Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB), sitopatolojinin klinik yönetimi en fazla değiştiren uygulamalarından biri olmaya devam ediyor.
Ancak günümüzde tiroid nodülü değerlendirmesi artık yalnızca:
“Preparat benign mi, malign mi?”
sorusundan ibaret değil.
Modern yaklaşım giderek dört veri katmanının birlikte değerlendirilmesine dayanıyor:
Ultrason riski + sitomorfoloji + moleküler profil + klinik bağlam
Pusztaszeri ve Baloch'un 2026 tarihli Modern Pathology derlemesi de tiroid İİAB'sinin bu dönüşümünü ele alıyor.
İlk değişiklik: Hangi nodülün aspire edileceğine patolog karar vermiyor ama sonuç bundan etkileniyor
Ultrason artık yalnızca iğneyi nodüle ulaştıran bir yöntem değildir.
ACR TI-RADS, ATA, EU-TIRADS ve K-TIRADS gibi sistemler nodülün aspirasyon öncesindeki malignite olasılığını belirleyen önemli bir pretest risk bilgisi sağlar.
Bu nedenle aynı sitolojik sonuç farklı ultrason bulgularında aynı anlama gelmeyebilir.
Örneğin:
Bethesda II + düşük riskli ultrason
genellikle oldukça güven vericidir.
Buna karşılık:
Bethesda II + belirgin şüpheli ultrason
örnekleme hatası veya heterojen bir nodül olasılığını yeniden gündeme getirebilir.
Benzer şekilde nondiagnostik bir aspirasyonun önemi de ultrason riskine göre değişir.
Patolog için mesaj
Tiroid sitolojisinde mümkünse rapor ekranında yalnızca “tiroid nodülü” değil;
- nodül boyutu,
- solid/kistik yapı,
- TI-RADS veya eşdeğer risk kategorisi,
- şüpheli lenf nodu varlığı
gibi temel görüntüleme bilgilerinin bulunması giderek daha değerli hale geliyor.
Yeterlilik: Sayı saymaktan daha fazlası
Bethesda sisteminde örnek yeterliliği için hücresellik kriterleri bulunur.
Ancak yeterlilik mekanik bir hücre sayımına indirgenmemelidir.
Örneğin:
- kistik nodül,
- tiroidit,
- belirgin fibrotik lezyon,
- Riedel tiroiditi
gibi durumlarda beklenen aspirasyon materyali klasik hücresellik kriterlerinden farklı olabilir.
Asıl soru şudur:
Bu örnek, klinik ve radyolojik olarak hedeflenen lezyonu temsil ediyor mu?
Ultrason eşliğinde aspirasyon bu nedenle yalnızca teknik kolaylık sağlamaz; heterojen nodüllerde doğru bölgenin örneklenmesini de sağlar.
ROSE'nin değeri yalnızca “yeterli/yetersiz” demek değildir
Rapid on-site evaluation (ROSE), uygun merkezlerde tekrar aspirasyon ihtiyacını azaltabilir.
Fakat günümüzde ROSE'nin daha önemli bir işlevi de materyalin doğru yönlendirilmesidir.
Örneğin aspirasyon sırasında:
- medüller tiroid karsinomu,
- anaplastik tiroid karsinomu,
- lenfoma,
- metastaz
veya - moleküler test gerektirebilecek indeterminate nodül
düşünülüyorsa materyalin tamamını rutin yaymalara harcamamak gerekir.
Hücre bloğu veya moleküler analiz için materyal ayırmak tanısal sürecin parçası haline gelmiştir.
Bethesda 2023: En önemli değişiklik gri zonun daha iyi tanımlanması
Bethesda sistemi altı kategorili temel yapısını koruyor.
Ancak üçüncü baskıyla özellikle AUS kategorisinin içeriği daha anlamlı hale getirildi.
AUS artık yalnızca “emin olamadığımız olguların konduğu torba kategori” olarak düşünülmemeli.
