; fakat her MAML2-yeniden düzenlenmiş tümörü de otomatik olarak mukoepidermoid karsinom kabul edemeyiz.
Metatipik adenoid kistik karsinom: Skuamöz farklılaşma tanıyı gizleyebilir
Adenoid kistik karsinom yalnız klasik tübüler, kribriform ve solid bazaloid paternlerden oluşmaz.
Metatipik örneklerde makrokistik, trabeküler, belirgin skuamöz ve nadiren sebase farklılaşma görülebilir. Moleküler olarak MYB/MYBL1 ilişkili klasik veya kanonik olmayan değişiklikler saptanabilir. [1]
Özellikle yüksek dereceli skuamöz alanların bulunduğu sinonazal/kafa tabanı tümörlerinde, daha az belirgin klasik adenoid kistik karsinom komponenti ve çift hücreli organizasyon dikkatle aranmalıdır.
Tübüler hipereozinofilili adenoid kistik karsinom: Paneth benzeri hücreler
16 olguluk özgün seride büyük tükürük bezlerinden çok sinonazal ve diğer serömüköz bez bölgeleri tutulmuştur. Hücreler belirgin eozinofilik sitoplazmalı olup Paneth benzeri görünebilir. Glomerüloid, mikropapiller ve morüler yapılar bulunabilir. [9]
Füzyon spektrumu:
- MYB::NFIB
- MYBL1::NFIB
- EWSR1::MYB
- FUS::MYB
Böylece EWSR1 yeniden düzenlenmesi gördüğümüzde yalnız hyalinize berrak hücreli karsinom gibi geleneksel EWSR1 ilişkili tümörleri düşünmememiz gerektiği de ortaya çıkıyor.
Benign görünüm yanıltabilir: Pleomorfik adenom, bazal hücreli adenom ve Warthin spektrumu
HMGA2::WIF1 füzyonlu kanaliküler/trabeküler pleomorfik adenom
Bazı pleomorfik adenomlarda beklenen belirgin kondromiksoid stroma bulunmayabilir. Bunun yerine kanaliküler, birbirine bağlanan trabeküler ve çift sıralı hücreli yapılar ön plandadır. [10]
Majör tükürük bezinde, kanaliküler adenom benzeri bir lezyonla karşılaşıldığında HMGA2 nükleer İHK ve seçilmiş olgularda HMGA2::WIF1 araştırılması tanıya katkı sunabilir. Tek bir füzyon bütün pleomorfik adenomları temsil etmez.
S100 pozitif stromalı üç fazlı bazal hücreli adenom
Klasik bazal hücreli adenomun lüminal ve ablüminal bileşenlerine ek olarak S100/SOX10 pozitif iğsi stromal hücreler taşıyan bir varyant bildirilmiştir.
17 olguluk seride 11 olguda CTNNB1 mutasyonu saptanmış; LEF1 ve nükleer β-katenin ekspresyonu epitelyal ve/veya stromal komponentte gösterilmiştir. [11]
Bu görünüm pleomorfik adenom veya miyoepitelyal tümörleri taklit edebilir. Stromayı yalnız reaktif kabul etmek hatalı olabilir; fakat CTNNB1 negatifliği varyantı kesin dışlamaz.
De novo proliferatif Warthin tümörü: Her skuamöz/müsinöz proliferasyon infarktüs değildir
Warthin tümöründe skuamöz ve müsinöz metaplazi klasik olarak infarktüs/travmaya bağlanabilir. Buna karşılık infarktüssüz proliferatif örneklerde de skuamoid ve müsinöz hücre artışı gelişebilir.
Bir seride 22 proliferatif/metaplastik Warthin tümörünün 6'sında (%27) KRAS kodon 12 mutasyonu, karşılaştırılan 11 klasik Warthin tümöründe ise hiç KRAS mutasyonu bildirilmiştir. [12]
Bu, bazı proliferasyonlarda klonal/neoplastik süreç olabileceğini düşündürür; KRAS mutasyonu tek başına karsinom demek değildir.
Asıl ayırıcı tanı: İnfarkte Warthin tümörü, Warthin benzeri mukoepidermoid karsinom ve gerçek karsinom gelişimi.
Sialadenopapiller duktal tümör: BRAF p.V600E ama heterojen klinik potansiyel
Sialadenopapillary ductal tumor, sialadenoma papilliferum ve yüzeyle bağlantısı belirgin olmayan ilişkili intraduktal papiller lezyonlar için önerilen kapsayıcı bir terimdir. [13]
BRAF p.V600E sık bildirilir; HRAS ve diğer MAPK yolağı değişiklikleri de görülebilir. Bütün olgularda BRAF mutasyonu bulunmaz.
