NIFTP: Bir Kanser Tanısının Geri Alınma Hikâyesi

NIFTP, tiroid patolojisinde yalnızca yeni bir isim değildir.

Bu tanı; tümör davranışı, morfoloji ve tedavi arasındaki ilişkinin yeniden değerlendirilmesi sonucunda, daha önce “karsinom” olarak adlandırılan bir grup lezyonun kanser kategorisinden çıkarılmasını temsil eder.

Açılımı:

Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features

Türkçeye şu şekilde çevrilebilir:

Papiller benzeri nükleer özellikler gösteren noninvaziv folliküler tiroid neoplazmı

NIFTP, günümüzde benign bir nodül olarak değil, çok düşük malign potansiyele sahip düşük riskli bir tiroid neoplazmı olarak değerlendirilir.

Tanı yalnızca eksizyon materyalinde konulabilir. İnce iğne aspirasyon biyopsisi, kor biyopsi veya frozen inceleme ile kesin NIFTP tanısı verilmemelidir.

Çünkü NIFTP tanısının merkezinde yalnızca nükleer özellikler değil, tümörün tamamında invazyon bulunmadığının gösterilmesi vardır.

NIFTP tanısı neden ortaya çıktı?

Papiller tiroid karsinomunun folliküler varyantı, uzun yıllar tek bir tümör grubu gibi değerlendirildi.

Ancak zaman içerisinde bu başlık altında biyolojik davranışları birbirinden farklı iki temel grup bulunduğu anlaşıldı:

1. İnfiltratif veya invaziv tümörler
2. Kapsüllü ya da iyi sınırlı, noninvaziv tümörler

İnfiltratif folliküler varyant papiller tiroid karsinomları klasik papiller karsinoma daha yakın davranırken, tamamen kapsüllü ve noninvaziv tümörlerin oldukça indolent olduğu görüldü.

Özellikle kapsüllü tümörlerde davranışı belirleyen temel özellik, papiller tip nükleer değişikliklerden çok kapsüler veya vasküler invazyonun varlığıydı.

Bu gözlemler sonucunda uluslararası bir çalışma grubu, daha önce “noninvaziv kapsüllü folliküler varyant papiller tiroid karsinomu” olarak adlandırılan tümörleri yeniden değerlendirdi.

2016 yılında yayımlanan çalışmada:

• 109 noninvaziv tümör,
• 101 invaziv tümör

karşılaştırıldı.

Noninvaziv gruptaki hastaların önemli bir bölümü yalnızca lobektomiyle tedavi edilmiş ve hiçbirine radyoaktif iyot verilmemişti. Uzun süreli takipte bu grupta hastalığa bağlı olumsuz olay görülmedi.

Buna karşılık invaziv grupta uzak metastaz ve hastalığa bağlı ölüm dahil olmak üzere olumsuz sonuçlar saptandı.

Bu sonuçlar üzerine “karsinom” sözcüğünün noninvaziv gruptan çıkarılması önerildi ve NIFTP terimi oluşturuldu.

Amaç şuydu:

İndolent bir tümörün kanser olarak adlandırılmasını, buna bağlı psikolojik yükü ve gereksiz agresif tedaviyi önlemek.

NIFTP terimi 2016 yılında tanımlandı, 2017 WHO sınıflamasına alındı ve 2022 WHO sınıflamasında düşük riskli folliküler hücre kökenli neoplazmlar arasında yerini korudu.

NIFTP bir sitolojik tanı değildir

NIFTP’nin nükleer özellikleri ince iğne aspirasyonunda görülebilir. Ancak sitolojiyle şu sorular yanıtlanamaz:

• Tümör tamamen kapsüllü veya iyi sınırlı mı?
• Kapsüler invazyon var mı?
• Vasküler invazyon var mı?
• Tümörün herhangi bir alanında gerçek papilla bulunuyor mu?
• Solid, trabeküler veya insüler alanların oranı nedir?
• Tümörün başka bir bölümünde yüksek dereceli değişiklik var mı?