Özellikle:
Nükleer atipi
Papiller tiroid karsinomuna benzeyen ancak tam tanısal olmayan nükleer değişiklikler bulunur.
Bu grup biyolojik olarak daha sıklıkla BRAF-like spektruma yaklaşabilir.
Architectural atypia
Mikrofoliküler veya kalabalık yapı vardır ancak belirgin papiller tip nükleer özellikler yoktur.
Bu grup daha çok RAS-like / folliküler-patterned neoplazi spektrumuyla ilişkilidir.
Onkositik atipi
En problemli alanlardan biridir çünkü onkositik değişiklik:
- tiroiditte,
- hiperplastik nodülde,
- adenomda,
- onkositik karsinomda
görülebilir.
Dolayısıyla yalnızca “onkosit varlığı” neoplazi anlamına gelmez.
Bethesda IV neden hâlâ çözülemeyen kategori?
Follicular neoplasm / suspicious for follicular neoplasm kategorisinin temel sınırlaması değişmedi.
Sitoloji:
adenom ile karsinomu güvenilir biçimde ayıramaz.
Çünkü bu ayrım çoğunlukla:
- kapsül invazyonu
ve - vasküler invazyon
üzerinden yapılır.
Aynı sorun NIFTP ve kapsüllü folliküler-patterned papiller tümörlerde de karşımıza çıkar.
Bu nedenle bazı tiroid nodüllerinde sitoloji biyolojik olarak neoplastik bir süreç olduğunu güçlü biçimde gösterebilir ancak maligniteyi histolojik anlamda kesinleştiremez.
NIFTP sitopatolojiyi neden değiştirdi?
NIFTP'nin malign tümör kategorisinden çıkarılması yalnızca terminolojik bir değişiklik olmadı.
Foliküler-patterned ve papiller tip nükleer özellikler gösteren bazı aspirasyonların geçmişteki malignite risk hesaplarını da etkiledi.
Bu nedenle Bethesda kategorilerine verilen malignite riskleri:
sabit biyolojik sabitler değildir.
Bir merkezin:
- hasta seçimi,
- ultrason pratiği,
- cerrahi eşiği,
- moleküler test kullanımı,
- patologların kategori kullanım biçimi
gerçek malignite riskini değiştirebilir.
Bu nedenle bir Bethesda III olgusuna yalnızca kitaptaki tek bir yüzdeyi atamak yerine klinik bağlamın dikkate alınması daha doğru bir yaklaşımdır.
Moleküler test: “Kanser var mı?” sorusundan daha fazlası
Moleküler tiroid tanısının ilk dönemlerinde temel amaç indeterminate nodüllerde gereksiz cerrahiyi azaltmaktı.
Bugün soru genişledi.
Artık moleküler profil şu konularda da bilgi verebilir:
- neoplazinin biyolojik yönelimi,
- agresif davranış olasılığı,
- başlangıç cerrahisinin kapsamı,
- hedeflenebilir moleküler değişikliklerin varlığı.
Tiroid tümörlerinde iki büyük moleküler fenotip özellikle yararlıdır:
BRAF-like tümörler
Genellikle klasik papiller morfolojiye daha yakındır.
BRAF V600E en iyi bilinen örnektir.
RAS-like tümörler
Daha çok folliküler-patterned neoplazilerle ilişkilidir.
Bu grupta:
- folliküler adenom,
- NIFTP,
- folliküler karsinom,
- kapsüllü folliküler-patterned papiller karsinom
gibi farklı biyolojik davranışta lezyonlar bulunabilir.
Bu nedenle:
RAS mutasyonu = tiroid karsinomu
şeklinde bir eşitlik doğru değildir.
Hangi moleküler değişiklikler daha fazla dikkat gerektiriyor?
Tek bir mutasyonu bağlamdan bağımsız yorumlamak doğru değildir.