Olguların çoğu düşük riskli görünse de literatürde lokal agresif büyüme ve bölgesel metastaz potansiyeli tartışılmıştır. Bu nedenle grubu koşulsuz “tamamen benign” tanımlamak uygun değildir.
5p/5q kaybı gösteren bifazik miyoepitelyal karsinom: Bir başka önerilmiş entite
12 olguluk özgün seride belirgin kadın baskınlığı, düşük atipi ve düşük proliferasyonlu lezyonlar tanımlanmıştır. Morfolojik olarak:
- Bifazik tübüler alanlar,
- Monofazik miyoepitelyal alanlar,
- Genellikle bland sitoloji,
- Olguların bir kısmında infiltrasyon
ön plandadır. [14]
Genomik profilde 5p/5q kaybı, sıklıkla 12q'daki MDM2 lokusunda amplifikasyon ve ayrı bir DNA metilasyon kümesi bulunur; tekrarlayan özgül füzyon gösterilmemiştir.
İnvaziv patern ve bildirilen nodal metastaz nedeniyle düşük dereceli malign bir kategori önerilmiştir. Bununla birlikte güncel durumda bağımsız WHO entitesi olarak yerleşmiş bir tanı değildir. MDM2 amplifikasyonu da tek başına bu tanıyı koydurmaz.
Asinik hücreli karsinomda derecelendirme: Nekroz ve mitoz neden önemli?
Asinik hücreli karsinom çoğunlukla düşük dereceli davranır; ama tamamını aynı risk kategorisinde görmek doğru değildir.
Xu ve arkadaşlarının 117 parotis asinik hücreli karsinomu üzerinden geliştirdiği sistem, mitoz, nekroz, sınır paterni ve invaziv periferde fibrozis/desmoplaziyi değerlendirdi. [15]
Başlangıçtaki üç dereceli yaklaşımda düşük ve orta grupların sonuçları yeterince ayrışmadığından, pratikte yüksek dereceli grubu diğerlerinden ayıran iki kademeli yaklaşım önerildi.
Önerilen yüksek derece eşiği: ≥5 mitoz/10 BBA ve/veya gerçek tümör nekrozu.
| Histolojik grup | İlgili seride 5 yıllık genel sağkalım |
|---|---|
| Düşük + orta derece | %100 |
| Yüksek derece | %50 |
Bu değerler belirli bir retrospektif kohorta aittir; hastaya doğrudan bireysel prognoz tahmini olarak taşınmamalıdır. İlaveten 10 BBA mikroskopların alanına göre farklı büyüklükte olabileceğinden mitoz sayımı kullanılan alanla birlikte belirtilmelidir.
Önemli iki ayrım:
- Yüksek histolojik derece ≠ yüksek dereceli transformasyon. Transformasyon, klasik komponentten belirgin biçimde ayrılan yüksek dereceli morfolojik komponenti ifade eder.
- Tümörde nekroz varsa işlem ilişkili değişiklik veya infarktüsle karıştırılmamalıdır.
NR4A3 nükleer İHK, aynı çalışmada %96 duyarlılık ve %93 özgüllük göstermiştir; ancak özellikle mukoasiner karsinomda fokal pozitiflik görülebileceği unutulmamalıdır.
Sekretuar karsinom: Her olgu aynı derecede indolent değildir
Baněčková ve arkadaşlarının 215 olguluk çalışmasında altı grup özellik kullanılarak üç dereceli bir sistem önerildi: [16]
- Baskın mimari,
- Nükleer pleomorfizm,
- Mitoz ve/veya Ki-67,
- Nekroz,
- Lenfovasküler invazyon,
- Perinöral invazyon.
Olguların yaklaşık %45'i derece 1, %42'si derece 2, %13'ü derece 3 olarak sınıflandırıldı.
| Önerilen derece | Seride 5 yıllık genel sağkalım |
|---|---|
| 1 | %98 |
| 2 | %83 |
| 3 | %63 |
Solid mimari, hyalinizasyon, belirgin pleomorfizm, invazyon ve sıklıkla Ki-67 >%30, yüksek dereceli olgularda daha fazla görülür. Ancak Ki-67 tek başına derece vermek için yeterli değildir.
Seride yüksek dereceli transformasyon da ayrıca tanımlanmıştır; bu olgu grubu genel histolojik derecelendirmeyle bire bir eşit değildir.
Sekretuar karsinomda ETV6::NTRK3 en karakteristik füzyondur; ETV6::RET ve nadir diğer partnerler de bulunabilir. Partnerin bilinmesi, özellikle ileri evrede hedeflenebilir değişikliklerin değerlendirilmesi açısından önemlidir.
Bu derecelendirme sisteminin önerilmiş/prognostik bir yaklaşım olduğu, her kurumda zorunlu raporlama standardı olmadığı açıkça belirtilmelidir.
CAP Nisan 2026 ne değiştirdi, neyi değiştirmedi?
