Karaciğer biyopsisinde granülom görülmesi, tek başına bir tanı değildir. Granülom; enfeksiyondan ilaca, primer biliyer hastalıktan sarkoidoza, neoplaziye kadar oldukça geniş bir spektrumun histolojik ortak paydasıdır. Bu nedenle patolog açısından asıl soru:
“Granülom var mı?” değil, “Nasıl bir granülom var, nerede yerleşmiş ve arka plandaki karaciğer ne söylüyor?”
olmalıdır.
Neluvhola ve arkadaşlarının 2026 tarihli retrospektif çalışması da bu yaklaşımın önemini gösteriyor. Güney Afrika’daki iki akademik merkezde değerlendirilen karaciğer biyopsilerinde granülomatöz inflamasyonun etiyolojisi; enfeksiyöz, non-enfeksiyöz ve nedeni belirlenemeyen gruplar halinde incelenmiş. Çalışmada özellikle mikobakteriyel enfeksiyonlar ve immünsüpresyon ilişkisi dikkat çekiyor. Ancak bu dağılımın coğrafi ve hasta popülasyonuna bağımlı olduğu unutulmamalıdır. (1)
Önce terminoloji: Granülom mu, granülomatöz hepatit mi?
Histolojik olarak granülom, epiteloid histiyositlerin organize bir agregasyonudur. Multinükleer dev hücreler eşlik edebilir veya etmeyebilir.
Ancak her granülom bulunan karaciğer biyopsisine “granülomatöz hepatit” demek doğru olmayabilir.
Granülomlar:
- portal alanlarda,
- lobüler parankimde,
- portal ve lobüler alanların her ikisinde
yerleşebilir.
Granülomlara eşlik eden belirgin lobüler inflamasyon varsa granülomatöz hepatit ifadesi daha anlamlıdır. İzole birkaç granülom ise daha çok “hepatik granülomlar” şeklinde tanımlanabilir. (2)
Morfoloji tanıyı daraltabilir
1. Nekrotizan granülom
Merkezde belirgin nekroz varsa öncelikle enfeksiyon düşünülmelidir.
Özellikle:
- Mycobacterium tuberculosis
- atipik mikobakteriler
- Histoplasma
- diğer fungal enfeksiyonlar
ön plandadır.
Ancak çok önemli bir nokta:
Nekroz yokluğu enfeksiyonu dışlamaz.
Özellikle immünsüprese hastalarda granülomlar kötü organize olabilir veya klasik kazeifikasyon görülmeyebilir. (2,3)
Bu nedenle morfoloji yalnızca olasılığı değiştirir; mikrobiyolojik doğrulamanın yerine geçmez.
2. Non-nekrotizan, iyi şekillenmiş epiteloid granülom
Bu görünüm klasik olarak sarkoidoz ile ilişkilendirilir.
Sarkoidozda granülomlar sıklıkla:
- iyi sınırlı,
- epiteloid,
- nispeten az lenfositli,
- portal veya periportal
yerleşimli olabilir.
Multinükleer dev hücreler görülebilir.
Asteroid veya Schaumann cisimcikleri bulunabilir ancak spesifik değildir. (3)
Sarkoidoz tanısı histoloji ile tek başına konmamalıdır. Klinik ve radyolojik korelasyon, özellikle hilar/mediastinal lenfadenopati ve pulmoner bulgular önemlidir.
Sarkoidoz mu, PBC mi?
Karaciğerde non-nekrotizan granülom görüldüğünde en önemli ayırıcı tanılardan biri primer biliyer kolanjittir (PBC).
PBC'de granülom genellikle:
hasarlı küçük interlobüler safra kanalına odaklanır.
Yani granülomu görmekten çok, granülomun neyin etrafında olduğunu görmek önemlidir.
PBC lehine:
- portal yerleşim,
- safra kanal hasarı,
- lenfositik kolanjit,
- florid duct lesion,
- ilerleyen olgularda ductopeni
aranmalıdır.
Sarkoidozda ise granülomlar daha iyi şekillenmiş olabilir ve doğrudan safra kanalına merkezlenmek zorunda değildir. Bununla birlikte sarkoidozda da safra kanal hasarı oluşabileceği için zor olgularda seroloji ve klinik bilgi belirleyicidir. (3)
İlaç ilişkili granülomatöz hepatit
İlaç ilişkili karaciğer hasarı, granülomatöz inflamasyonun önemli non-enfeksiyöz nedenlerinden biridir.
DILI'de granülomlar sıklıkla:
- küçük,
- gevşek yapılı,
- lobüler,
- iyi organize olmayan
histiyosit kümeleri şeklindedir.