Bununla birlikte bazı değişikliklerin birlikteliği daha agresif biyoloji açısından önem kazanabilir.
Özellikle:
- BRAF V600E
- TERT promoter
- TP53
- bazı PI3K/AKT pathway değişiklikleri
- belirgin copy-number değişiklikleri
uygun bağlamda daha yüksek riskli bir moleküler profilin parçası olabilir.
Özellikle TERT promoter mutasyonu gibi ek değişikliklerin başka driverlarla birlikte bulunması, tek başına bir düşük riskli driverdan daha farklı anlam taşıyabilir.
Bu nedenle moleküler rapor:
“mutation detected”
düzeyinde bırakılmamalı; genotype–phenotype ilişkisi sitomorfolojiyle birlikte düşünülmelidir.
RET, NTRK ve ALK neden farklı?
Kinaz füzyonları farklı bir önem taşır.
RET, NTRK ve ALK füzyonları yalnızca tanısal biyobelirteç değildir; ilerlemiş hastalıkta hedeflenebilir moleküler değişiklikler de olabilir.
Bu durum özellikle agresif, metastatik veya klasik morfolojik sınıflamaya kolay oturmayan tiroid karsinomlarında moleküler incelemenin değerini artırmaktadır.
Medüller tiroid karsinomunda sitoloji tek başına düşünülmemeli
Medüller tiroid karsinomu sitolojik olarak oldukça değişken olabilir.
Plazmasitoid, iğsi veya epiteloid hücreler; nöroendokrin kromatin ve amiloid tanıya yardımcı olabilir.
Ancak zor olgularda:
- serum kalsitonin,
- iğne yıkama sıvısında kalsitonin,
- kalsitonin immünboyası,
- INSM1 ve diğer nöroendokrin belirteçler
önemli destek sağlayabilir.
Tanının klinik önemi yalnızca tümör tipinin belirlenmesi değildir; RET değerlendirmesi ve kalıtsal hastalık olasılığı da gündeme gelebilir.
Anaplastik tiroid karsinomunda patolog için moleküler test acil olabilir
Anaplastik tiroid karsinomu, moleküler sonucun tanıdan hemen sonra tedavi sürecini değiştirebildiği en önemli örneklerden biridir.
Özellikle BRAF V600E durumunun hızlı belirlenmesi bazı hastalarda hedefe yönelik tedavi seçeneğini doğrudan etkileyebilir.
Bu nedenle bu olgularda sitoloji materyalini yalnızca tanı için tüketmemek önemlidir.
Yapay zekâ tiroid sitolojisinde nerede?
AI çalışmaları hem ultrason hem de sitolojide hızla artıyor.
Sitolojide algoritmalar:
- nükleer büyüklük,
- nükleer kontur,
- groove,
- pseudoinclusion,
- mikrofoliküler mimari
gibi patologların değerlendirdiği özellikleri sayısallaştırmaya çalışıyor.
Bazı sistemler preparatta şüpheli alanları işaretleyerek patolog için “hot spot” oluşturabiliyor.
Ancak güncel veriler açısından bunları henüz:
“patoloğun yerine tanı koyan sistemler”
olarak görmek doğru değil.
Daha gerçekçi yakın dönem kullanım:
AI destekli / augmented cytopathology
olabilir.
Yani algoritma:
- şüpheli alanı bulur,
- hücreleri ölçer,
- ikinci göz görevi görür,
ama tanı klinik bağlamı bilen patolog tarafından oluşturulur.
Aktif izlem sitolojik “malign” kavramını da değiştirdi
Geçmişte:
Bethesda VI → cerrahi
neredeyse otomatik bir yoldu.
Bugün seçilmiş düşük riskli papiller tiroid mikrokarsinomlarında aktif izlem kabul edilmiş bir yaklaşım haline gelmiştir.
