Melanom tanısında çoğu patolog için ilk refleks; S100, SOX10, Melan-A ve HMB45 gibi melanositik belirteçlerin doğrulanmasıdır. Ancak nadir bir grup melanom bu güvenli zemini tamamen kaybedebilir.
Bu tümörlerde morfoloji sarkomu andırabilir, immünohistokimyasal panel ise melanositik kökeni desteklemeyebilir. Sonuçta olgu:
- undiferansiye pleomorfik sarkom,
- iğsi hücreli sarkom,
- sinovyal sarkom,
- malign periferik sinir kılıfı tümörü
veya - başka bir yüksek dereceli malign mezenkimal tümör
olarak sınıflandırılabilir.
2026’da yayımlanan Rekhi ve arkadaşlarının olgusu bu tanısal tuzağın iyi bir örneğidir. Popliteal bölgede gelişen tümör başlangıçta sinovyal sarkom olarak değerlendirilmiş; ancak daha geniş örneklemede epidermiste klasik melanositik komponent ve dermiste tamamen dediferansiye iğsi hücreli komponent saptanmıştır. Epidermal bölüm melanositik belirteçleri korurken, dermal sarkom benzeri bölüm bu belirteçlerin tamamını kaybetmiştir.
Dediferansiye melanom nedir?
Pratik olarak iki kavramı ayırmak yararlıdır.
Dediferansiye melanom, tümörün bir bölümünde melanom morfolojisi ve/veya melanositik immünfenotip korunurken başka bir bölümünde bu özelliklerin kaybolduğu tümördür.
Undiferansiye melanom ise morfolojik ve immünohistokimyasal olarak artık melanositik farklılaşmanın gösterilemediği, melanom tanısının klinik öykü veya moleküler verilerle desteklendiği uç spektrumu temsil eder.
Bu nedenle asıl problem şudur:
Bir tümör gerçekten melanom olduğu halde S100, SOX10, Melan-A ve HMB45 tamamen negatif olabilir.
Evet, olabilir.
“Her şey negatif” olduğunda melanom nasıl tanınır?
Bu olgularda tanı tek bir pozitif boya üzerinden kurulamaz. Tanı daha çok farklı veri katmanlarının birleştirilmesine dayanır.
1. Küçük bir klasik komponent aranmalı
En önemli ipuçlarından biri tümörün herhangi bir bölgesinde:
- junctional/in situ melanom,
- melanin pigmenti,
- klasik epiteloid melanom morfolojisi,
- melanositik belirteç pozitifliği
bulunmasıdır.
Bu nedenle geniş rezeksiyon materyali, küçük biyopsiye göre çok daha fazla bilgi sağlayabilir.
Rekhi ve arkadaşlarının olgusunda da tanının anahtarı, epidermisteki küçük melanositik komponentin fark edilmesiydi.
2. PRAME de kaybolabilir
PRAME melanom tanısında oldukça yararlı bir belirteçtir ancak dediferansiyasyon sırasında onun da kaybolabileceği unutulmamalıdır.
Dolayısıyla:
S100− / SOX10− / Melan-A− / HMB45− / PRAME−
bir yüksek dereceli malign tümör, klinik ve moleküler bağlam uygunsa melanomu kesin olarak dışlamaz.
Bu, özellikle metastatik melanomlarda önemli bir tuzaktır.
3. Aberan yeni fenotipler ortaya çıkabilir
Dediferansiye melanom yalnızca melanositik belirteçlerini kaybetmez; bazen başka bir tümörü taklit eden yeni bir immünfenotip de kazanabilir.
Literatürde dediferansiye melanomlarda:
- düz kas belirteçleri,
- rabdomiyoblastik belirteçler,
- epitel belirteçleri,
- diğer mezenkimal belirteçler
gibi beklenmedik ekspresyonlar bildirilmiştir.
Bu nedenle tek bir “pozitif soy belirteci”, özellikle morfolojik olarak sıra dışı bir tümörde, her zaman gerçek diferansiyasyonu göstermeyebilir.
En büyük çeldirici: sarkom
Melanositik belirteçlerini kaybetmiş iğsi veya pleomorfik melanomlar histolojik olarak gerçek bir sarkomdan ayırt edilemeyebilir.
Özellikle:
derin dermal/subkutan kitle + iğsi hücreler + fasiküler büyüme + S100/SOX10 negatifliği
kombinasyonu doğrudan sarkom düşünülmesine neden olabilir.
Ancak şu durumlarda melanom tekrar gündeme gelmelidir:
- deri veya yüzeyel yumuşak dokuda yerleşim,
- eski melanom öyküsü,
- epidermal/junctional şüpheli komponent,
- fokal melanin,
- morfolojik heterojenite,
- açıklanamayan “lineage-negative” yüksek dereceli malignite.
Moleküler test burada neden çok önemli?
Bu olgularda moleküler profil bazen tanının en güçlü destekçilerinden biri olabilir.