CAP, Nisan 2026'da önceki Major Salivary Gland protokolünü sonlandırıp daha geniş kapsamlı Salivary Gland rezeksiyon protokolünü (v1.0.0.0) yayımladı; baş-boyun evrelemesinde AJCC Version 9 güncellemesi yapıldı. [17]
Bu evreleme/protokol güncellemesi, yukarıdaki tüm önerilmiş yeni entitelerin WHO'ya alındığı veya Xu/Baněčková derecelendirmelerinin otomatik olarak zorunlu kabul edildiği anlamına gelmez.
Raporlamada ayrı tutulması gereken üç başlık vardır:
- Histolojik tip: Mevcut WHO sınıflandırması ve morfomoleküler kanıt.
- pTNM: Güncel CAP/AJCC protokolü.
- Histolojik derece / intrinsik biyolojik potansiyel: Tümör tipine uygun yaklaşım; araştırma temelli öneri kullanıldıysa adı belirtilmeli.
Tüm tükürük bezi karsinomlarına tek bir evrensel histolojik derece kuralı uygulamak uygun değildir.
Moleküler sonuçta en büyük tuzak: Gen adı değil, partneri tanıyı değiştirir
| Gen / yeniden düzenlenme | Olası sonuç ve klinik-patolojik bağlam |
|---|---|
| MAML2 | CRTC1/3::MAML2 → mukoepidermoid karsinom; YAP1::MAML2 → poroid neoplazm veya nadir başka morfolojiler |
| NUTM1 | BRD4/BRD3/NSD3::NUTM1 → klasik NUT karsinom spektrumu; YAP1/WWTR1::NUTM1 → poroid neoplazm |
| SS18 | MEF2C::SS18 → mikrosekretuar; SS18::ZBTB7A → mikrokribriform adenokarsinom |
| EWSR1 | EWSR1::BEND2 → fenestrating; EWSR1::MYB → bazı adenoid kistik karsinomlar; EWSR1::ATF1 → berrak hücreli karsinom bağlamında |
| MYB/MYBL1 | Adenoid kistik karsinom; partner ve morfoloji birlikte yorumlanmalı |
| CYLD | Timus-benzeri lenfoepitelyal neoplazmların bir bölümünde; tek başına özgül değil |
| CTNNB1 | S100 pozitif stromalı bazı bazal hücreli adenomlar |
| 5p/5q kaybı ± MDM2 amplifikasyonu | Önerilen bifazik miyoepitelyal karsinom spektrumu |
| BRAF p.V600E | Sialadenopapiller duktal tümör spektrumunun bir bölümünde |
| KRAS kodon 12 | Bazı de novo proliferatif Warthin tümörleri |
FISH mi, RNA-NGS mi?
Break-apart FISH çoğunlukla bir genin yeniden düzenlendiğini gösterir; partneri ve füzyonun yönünü her zaman göstermez. Özellikle MAML2, NUTM1, SS18 ve EWSR1 için bu eksiklik tanıyı değiştirebilir.
RNA temelli NGS, uygun kapsam ve kalite sağlandığında partneri belirlemede daha fazla bilgi verebilir. Ancak panelin hedef listesi, FFPE RNA kalitesi, kırılma noktası kapsamı, füzyon çağırıcıları ve okuma desteği değerlendirilmeden negatif sonuç kesin dışlama sayılmamalıdır. Gerektiğinde ortogonal doğrulama tercih edilmelidir.
Günlük olguda nasıl ilerlerim?
1. Lenfoid stromalı parotis kitlesi: Warthin/non-sebase lenfadenom, lenfoepitelyal karsinom ve metastazı değerlendir. Hassall benzeri yapılar varsa timus-benzeri fenotipi düşün; epitelyal CD5 ve CD117'yi, gerektiğinde EBER/HPV ilişkisini kontrol et.
2. p40-pozitif skuamoid parotis malignitesi: SCC ve mukoepidermoid karsinom yanında poroid neoplazmı da düşün. Poroid/kutiküler hücre ve duktal lümen ara; NUT ve partneri belirleyen RNA analizini uygun bağlamda kullan.
3. Müsinöz + asiner farklılaşma: PAS-D, müsin boyaları, DOG1, SOX10, NR4A3 ve p40 dağılımına bak. MAML2 yeniden düzenlenmesi ile NR4A3 gen değişikliklerini ayır; yalnız NR4A3 İHK'ye dayanma.
4. Sublingual bezde CD56-pozitif trabeküler tümör: Gerçek nöroendokrin farklılaşmayı synaptophysin/chromogranin ve gerekli panelle değerlendir; palisading adenokarsinomu unutma.
5. S100/SOX10 pozitif mikrokistik-mikrokribriform neoplazm: Periferik p63/p40 hücrelerinin varlığına bak; gerekirse SS18::ZBTB7A ve MEF2C::SS18 ayrımı yap.