Dolayısıyla sitolojinin rolü:
“ameliyat edilmeli mi?”
sorusuna tek başına cevap vermek değil;
hastanın hangi risk grubunda olduğunu belirleyen veri paketinin bir parçası olmaktır.
Benzer biçimde radiofrequency ablation gibi minimal invaziv yöntemlerin yaygınlaşması da İİAB'nin klinik fonksiyonunu değiştiriyor.
Patolog İçin Pratik Çerçeve
Güncel tiroid nodülü değerlendirmesini şu şekilde düşünmek yararlı olabilir:
1. Önce radyolojik risk
Ultrason ne söylüyor?
2. Sonra temsil yeterliliği
İğne gerçekten hedeflenen lezyonu örnekledi mi?
3. Ardından morfolojik sınıflama
Bethesda kategorisi nedir?
4. Gri zonda atipinin tipini tanımla
Nükleer mi, architectural mı, oncocytic mi?
5. Moleküler test gerekiyorsa morfolojiyle birlikte yorumla
BRAF-like mı? RAS-like mı? Ek yüksek riskli değişiklik var mı?
6. Sonuçları tekrar ultrason ve klinikle birleştir
Çünkü hiçbir veri katmanı tek başına kusursuz değildir.
Temel Mesaj
Tiroid İİAB'si değerini kaybetmedi.
Tam tersine, rolü genişledi.
Eskiden sitopatoloğun temel görevi:
“Bu nodül benign mi, malign mi?”
sorusunu yanıtlamaktı.
Bugün ise daha doğru soru:
“Bu nodülün morfolojik, radyolojik ve moleküler risk profili nedir ve bu bilgi hastanın yönetimini nasıl değiştirmeli?”
Bu nedenle modern tiroid sitopatolojisinin formülü giderek:
**H&E/Pap morfolojisi
- Bethesda
- ultrason riski
- gerektiğinde moleküler profil
= entegre risk değerlendirmesi**
haline geliyor.
Patoloğun rolü de yalnızca mikroskopta kategori vermekten, multidisipliner risk değerlendirmesinin merkezindeki uzmanlardan biri olmaya doğru genişliyor.
Genel Kaynaklar ve Literatür
Pusztaszeri MP, Baloch ZW.
Current Perspectives on Thyroid Nodule Evaluation: Integrating Cytomorphology, Ultrasound Risk Stratification, and Molecular Testing.
Modern Pathology. 2026;101039.
PMID: 42468828
DOI: 10.1016/j.modpat.2026.101039
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42468828/
Ali SZ, Baloch ZW, Cochand-Priollet B, et al.
The 2023 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology.
J Am Soc Cytopathol. 2023;12:319-325.
PMID: 37438235
DOI: 10.1016/j.jasc.2023.05.005
Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al.
Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms.
Endocr Pathol. 2022;33:27-63.
PMID: 35288841
DOI: 10.1007/s12022-022-09707-3
Durante C, Hegedüs L, Czarniecka A, et al.
2023 European Thyroid Association Clinical Practice Guidelines for Thyroid Nodule Management.
Eur Thyroid J. 2023;12.
PMID: 37429326
DOI: 10.1530/ETJ-23-0067
Canberk S, Baloch ZW.
The Current Status of Thyroid Cytology in the Era of New Classifications, Molecular Profiling, and Clinical Risk Stratification.
Acta Cytol. 2026.
DOI: 10.1159/000552287
Nguyen TP, Bychkov A, Jung CK, et al.
Impact of Molecular Testing on Surgical Decision-Making in Indeterminate Thyroid Nodules: A Global Meta-Analysis Across Test Generations.
Endocr Pathol. 2026.
PMID: 42118459
DOI: 10.1007/s12022-026-09917-z
Juhlin CC, Baloch ZW.
Pitfalls in Thyroid Fine-Needle Aspiration Cytopathology: An Approach to Atypical Findings.
Acta Cytol. 2024;68:179-193.
PMID: 38118428
DOI: 10.1159/000535907