Eşlik eden eozinofiller özellikle yardımcı olabilir. (2)
İlişkili olabilecek ilaçlar arasında çeşitli:
- antibiyotikler,
- antiepileptikler,
- antitüberküloz ilaçları,
- allopurinol,
- sulfonamidler
yer alabilir. Ancak ilaç listesi çok geniştir ve histoloji tek başına spesifik ilacı belirleyemez.
Bu nedenle raporda morfoloji ilaç ilişkili hasarla uyumluysa:
“İlaç/toksin ilişkili karaciğer hasarı açısından klinik korelasyon önerilir.”
şeklinde yorum yapılabilir.
Fibrin-ring granülomu görünce ne düşünelim?
Bazı granülomlarda santral yağ vakuolü çevresinde fibrin halkası ve epiteloid histiyositler görülür.
Bu fibrin-ring granuloma paterni klasik olarak Q ateşi ile ilişkilendirilmiştir ancak spesifik değildir.
Ayrıca:
- CMV,
- EBV,
- bazı ilaç reaksiyonları,
- maligniteler
ile de görülebilir.
Dolayısıyla fibrin-ring granülomu görülmesi:
“Q ateşi tanısı”
değil,
“Q ateşi dahil belirli enfeksiyöz ve ilaç ilişkili nedenlerin araştırılması”
anlamına gelmelidir. (4)
İmmünsüprese hastada granülom farklı davranabilir
Neluvhola ve arkadaşlarının çalışmasının en öğretici yönlerinden biri burada.
Çalışma popülasyonunda HIV enfeksiyonu sık ve özellikle düşük CD4 düzeylerinde mikobakteriyel granülomatöz hepatit daha belirgin bulunmuş. (1)
Bu bulgu patolog açısından önemli çünkü immünsüprese hastada:
- granülomlar iyi şekillenmeyebilir,
- nekroz değişken olabilir,
- çok sayıda histiyosit görülebilir,
- mikroorganizma yükü yüksek olabilir.
Özellikle Mycobacterium avium complex gibi fırsatçı enfeksiyonlarda klasik granülomdan çok, mikroorganizma ile dolu köpüksü histiyositler görülebilir. (5)
Bu nedenle klinik immün durum rapor yorumunu doğrudan değiştirir.
Özel boyalar ne zaman yapılmalı?
Granülomatöz hepatitte sık kullanılan temel özel boyalar:
Ziehl-Neelsen / AFB
Mikobakteriler için.
GMS
Fungal organizmalar için.
PAS
Bazı fungal organizmalar ve diğer mikroorganizmalar için destekleyici olabilir.
Ancak:
Negatif özel boya enfeksiyonu dışlamaz.
Özellikle tüberkülozda doku içindeki basil sayısı az olabilir.
Bu nedenle şüphe devam ediyorsa:
- kültür,
- PCR,
- seroloji,
- klinik mikrobiyolojik testler
histolojiden daha duyarlı olabilir. (3,5)
Granülomun yeri önemli mi?
Evet, ancak tek başına tanısal değildir.
Portal / periportal
Daha çok:
- PBC,
- sarkoidoz,
- bazı enfeksiyonlar
ile ilişkilendirilebilir.
Lobüler
Daha çok:
- ilaç ilişkili hasar,
- enfeksiyon,
- sistemik inflamatuvar hastalıklar
ile görülebilir.
Portal + lobüler
Enfeksiyonlar ve sistemik granülomatöz hastalıklarda görülebilir.
2026 çalışmasında granülomlar sıklıkla lobüler parankimde veya hem portal hem lobüler alanlarda izlenmiştir. Ancak bu dağılım tek başına etiyoloji belirlememiştir. (1)
Lipogranülom: gerçek granülomatöz hepatitle karıştırmayalım
Steatotik karaciğerlerde lipogranülomlar görülebilir.
Bunlar lipid materyalini fagosite eden makrofajlardan oluşur ve steatohepatit veya yağlı karaciğer bağlamında ortaya çıkabilir.
Bu nedenle özellikle zone 3 çevresindeki küçük histiyosit agregatları görüldüğünde:
“Gerçek epiteloid granülom mu, lipogranülom mu?”
sorusu önemlidir. (2)
Neoplazi de granülom yapabilir
Granülom görülünce yalnızca enfeksiyon ve sarkoidoz düşünülmemelidir.
Granülomatöz reaksiyon:
- Hodgkin lenfoma,
- bazı diğer hematolenfoid neoplaziler,
- metastatik karsinom,
- primer hepatik tümörler
çevresinde gelişebilir.
Özellikle nedeni açıklanamayan granülomlarda:
- atipik lenfoid infiltrasyon,
- sinüzoidal hücre artışı,
- epiteloid olmayan atipik hücreler
dikkatle değerlendirilmelidir. (2,4)
İdiyopatik granülomatöz hepatit: gerçekten bir tanı mı?
