SMARCA4, SWI/SNF kromatin yeniden düzenleme kompleksinin ATPaz alt birimi olan BRG1 proteinini kodlayan bir tümör baskılayıcı gendir. SMARCA4 değişiklikleri akciğerden overe, uterustan sinonazal bölgeye kadar farklı malignitelerde görülebilir.
Yeni bir Human Pathology çalışması, biyopsi sitolojisinde SMARCA4 değişikliği taşıyan yaklaşık 35 maligniteyi inceleyerek önemli bir tanısal noktaya dikkat çekiyor:
SMARCA4 değişikliği, özgün bir sitomorfolojik görünüm oluşturmaz ve her zaman undiferansiye bir tümör anlamına gelmez.
Çalışmanın Temel Bulguları
Olguların yaklaşık üçte ikisi akciğer kökenliydi ve en sık tanı adenokarsinomdu. Tümörlerin yalnızca küçük bir bölümü undiferansiye morfoloji gösterirken çoğunluğu glandüler, skuamöz, nöroendokrin veya başka bir farklılaşma sergiliyordu.
Sitolojik örneklerde:
- Tek hücreler, üç boyutlu kümeler ve asiner yapılar,
- Yuvarlak veya kolumnar hücreler,
- Vakuollü ya da granüler sitoplazma,
- Belirgin nükleoller ve kaba kromatin
gibi değişken bulgular izlendi. Bu özelliklerin hiçbiri SMARCA4 değişikliğine özgü değildi.
Olguların çoğu ileri evredeydi ve sıklıkla TP53, KRAS ve STK11 gibi ek değişiklikler taşıyordu. Bu bulgu, özellikle yetişkin akciğer karsinomlarında SMARCA4’ün tek başına belirleyici bir sürücüden çok, daha karmaşık bir genomik tablonun parçası olabileceğini düşündürmektedir.
Mutasyon, Protein Kaybı ve Tanımlanmış Antite Aynı Şey Değildir
SMARCA4 ile ilişkili terminolojide üç farklı kavram birbirinden ayrılmalıdır:
SMARCA4-mutant tümör:
NGS ile SMARCA4 varyantı saptanan tümördür. Varyantın patojenitesi, allelik durumu ve BRG1 protein ekspresyonu ayrıca değerlendirilmelidir.
SMARCA4-deficient tümör:
Uygun iç kontrol varlığında tümör hücrelerinde BRG1 nükleer ekspresyonunun tamamen kaybolduğu tümördür.
SMARCA4-tanımlı antite:
SMARCA4 kaybının yanı sıra belirli anatomik yerleşim, morfoloji ve immünfenotipik özellikleri karşılayan hastalıktır.
SMARCA4 mutasyonu protein kaybını garanti etmez; BRG1 kaybı da tek başına tümörün histolojik kimliğini belirlemez.
Literatürle Karşılaştırma
Torasik SMARCA4-deficient undiferansiye tümör
Bu antite genellikle sigara öyküsü bulunan erişkinlerde, mediastinopulmoner kitle şeklinde görülür. İri epiteloid veya rabdoid hücrelerden oluşan belirgin undiferansiye morfoloji ve BRG1 kaybı karakteristiktir.
Buna karşılık SMARCA4-deficient küçük hücreli dışı akciğer karsinomu, adenokarsinom veya skuamöz farklılaşmayı koruyabilir. Dolayısıyla akciğer kökenli BRG1-negatif her tümör, torasik SMARCA4-deficient undiferansiye tümör değildir.
Overin hiperkalsemik tip küçük hücreli karsinomu
Bu tümörde SMARCA4 farklı bir biyolojik role sahiptir. Olguların büyük çoğunluğunda biallelik inaktivasyon ve BRG1 kaybı bulunur; SMARCA4 değişikliği hastalığın temel sürücülerinden biridir.
Bu durum, çok sayıda ek mutasyon taşıyan yetişkin akciğer adenokarsinomlarından belirgin biçimde farklıdır.
Uterin ve sinonazal tümörler
SMARCA4-deficient undiferansiye uterin sarkom ve SMARCA4-deficient sinonazal karsinom gibi antitelerde tanı; anatomik yerleşim, undiferansiye veya rabdoid morfoloji, immünfenotip ve BRG1 kaybının birlikte değerlendirilmesine dayanır.
Başka bir organdaki SMARCA4 mutasyonlu veya BRG1-negatif karsinom, yalnızca bu moleküler bulgu nedeniyle bu antitelerden biri olarak sınıflandırılamaz.
Patolog İçin Temel Mesajlar
- “SMARCA4-altered malignite” bir şemsiye terimdir; tek başına histolojik tanı değildir.
- SMARCA4 mutasyonu, undiferansiye morfolojiyle eş anlamlı değildir.
- NGS’de saptanan varyant, BRG1 immünohistokimyasıyla korele edilmelidir.
- BRG1 kaybı yalnızca pozitif iç kontrol varlığında yorumlanmalıdır.
- Korunmuş BRG1 ekspresyonu, SMARCA4 mutasyonunu dışlamaz.
- Torasik SMARCA4-deficient undiferansiye tümör ile SMARCA4-deficient akciğer karsinomu ayrılmalıdır.
- Tanı; organ, morfoloji, epitelyal farklılaşma ve moleküler bulgular birlikte değerlendirilerek verilmelidir.
Sonuç
Yeni çalışma, SMARCA4 değişikliği taşıyan malignitelerin sitolojik ve histolojik olarak geniş bir spektrum oluşturduğunu göstermektedir. Çoğu tümör undiferansiye değil, belirli bir farklılaşma gösteren karsinomlardır.
SMARCA4 değişikliği bazı hastalıklarda temel ve tanımlayıcı bir sürücü iken, başka tümörlerde geniş bir moleküler profil içerisindeki eşlik eden değişikliklerden biri olabilir. Bu nedenle SMARCA4 sonucu, tümörün anatomik ve morfolojik bağlamından bağımsız yorumlanmamalıdır.
Kaynaklar
-
Nezami BG, Shi Q, Lin X. SMARCA4-Altered Malignancies: Cytologic Diagnostic Challenges and Clinicopathologic Correlates. Human Pathology. 2026;106229. doi:10.1016/j.humpath.2026.106229. PMID: 42551596.
-
Rekhtman N, Montecalvo J, Chang JC, et al. SMARCA4-Deficient Thoracic Sarcomatoid Tumors Represent Primarily Smoking-Related Undifferentiated Carcinomas Rather Than Primary Thoracic Sarcomas. J Thorac Oncol. 2020;15:231–247.
-
Le Loarer F, Watson S, Pierron G, et al. SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas. Nat Genet. 2015;47:1200–1205.
-
Jelinic P, Mueller JJ, Olvera N, et al. Recurrent SMARCA4 mutations in small cell carcinoma of the ovary. Nat Genet. 2014;46:424–426.
-
Kolin DL, Dong F, Baltay M, et al. SMARCA4-deficient undifferentiated uterine sarcoma: a clinicopathologic entity distinct from undifferentiated carcinoma. Mod Pathol. 2018;31:1442–1456.