ISUP’nin 2025 Viyana uzlaşı toplantısı, tedavi sonrası mesane örneklerinde patologların en sık karşılaştığı belirsizlikleri pratik kararlara dönüştürüyor. Ana mesaj açık: doğru değerlendirme mikroskopta başlamıyor; tedavi öyküsü, makroskopik örnekleme, rezidüel tümörün ölçülmesi ve uygun materyalin biyobelirteç testine ayrılması aynı sürecin parçaları.
Uzlaşı neden gerekliydi?
TURBT, intravezikal BCG veya kemoterapi, radyoterapi, sistemik kemoterapi ve immünoterapi mesane duvarında birbiriyle örtüşen değişiklikler oluşturabilir. Fibrozis, nekroz, inflamasyon, granülomlar, dev hücreler, kalsifikasyon ve reaktif atipi belirli bir tedaviye özgü değildir.
ISUP çalışma grubu, 90 katılımcılı ön anketi literatür değerlendirmesi ve multidisipliner toplantıyla birleştirdi. On dokuz önerinin 18’inde uzlaşı sağlandı. Dolayısıyla çalışma yeni bir sınıflama ilan etmekten çok, günlük uygulamanın hangi yönde standardize edilmesi gerektiğini gösteriyor.
İlk kritik adım: tümör yatağını kaybetmemek
Tedavi sonrasında görünür tümör bulunmaması, örneklemenin azaltılabileceği anlamına gelmiyor. Katılımcıların yüzde 98’i neoadjuvan tedavi uygulanmış radikal sistektomiler için standart bir makroskopik değerlendirme protokolüne ihtiyaç olduğunu belirtti. Aynı oranda katılımcı, görünür tümör yoksa önceki tümör yatağının veya rezeksiyon alanının mümkün olduğunda bütünüyle örneklenmesini destekledi.
Patoloji laboratuvarı açısından bunun karşılığı:
- Önceki TURBT alanı ve görüntülemede bildirilen tümör lokalizasyonu makroskopi sırasında bilinmeli.
- Ülser, skar, duvar kalınlaşması ve renk değişikliği gibi şüpheli alanlar haritalanmalı.
- Görünür tümör bulunmasa bile eski tümör yatağı yeterince temsil edilmeli.
- Mikroskopik rezidüel hastalık aranırken örnekleme yöntemi rapordan anlaşılabilmeli.
pT0 yorumu yalnızca tümör görülmemesine değil, doğru alanın yeterli şekilde incelendiğine dayanır.
Her fibrozis tedavi yanıtı değildir
Uzmanların yüzde 85’i TURBT’ye bağlı değişikliklerle sistemik tedavi etkisinin histolojik olarak güvenilir biçimde ayrılamayacağını kabul etti. Bu, raporlama dilini doğrudan etkileyen önemli bir uyarıdır.
Fibrozis, hemosiderin, nekroz, dev hücre reaksiyonu veya kronik inflamasyon görüldüğünde bunları otomatik olarak kemoterapi ya da immünoterapi yanıtı şeklinde adlandırmak doğru değildir. Önceki girişim ve tedavilerin tarihleri bilinmiyorsa yapılabilecek en güvenli yorum, bulguları “tedavi/önceki girişimle ilişkili değişiklikler” olarak tanımlamak ve özgül neden konusunda temkinli olmaktır.
Bu nedenle patoloji istem formunda şu bilgiler bulunmalıdır:
- Önceki TURBT’nin tarihi ve lokalizasyonu
- Uygulanan intravezikal tedavi
- Sistemik kemoterapi veya immünoterapi bilgisi
- Radyoterapi öyküsü
- Son tedavi ile cerrahi arasındaki süre
Tedavi yanıtı raporlansın, fakat sistem henüz tamamlanmış değil
Katılımcıların yüzde 88’i neoadjuvan tedavi sonrasındaki sistektomilerde tümör yanıtının raporlanmasını destekledi. Bununla birlikte mesane için evrensel, zorunlu ve bütün klinik kuruluşlarca benimsenmiş bir tümör regresyon derecelendirme sistemi henüz bulunmuyor.