Melanomda sık görülen değişiklikler arasında:
- BRAF
- NRAS
- NF1
- CDKN2A
- TERT promoter
- bazı olgularda TP53
yer alabilir.
Rekhi ve arkadaşlarının olgusunda klasik melanositik komponent ile sarkom benzeri komponent aynı tümörün parçaları olarak değerlendirildi ve moleküler incelemede BRAF V600E, CDKN2A, TP53 ve TERT promoter değişiklikleri gösterildi.
Burada önemli nokta şudur:
BRAF V600E tek başına melanom tanısı koydurmaz.
Ancak melanomla uyumlu klinik öykü, morfolojik ipuçları ve diğer moleküler değişikliklerle birlikte değerlendirildiğinde güçlü destek sağlayabilir.
Metastatik olgular daha da zor
Primer tümörde klasik melanom komponenti bulunabilirken, metastaz tamamen dediferansiye olabilir.
Bu durumda metastatik odak:
- S100 negatif,
- SOX10 negatif,
- HMB45 negatif,
- Melan-A negatif
olabilir ve “undiferansiye malign neoplazi” veya “sarkom” görünümü kazanabilir.
Eski materyalin yeniden incelenmesi bu nedenle kritik olabilir.
Primer melanom ile yeni tümörde ortak mutasyonların gösterilmesi de klonal ilişkinin güçlü kanıtıdır.
MPNST ile ayrım özellikle problemli
SOX10 veya S100 kaybı yüksek dereceli MPNST’de de görülebilir. Üstelik hem melanom hem MPNST iğsi hücreli morfoloji gösterebilir.
Bu ayrımda:
- anatomik ilişki,
- sinir kökeni,
- NF1 öyküsü,
- H3K27me3 kaybı,
- eski melanom öyküsü,
- moleküler profil
birlikte değerlendirilmelidir.
H3K27me3 kaybı MPNST lehine destekleyici olabilir ancak tek başına mutlak ayırıcı değildir.
Patolog İçin Pratik Yaklaşım
Melanositik belirteçleri tamamen negatif yüksek dereceli bir dermal veya subkutan tümörde şu senaryo özellikle uyarıcıdır:
“Morfoloji sarkom gibi ama hiçbir soy tam oturmuyor.”
Bu durumda:
- Hastanın eski melanom öyküsü sorgulanmalı.
- Epidermis/junctional alan dikkatle yeniden incelenmeli.
- Fokal pigment aranmalı.
- Eski preparatlar varsa karşılaştırılmalı.
- Geniş immünpanel sonucunda gerçek bir soy gösterilemiyorsa moleküler profil düşünülmeli.
Özellikle önceki melanomla ortak BRAF, NRAS, NF1, TERT veya CDKN2A değişikliklerinin bulunması tanısal olarak son derece yardımcı olabilir.
En önemli çeldirici düşünce
Bir patolog için en tehlikeli varsayımlardan biri:
“SOX10 ve S100 negatifse melanom değildir.”
Dediferansiye melanom tam olarak bu varsayımın istisnasıdır.
Bu tümörlerde melanositik fenotip kaybolabilir; bazen tamamen kaybolur.
Bu nedenle melanom tanısı her zaman yalnızca immünohistokimyasal marker kombinasyonuna indirgenmemelidir.
Sonuç
Dediferansiye ve undiferansiye melanomlar nadirdir ancak önemli bir tanısal tuzaktır.
Özellikle deri veya yüzeyel yumuşak dokuda gelişen, yüksek dereceli iğsi/pleomorfik ve soy belirteçleri negatif tümörlerde melanom olasılığı tamamen kapatılmamalıdır.
Bu olgularda en güçlü yaklaşım:
morfoloji + klinik öykü + eski materyal + geniş immünpanel + moleküler profil
birlikteliğidir.
Melanom bazen melanositik görünümünü tamamen kaybedebilir.
Ama genomik geçmişini kaybetmeyebilir.
Genel Kaynaklar ve Literatür
Rekhi B, Bapat P, Agaimy A, Ramadwar M, Shetty O.
A Primary Dedifferentiated Melanoma, Masquerading as a Soft Tissue Sarcoma, Displaying BRAF p.V600E, CDKN2A, TP53, and TERT Promoter Mutations.
Int J Surg Pathol. 2026;34:1658-1663.
PMID: 42024101
DOI: 10.1177/10668969261437722
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42024101/
Agaimy A, et al.
Dedifferentiated and undifferentiated melanomas: morphologic, immunohistochemical and molecular diagnostic spectrum.
Literatürde bu grup özellikle sarkom benzeri morfoloji, melanositik marker kaybı ve moleküler doğrulama açısından ele alınmıştır.
WHO Classification of Tumours Editorial Board.
Skin Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition.
International Agency for Research on Cancer.
TCGA Network.
Genomic Classification of Cutaneous Melanoma.
Cell. 2015.
PMID: 26091043
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26091043/
Shain AH, Bastian BC.
From melanocytes to melanomas.
Nat Rev Cancer. 2016.
PMID: 27125352
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27125352/