Bu nedenle aspirasyon materyalinde “NIFTP” tanısı konulmamalıdır.

Sitolojide olgu genellikle şu Bethesda kategorilerinden birine girer:

• Bethesda III: Önemi belirsiz atipi
• Bethesda IV: Folliküler neoplazm şüphesi
• Bethesda V: Malignite şüphesi

Sitolojik olarak NIFTP olasılığından söz edilebilir; ancak kesin tanı için lezyonun cerrahi olarak çıkarılması ve tümör-parankim sınırının değerlendirilmesi gerekir.

Güncel NIFTP tanı kriterleri

NIFTP tanısı bir “uygunluk tanısıdır.”

Bir lezyonun NIFTP olarak adlandırılabilmesi için tüm dahil etme kriterlerini karşılaması ve tüm dışlama kriterlerinden yoksun olması gerekir.

Tek bir dışlama kriterinin varlığı NIFTP tanısını ortadan kaldırır.

1. Kapsüllü veya belirgin sınırlı olmalıdır

Tümör:

• Tamamen kapsüllü,
• Kısmen kapsüllü ancak çevre parankimden açık biçimde ayrılmış veya
• Kapsülsüz olmakla birlikte belirgin şekilde sınırlı

olabilir.

İnfiltratif sınır gösteren bir tümör NIFTP değildir.

Tümör hücrelerinin çevredeki tiroid follikülleri arasına düzensiz biçimde ilerlemesi, entrapped folliküller oluşturması veya yıldızsı infiltratif sınır meydana getirmesi infiltratif papiller tiroid karsinomunu düşündürür.

2. Baskın büyüme paterni folliküler olmalıdır

NIFTP değişik büyüklüklerde folliküllerden oluşabilir.

Şu paternler görülebilir:

• Mikrofolliküler
• Normofolliküler
• Makrofolliküler
• Birbirleriyle karışık folliküler patern

Kolloid miktarı değişkendir.

Tümörün folliküler olması, yalnızca papilla bulunmaması anlamına gelmez. Solid, trabeküler ve insüler alanlar da ayrıca değerlendirilmelidir.

3. Gerçek papilla bulunmamalı veya çok sınırlı olmalıdır

Papilla kriteri NIFTP tarihindeki en tartışmalı konudur.

İlk 2016 kriteri

İlk tanımda tümör içinde:

%1’den az gerçek papilla

bulunmasına izin verilmişti.

2018 revizyonu

NIFTP olarak bildirilen bazı olgularda lenf nodu metastazı veya BRAF V600E mutasyonu saptanması üzerine kriterler katılaştırıldı.

2018 revizyonunda:

Hiç gerçek papilla bulunmaması

önerildi.

WHO 2022 yaklaşımı

WHO 2022 sınıflaması ise:

%1’den az gerçek papilla

ölçütünü korudu.

Dolayısıyla kaynaklar arasında küçük fakat önemli bir farklılık bulunmaktadır.

Pratikte en güvenli yaklaşım şudur:

İyi gelişmiş tek bir gerçek papilla bile varsa NIFTP tanısından kaçınmak.

Gerçek papilla, neoplastik hücrelerle döşeli belirgin bir fibrovasküler kor içermelidir.

Follikül duvarının düzensiz katlantıları, hiperplastik çıkıntılar ve fibrovasküler kor içermeyen abortif uzantılar gerçek papilla olarak değerlendirilmemelidir.

Ancak şüpheli alanlar daha derin kesitlerle incelenmelidir.

4. Psammom cismi bulunmamalıdır

Psammom cismi, önceden var olan papiller yapının kalıntısı olabilir.

Bu nedenle psammom cismi bulunan bir tümör NIFTP olarak adlandırılmamalıdır.

Özellikle tümör dışında, kapsül içinde veya çevre tiroid dokusunda bulunan psammom cisimleri occult papiller karsinom ya da lenfatik yayılım açısından dikkatle değerlendirilmelidir.