Uzlaşı, gelecekte üç basamaklı bir modelin geliştirilmesine güçlü destek verdi:
- Tam yanıt
- Kısmi yanıt
- Minimal yanıt veya yanıtsızlık
Ancak bu şema, rutin rapora hemen eklenmesi gereken yeni bir ISUP derecesi olarak yorumlanmamalı. Klinik sonuçlarla doğrulama, üroloji ve onkoloji kuruluşlarıyla ortak terminoloji geliştirilmesi ve ölçüm yönteminin standardizasyonu gerekiyor.
Bugün için raporda en güvenilir unsurlar şunlardır:
- Rezidüel invaziv tümörün varlığı ve yaygınlığı
- Güncel
ypTNMevresi - İncelenen tümör yatağındaki tedavi ilişkili değişiklikler
- Uygun olduğunda rezidüel canlı tümör oranına ilişkin açıklayıcı değerlendirme
- Değerlendirmeyi sınırlayan örnekleme veya artefakt sorunları
Lenf düğümlerinde regresyon derecelendirmesi için kanıt daha da sınırlıdır; uzlaşı bu konuda bir sistem önermemiştir.
Tedavi sonrası atipide morfoloji hâlâ merkezde
İntravezikal tedavi veya radyoterapi sonrasında reaktif atipi ile karsinoma in situ ayrımı zorlaşabilir. Katılımcıların yüzde 98’i seçilmiş güç olgularda immünohistokimyanın yararlı olduğunu kabul etti. Ancak panel sonucu morfolojinin yerine geçmemelidir.
CK20 ve p53, gerektiğinde Ki-67 ile birlikte kullanılabilir. Yorumda dağılım paterni, iç kontroller ve tedaviye bağlı beklenmeyen ekspresyonlar dikkate alınmalıdır. Özellikle p53’te anormal boyanma tek başına CIS tanısı koydurmaz; radyasyon sonrası değişiklikler yanıltıcı olabilir.
Yoğun inflamasyon, nekroz veya koter artefaktıyla örtülmüş restaging TURBT materyalinde geniş spektrumlu keratinler rezidüel tümörü göstermeye yardımcı olabilir. Buna karşılık reaktif miyofibroblastlardaki keratin ekspresyonu ve ışınlanmış prostat bezlerindeki GATA3 pozitifliği potansiyel tuzaklardır.
Psödokarsinomatöz hiperplazi: tanınmalı, fakat tanı satırını ele geçirmemeli
Psödokarsinomatöz ürotelyal hiperplazi, radyoterapi ve diğer vaskülopatik hasarlar sonrasında invaziv karsinomu taklit edebilen reaktif bir paterndir. Uzlaşı bu paternin tanınmasını güçlü biçimde destekledi.
Bununla birlikte terimin doğrudan tanı satırında kullanılması yerine, morfolojik bulguların yorum bölümünde açıklanması tercih edildi. Böylece klinisyenin “karsinomatöz” sözcüğünü gerçek malignite olarak algılama riski azaltılabilir.
CIS mi, papiller tümörün lateral uzanımı mı?
Yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomun komşuluğundaki düz atipik epitel her zaman ayrı bir CIS odağı değildir. Papiller tümörün lateral uzanımı veya erken düz rekürrensi benzer görünüm oluşturabilir.
Ayrım klinik olarak önemlidir; CIS tanısı hastanın risk grubunu, takip sıklığını ve BCG’ye dirençli hastalıkta tedavi seçeneklerini değiştirebilir. Arada normal ürotelyum bulunması veya düz lezyonun papiller tümörden farklı morfoloji göstermesi CIS lehine kullanılabilecek ipuçlarıdır. Bununla birlikte doğrulanmış kesin kriterler henüz sınırlıdır; rapor dili tanısal güven düzeyini yansıtmalıdır.
Benzer biçimde mesane stroması ile prostatik üretra stromasındaki invazyonun ayrılması önemlidir. Prostatik stromal invazyon çok yüksek riskli hastalık ve daha agresif tedaviyle ilişkilendirildiğinden, materyalin anatomik kaynağı mümkün olduğunca açık belirtilmelidir.