Granülomatöz hepatitlerin bir bölümünde kapsamlı araştırmaya rağmen neden bulunamaz.
Ancak “idiopatik granulomatous hepatitis” bir dışlama tanısıdır.
Özellikle enfeksiyon, ilaç kullanımı, sarkoidoz, PBC ve sistemik hastalıklar yeterince araştırılmadan bu tanıya geçilmemelidir.
Neluvhola ve arkadaşlarının çalışmasında nedeni belirlenemeyen olguların önemli bir kısmı orta yaş kadınlarda, non-nekrotizan ve daha çok lobüler yerleşimli granülomlarla karakterizeydi. (1)
Ancak bu morfoloji idiyopatik hepatite özgü değildir.
Patolog İçin Pratik Algoritma
Karaciğer biyopsisinde granülom gördüğünüzde:
1. Gerçek epiteloid granülom mu?
Lipogranülom, Kupffer hücre agregatı veya yabancı cisim reaksiyonundan ayır.
2. Nekroz var mı?
Varsa enfeksiyonu ilk sıralara taşı.
3. Yerleşim nerede?
Portal mı, lobüler mi, her ikisi mi?
4. Safra kanalına odaklanıyor mu?
PBC açısından değerlendir.
5. Eozinofil var mı?
DILI olasılığını artırabilir.
6. Yabancı materyal var mı?
Polarizan ışık gerekebilir.
7. Hastanın immün durumu nasıl?
HIV, transplantasyon, immünsüpresif tedavi özellikle önemlidir.
8. Enfeksiyon dışlandı mı?
AFB/GMS negatifliği tek başına yeterli değildir.
Raporda Ne Yazılabilir?
Etiyolojinin net olmadığı bir biyopsi için örnek:
Granülomatöz hepatit
Kesitlerde portal ve lobüler alanlarda, ağırlıklı non-nekrotizan epiteloid histiyositik granülomlar izlenmektedir. Granülomlara yer yer multinükleer dev hücreler eşlik etmektedir. Belirgin kazeifikasyon nekrozu izlenmemiştir.
Histomorfolojik bulgular spesifik olmayıp enfeksiyöz nedenler, ilaç/toksin ilişkili karaciğer hasarı, sarkoidoz ve primer biliyer hastalıklar başta olmak üzere granülomatöz hepatit etiyolojileri açısından klinik, serolojik ve mikrobiyolojik korelasyon gerektirir.
Eğer enfeksiyon şüphesi yüksekse:
AFB ve GMS boyalarında mikroorganizma saptanmamıştır. Ancak negatif histokimyasal boyalar enfeksiyöz etiyolojiyi tamamen dışlamaz.
ifadesi yararlı olabilir.
Patolog İçin Temel Mesaj
Granülomatöz hepatitte tanı çoğu zaman granülomun kendisinden değil, granülomun bağlamından çıkar.
En önemli ipuçları:
Nekroz
Yerleşim
Safra kanalı ilişkisi
Eozinofil varlığı
İmmünsüpresyon
Klinik/radyolojik bağlam
birlikte değerlendirilmelidir.
Ve en önemli uyarı:
Non-nekrotizan granülom = sarkoidoz değildir.
Aynı şekilde:
Negatif AFB/GMS = enfeksiyon yoktur anlamına gelmez.
Granülomatöz hepatit, patolog ile klinisyenin birlikte çözmesi gereken klasik “clinicopathologic correlation” tanılarından biridir.
Genel Kaynaklar ve Literatür
(1) Neluvhola T, Pather S, Ngwenya S.
Histopathological assessment of granulomatous hepatitis: a retrospective study.
Ann Diagn Pathol. 2026;84:152663.
PMID: 42176390
DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2026.152663
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42176390/
(2) Lewis J.
Histopathology of granulomatous liver disease.
Clin Liver Dis (Hoboken). 2019.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6385944/
(3) AASLD Liver Fellow Network.
Pathology Pearls: Granulomatous Liver Diseases.
2022.
https://www.aasld.org/liver-fellow-network/core-series/pathology-pearls/pathology-pearls-granulomatous-liver-diseases-0
(4) Journal of Hepatology.
Granulomatous hepatitis, a mystery solved.
2024.
(5) Granulomatous Hepatitis.
StatPearls / NCBI Bookshelf.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564315/
(6) Lagana SM, Moreira RK, Lefkowitch JH.
Hepatic granulomas: pathogenesis and differential diagnosis.
Clin Liver Dis. 2010;14:605-617.
PMID: 21055685
DOI: 10.1016/j.cld.2010.07.005