5. Solid, trabeküler veya insüler komponent <%30 olmalıdır

NIFTP tamamen folliküler olmak zorunda değildir.

Ancak:

Solid, trabeküler ve insüler alanların toplamı tümörün %30’undan az olmalıdır.

Bu alanlar değerlendirilirken gerçek solid büyüme ile sıkışmış mikrofolliküler alanlar birbirinden ayrılmalıdır.

Solid alanlarda hücresel atipi, nekroz veya artmış mitoz bulunması ayrıca yüksek dereceli tümör olasılığını gündeme getirir.

6. Papiller tiroid karsinomuna benzer nükleer özellikler bulunmalıdır

NIFTP, folliküler adenomdan nükleer özellikleriyle ayrılır.

Ancak nükleer değişiklikler çoğunlukla klasik papiller tiroid karsinomundakinden daha hafif ve yamalıdır.

Değerlendirme için üç kategorili nükleer skorlama sistemi kullanılır.

Kategori 1: Nükleer boyut ve şekil değişiklikleri

• Nükleer büyüme
• Nükleer uzama
• Nükleer üst üste binme
• Nükleer kalabalıklaşma

Kategori 2: Nükleer membran düzensizlikleri

• Düzensiz nükleer kontur
• Nükleer oluk
• İntranükleer sitoplazmik psödoinklüzyon

Kategori 3: Kromatin değişiklikleri

• Kromatin açılması
• Periferik kromatin marjinasyonu
• Buzlu cam görünümü

Her kategori mevcutsa bir puan verilir.

Toplam skor:

• 0–1: NIFTP için yetersiz
• 2–3: NIFTP ile uyumlu nükleer özellikler

NIFTP tanısı için nükleer skorun 2 veya 3 olması gerekir.

Nükleer değişiklikler fokal veya yamalı olabilir. Diffüz ve çok belirgin papiller nükleer değişiklikler, özellikle çok sayıda psödoinklüzyonla birlikteyse klasik papiller karsinom yönünden dikkatli olunmalıdır.

7. Kapsüler invazyon bulunmamalıdır

Tümör kapsülünün tüm kalınlığı boyunca ilerleyen ve çevre tiroid parankimine ulaşan tümör odağı kapsüler invazyon olarak kabul edilir.

Kapsül içine doğru uzanım gösteren ancak kapsülü tam olarak geçmeyen düzensiz tümör çıkıntıları her zaman gerçek invazyon değildir.

Şüpheli alanlarda:

• Yeni blok alınması,
• Daha derin kesit hazırlanması,
• Tümör-kapsül-parankim ilişkisinin üç boyutlu düşünülmesi

gerekebilir.

İnvazyon kesin olarak dışlanamıyorsa NIFTP tanısı verilmemelidir.

8. Vasküler invazyon bulunmamalıdır

Kapsül içinde veya kapsül dışındaki damarlarda tümör bulunması vasküler invazyon açısından değerlendirilmelidir.

Gerçek vasküler invazyonda genellikle:

• Tümör damar duvarına yapışıktır,
• Endotelle örtülüdür veya
• Trombüs materyaliyle ilişkilidir.

Serbest yüzen tümör fragmanları, kesitsel taşıma ve retraksiyon artefaktı vasküler invazyon olarak yorumlanmamalıdır.

Tek bir kesin vasküler invazyon odağı bile NIFTP tanısını dışlar.

9. Tümör nekrozu bulunmamalıdır

İskemi, önceki ince iğne aspirasyonu veya dejeneratif değişikliklere bağlı nekroz benzeri alanlar gerçek tümör nekrozundan ayrılmalıdır.

Koagülatif tümör nekrozu NIFTP ile uyumlu değildir.

10. Mitotik aktivite düşük olmalıdır

WHO 2022 kriterlerine göre:

Mitotik sayı 2 mm²’de 3’ten az olmalıdır.