6. Farenkste fenestrasyonlu CK7-pozitif tümör: BEND2 ve EWSR1::BEND2'yi değerlendir; küçük seride bildirilen malign potansiyeli göz önünde bulundur.
7. Asinik veya sekretuar karsinom rezeksiyonu: Mitoz, nekroz, infiltratif sınır, invazyon, cerrahi sınır ve varsa yüksek dereceli transformasyon komponentini ayrı ayrı raporla. Önerilmiş derece sistemini kullanıyorsan yöntemini açıkça yaz.
Patolog için akılda kalması gerekenler
- Yeni moleküler değişiklik = otomatik yeni entite değildir.
- NUT pozitif tümör = mutlaka NUT karsinom değildir.
- MAML2 break-apart pozitifliği = her zaman mukoepidermoid karsinom değildir.
- CD56 pozitifliği = nöroendokrin tümör değildir.
- p40 negatifliği = mukoepidermoid karsinom kesin dışlandı demek değildir.
- NR4A3 fokal pozitifliği = asinik hücreli karsinom için tek başına yeterli değildir.
- SS18, EWSR1 ve NUTM1 değerlendirmesinde füzyon partneri kritik olabilir.
- Asinik hücreli karsinomda yüksek derece, yüksek dereceli transformasyonla aynı kavram değildir.
- Yeni önerilmiş entiteleri yerleşik WHO kategorileriyle karıştırmamak gerekir.
Sonuç: Tükürük bezi patolojisinde moleküler testlerin en büyük kazanımı, histolojiyi devre dışı bırakmak değil; özellikle alışılmadık morfolojili tümörlerde doğru ayırıcı tanıyı kurabilmektir. Füzyon sonucunu değil, morfoloji–immünfenotip–füzyon partneri–klinik bağlam bütününü raporluyoruz.
Temel kaynaklar
- Skálová A, Laco J, Thompson LDR, et al. Recent developments in salivary gland pathology after the WHO 2024 classification. Virchows Archiv. 2026. DOI
- Agaimy A, Laco J, et al. Thymus-like phenotype in benign lymphoepithelial neoplasms of salivary glands. Virchows Archiv. 2026;488:981–992. DOI
- Agaimy A, Hahn E, et al. Skin-analogue primary poroid neoplasms of the head and neck with YAP1/WWTR1::MAML2/NUTM1 fusions. Virchows Archiv. 2026;488:993–1004. DOI
- Bishop JA, et al. Palisading adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2023. DOI
- Weinreb I, et al. Microcribriform adenocarcinoma of salivary glands. Am J Surg Pathol. 2023. DOI
- Al-Sajee D, et al. Fenestrating adenocarcinoma with EWSR1::BEND2. Am J Surg Pathol. 2026. DOI
- Bundele M, et al. Mucoacinar carcinoma: A rare variant of mucoepidermoid carcinoma. Am J Surg Pathol. 2021. DOI
- Bishop JA, Thompson LDR, et al. Mucoepidermoid carcinoma may be devoid of squamoid cells by immunohistochemistry. Histopathology. 2023. DOI
- Weinreb I, et al. Adenoid cystic carcinoma with striking tubular hypereosinophilia. Am J Surg Pathol. 2023. DOI
- Agaimy A, et al. HMGA2–WIF1 rearrangements in trabecular pleomorphic adenomas. PubMed
- Skálová A, et al. Basal cell adenoma with S100 protein-positive stroma. Virchows Archiv. 2026. DOI
- Agaimy A, et al. KRAS codon 12 mutations characterize a subset of de novo proliferating metaplastic Warthin tumors. Virchows Archiv. 2023. DOI
- Sialadenopapillary ductal tumors: unifying the spectrum of sialadenoma papilliferum-like tumors. PubMed
- Jurmeister P, et al. Biphasic myoepithelial carcinoma with 5p/5q loss. Am J Surg Pathol. 2025. DOI
- Xu B, et al. Head and neck acinic cell carcinoma: A new grading system proposal and diagnostic utility of NR4A3 IHC. Am J Surg Pathol. 2022. DOI
- Baněčková M, et al. Salivary gland secretory carcinoma: Characteristics of 215 cases and proposal for a grading system. Am J Surg Pathol. 2023. DOI
- College of American Pathologists. April 2026 Cancer Protocols Update — Salivary Gland, v1.0.0.0; AJCC Version 9. CAP Current Cancer Protocols
Etiketler: #Patoloji #TükürükBezi #SalivaryGland #MolekülerPatoloji #WHO2024 #CAP2026 #YAP1 #NUTM1 #MAML2 #CYLD #EWSR1 #SS18 #NR4A3 #NGS #AyırıcıTanı