Biyobelirteçlerde “bugün” ile “gelecek” ayrımı
Uzlaşı, ileri ürotelyal karsinomun moleküler alt tiplere ayrılmasını şimdilik araştırma alanında görüyor. Nöroendokrin karsinomun rutin tanınması bu yaklaşımın dışında tutuluyor.
Buna karşılık klinik olarak gerekçeli bir istek bulunduğunda aşağıdaki incelemeler güncel tanısal pratiğin parçası kabul ediliyor:
FGFR3mutasyon ve füzyon analizi- Uygun endikasyonda PD-L1 değerlendirmesi
- HER2 gibi tedaviyle bağlantılı ADC hedeflerinin incelenmesi
EGFR ve Nectin-4 gibi diğer ADC hedefleri gelecek açısından önemli görülse de test endikasyonu kullanılan ilaç, onay koşulları ve doğrulanmış yöntemle ilişkilendirilmelidir.
Hem tedavi öncesi TURBT hem de neoadjuvan tedavi sonrası rezidüel tümör veya lenf düğümü metastazı varsa materyal seçimi biyobelirtecin niteliğine göre yapılmalı. Genetik sürücüler daha kararlı olabilirken PD-L1 gibi dinamik belirteçler tedavi altında değişebilir. Yeterli tümör içeren en güncel örnek, tedaviyle seçilmiş klonu daha iyi temsil edebilir.
Sıvı biyopsi umut veriyor, fakat henüz tek başına karar verdirmez
Dolaşımdaki tümör DNA’sı ve idrar tümör DNA’sı; minimal rezidüel hastalık, tedavi yanıtı ve moleküler nüksün izlenmesi bakımından güçlü potansiyel taşıyor. Uzlaşı katılımcılarının yüzde 94’ü bu yöntemlerin gelecekte tedavi artırma veya azaltma kararlarına katkı sağlayabileceğini düşündü.
Bununla birlikte test standardizasyonu, örnekleme zamanı, eşik değerler ve raporlama biçimi netleşmeden sıvı biyopsi histopatolojik değerlendirmeden bağımsız kullanılmamalıdır.
Moleküler testin sınırı: benign taklitçiler
Uzlaşı sağlanamayan tek konu, TERT promotörü ile HRAS/KRAS gibi değişikliklerin karsinomu karmaşık benign lezyonlardan ayırmak için kullanılmasıydı. Bu değişikliklerin neoplazilerde görülmesi, morfolojik olarak benign bir lezyonda pozitif sonucun otomatik olarak malignite anlamına gelmesini sağlamaz.
Bu alandaki en güvenli yaklaşım hâlâ şöyledir:
Önce yeterli örnekleme ve morfoloji, ardından klinik bağlam ve hedefe yönelik yardımcı test.
Yarın laboratuvarda ne değişebilir?
ISUP çalışmasının hemen uygulanabilecek karşılığı beş maddede özetlenebilir:
- Tedavi görmüş sistektomiler için standart bir makroskopi ve örnekleme şablonu oluşturun.
- Görünür tümör yoksa önceki tümör yatağını mümkün olduğunda bütünüyle inceleyin.
- TURBT etkisi ile sistemik tedavi yanıtını morfolojiye dayanarak kesin biçimde ayırmaya çalışmayın.
- CIS–reaktif atipi ayrımında İHK’yi yalnızca güç olgularda ve morfolojiyle birlikte kullanın.
- Biyobelirteç testinde tedaviyi, hedefi ve en güncel yeterli tümör örneğini birlikte değerlendirin.
Uzlaşı, mesane patolojisinde yeni bir zorunlu derecelendirme sistemi getirmiyor. Buna karşılık tedavi sonrası örneklerin değerlendirilmesinde daha izlenebilir, klinik bilgiye dayalı ve standardize bir çalışma biçimi öneriyor.
Kaynak
- Downes MR ve ark. ISUP Multidisciplinary Expert Consultation Conference, Working Group 2: Urinary Bladder. American Journal of Surgical Pathology, 2026. PMID: 42682094. PubMed