Eski kaynaklarda bu sınır:

10 büyük büyütme alanında 3’ten az mitoz

şeklinde verilebilir.

Mitozlar özellikle solid alanlarda ve en aktif bölgelerde sayılmalıdır.

Atipik mitoz NIFTP’de beklenen bir bulgu değildir.

11. Başka papiller karsinom alt tipine ait morfoloji bulunmamalıdır

Tümörde aşağıdaki paternlerden biri bulunuyorsa NIFTP tanısından kaçınılmalıdır:

• Tall cell morfolojisi
• Hobnail morfolojisi
• Kolumnar hücre morfolojisi
• Diffüz sklerozan patern
• Kribriform-morüler morfoloji
• Belirgin klasik papiller karsinom alanı
• Yüksek dereceli morfoloji

NIFTP homojen bir folliküler tümör olmalıdır.

NIFTP için örnekleme

NIFTP tanısının en kritik aşamalarından biri örneklemedir.

Tanı için tümörün yalnızca temsilî birkaç bloğunun incelenmesi yeterli değildir.

Özellikle:

Tüm tümör-kapsül-parankim sınırı histolojik incelemeye alınmalıdır.

Amaç iki önemli bulguyu dışlamaktır:

1. Kapsüler veya vasküler invazyon
2. Tümörün başka bir alanında gerçek papilla ya da farklı karsinom morfolojisi

Büyük tümörlerde önce temsilî örnekleme yapılabilir. İlk kesitlerde NIFTP morfolojisi görülürse kalan kapsül ve tümör sınırı tamamen takibe alınmalıdır.

Tümör yeterince örneklenmemişse NIFTP tanısı verilmesi güvenli değildir.

Moleküler özellikler

NIFTP çoğunlukla RAS-benzeri moleküler profile sahiptir.

Görülebilen değişiklikler arasında:

• NRAS
• HRAS
• KRAS
• BRAF K601E
• PAX8::PPARG füzyonu
• THADA ilişkili değişiklikler

bulunur.

Buna karşılık aşağıdaki değişiklikler NIFTP tanısına karşı güçlü kanıttır:

• BRAF V600E
• RET füzyonları
• TERT promotör mutasyonu
• TP53 mutasyonu
• Diğer yüksek riskli moleküler değişiklikler

Moleküler test NIFTP tanısı için zorunlu değildir.

Ancak BRAF V600E veya başka bir yüksek riskli değişiklik saptanırsa:

Morfoloji yeniden gözden geçirilmeli ve NIFTP tanısından vazgeçilmelidir.

İmmünohistokimyasal belirteçler NIFTP’yi folliküler adenomdan veya invaziv kapsüllü folliküler paternli karsinomdan tek başına güvenilir biçimde ayıramaz.

Tanı temel olarak morfolojiktir.

Mikro-NIFTP nedir?

İlk NIFTP çalışmasına 1 cm’den küçük tümörler dahil edilmemişti.

Bu nedenle başlangıçta sub-santimetrik lezyonların NIFTP olarak adlandırılıp adlandırılamayacağı açık değildi.

Daha sonraki çalışmalar, standart kriterleri karşılayan küçük lezyonların da büyük NIFTP’lere benzer indolent davranış gösterdiğini ortaya koydu.

Bunun sonucunda mikro-NIFTP terimi kullanılmaya başlandı.

Mikro-NIFTP tanımı

En büyük çapı 1 cm veya daha küçük olan ve standart NIFTP kriterlerinin tamamını karşılayan tümör.

Bazı yayınlarda “1 cm’den küçük” tanımı kullanılabilse de pratikte mikro-NIFTP için çoğunlukla ≤1 cm sınırı kabul edilir.

Mikro-NIFTP ayrı bir histolojik antite değildir.

Boyut dışında standart NIFTP’den farklı bir kriteri yoktur.

Mikro-NIFTP kriterleri

Mikro-NIFTP:

1. ≤1 cm olmalıdır.
2. Kapsüllü veya açık biçimde sınırlı olmalıdır.
3. Folliküler büyüme paterni göstermelidir.
4. Nükleer skor 2–3 olmalıdır.
5. Kapsüler invazyon bulunmamalıdır.
6. Vasküler invazyon bulunmamalıdır.
7. Tümör nekrozu bulunmamalıdır.
8. Mitotik aktivite düşük olmalıdır.
9. Psammom cismi bulunmamalıdır.
10. Solid, trabeküler ve insüler komponent <%30 olmalıdır.
11. Gerçek papilla bulunmamalı veya kullanılan WHO kriterine göre <%1 olmalıdır.
12. Başka papiller karsinom alt tipine ait morfoloji bulunmamalıdır.
13. Tüm lezyon ve tümör-parankim sınırı yeterli biçimde örneklenmiş olmalıdır.

Küçük boyut, kriterlerin gevşetilmesine izin vermez.

Aksine mikro-NIFTP’nin tamamının takibe alınması teknik olarak daha kolay olduğundan, lezyonun tümü histolojik incelemeye sunulmalıdır.

Mikro-NIFTP ile papiller mikrokarsinom aynı şey değildir

Bu iki terim yalnızca boyut açısından benzerdir.

Papiller tiroid mikrokarsinomu

• En büyük çapı ≤1 cm olan papiller tiroid karsinomudur.
• İnfiltratif olabilir.
• Papiller büyüme gösterebilir.
• Lenfatik yayılım ve lenf nodu metastazı yapabilir.
• Karsinomdur.

Mikro-NIFTP

• ≤1 cm’dir.
• Kapsüllü veya iyi sınırlıdır.
• Folliküler büyüme gösterir.
• İnvazyon içermez.
• Düşük riskli neoplazmdır.
• Karsinom değildir.

Bu nedenle “mikro-NIFTP” ile “papiller mikrokarsinomun folliküler varyantı” eş anlamlı değildir.

NIFTP tanısını dışlayan bulgular

Aşağıdakilerden herhangi biri varsa NIFTP tanısı verilmemelidir:

• İnfiltratif tümör sınırı
• Kapsüler invazyon
• Vasküler invazyon
• Belirgin gerçek papilla
• Psammom cismi
• Solid, trabeküler veya insüler büyümenin ≥%30 olması
• Nükleer skorun 0–1 olması
• Tümör nekrozu
• Artmış mitotik aktivite
• Atipik mitoz
• Başka PTC alt tipine ait morfoloji
• BRAF V600E veya yüksek riskli moleküler değişiklik
• Yetersiz kapsül örneklemesi nedeniyle invazyonun güvenle dışlanamaması

Temel ayırıcı tanılar

Folliküler adenom

Folliküler adenom da kapsüllü ve noninvazivdir.

Temel fark nükleer özelliklerdir:

• Folliküler adenom: nükleer skor 0–1
• NIFTP: nükleer skor 2–3

Sınırda nükleer değişiklikler en önemli gözlemci farklılığı kaynaklarından biridir.

İnvaziv kapsüllü folliküler varyant papiller tiroid karsinomu

Nükleer ve mimari özellikleri NIFTP ile aynı olabilir.

Ayırıcı tanıyı belirleyen bulgu:

• Kapsüler invazyon
• Vasküler invazyon

varlığıdır.

Bu nedenle kapsülün tamamen incelenmesi zorunludur.

İnfiltratif folliküler papiller tiroid karsinomu

Bu tümörde:

• Kapsül bulunmayabilir,
• Tümör çevre parankime infiltratif biçimde yayılır,
• Nükleer değişiklikler daha belirgin ve diffüz olabilir,
• Lenfatik yayılım riski NIFTP’den yüksektir.

İnfiltratif sınır NIFTP tanısını dışlar.

Klasik papiller tiroid karsinomu

Klasik papiller karsinomda:

• Gerçek papilla
• Psammom cismi
• Belirgin ve diffüz papiller nükleer özellikler
• Çok sayıda psödoinklüzyon
• BRAF V600E-benzeri moleküler profil

daha sık görülür.

İyi diferansiye tümör, belirsiz malignite potansiyeli

Kapsüler veya vasküler invazyonun şüpheli ancak kesin olmadığı olgularda NIFTP tanısı vermek doğru değildir.

Bu olgular, nükleer özellikler ve invazyonun niteliğine göre belirsiz malignite potansiyelli tümör kategorilerinde değerlendirilebilir.

NIFTP tanısı için invazyonun yalnızca gösterilememesi değil, yeterli örneklemeyle güvenli biçimde dışlanması gerekir.

Pratik tanısal algoritma

Bir folliküler paternli tiroid tümöründe NIFTP düşünülüyorsa şu sırayla ilerlenebilir:

1. Tümör kapsüllü veya iyi sınırlı mı?
2. Sınır infiltratif mi?
3. Tümör folliküler paternli mi?
4. Gerçek papilla var mı?
5. Psammom cismi var mı?
6. Solid, trabeküler ve insüler alanların oranı nedir?
7. Nükleer skor 2–3 mü?
8. Kapsüler invazyon var mı?
9. Vasküler invazyon var mı?
10. Nekroz veya artmış mitoz var mı?
11. Başka PTC alt tipine ait alan var mı?
12. Tüm kapsül ve tümör sınırı yeterince örneklendi mi?
13. Varsa moleküler sonuç morfolojiyle uyumlu mu?
14. Tümör ≤1 cm ise standart kriterlerin tamamını karşılıyor mu?

Son sorunun yanıtı evetse lezyon mikro-NIFTP olarak tanımlanabilir.

Sonuç

NIFTP tanısı, yalnızca papiller tip nükleer özellikler gösteren folliküler bir tümör görmek değildir.

Tanının asıl temeli:

• Kapsüllü veya iyi sınırlı büyüme,
• Folliküler mimari,
• Uygun nükleer skor,
• Yeterli örnekleme ve
• İnvazyonun kesin olarak dışlanmasıdır.

NIFTP’nin ortaya çıkışı, tiroid tümörlerinde nükleer morfolojinin tek başına biyolojik davranışı belirlemediğini göstermiştir.

Bir tümörü NIFTP yapan temel özellik yalnızca neye benzediği değil, ne yapmadığıdır:

İnvaze etmez, yüksek dereceli özellik göstermez ve uygun kriterlerle tanımlandığında klinik olarak son derece indolent davranır.

Mikro-NIFTP için farklı veya gevşetilmiş bir tanı sistemi yoktur.

Mikro-NIFTP, yalnızca 1 cm veya daha küçük olan ve klasik NIFTP kriterlerinin tümünü eksiksiz karşılayan NIFTP’dir.

Kaynaklar

1. Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors. JAMA Oncology. 2016;2:1023–1029. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0386.
2. Nikiforov YE, Baloch ZW, Hodak SP, et al. Change in diagnostic criteria for noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features. JAMA Oncology. 2018;4:1125–1126. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.1446.
3. Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al. Overview of the 2022 WHO classification of thyroid neoplasms. Endocrine Pathology. 2022;33:27–63. DOI: 10.1007/s12022-022-09707-3.
4. Jung CK, Bychkov A, Kakudo K. Noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features: updated diagnostic criteria, preoperative cytologic diagnoses and impact on the risk of malignancy. Journal of Pathology and Translational Medicine. 2022;56:319–325. DOI: 10.4132/jptm.2022.09.29.
5. Xu B, Farhat N, Barletta JA, et al. Should subcentimeter non-invasive encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma be included in the NIFTP category? Endocrine. 2018;59:143–150. DOI: 10.1007/s12020-017-1484-1.
6. LiVolsi VA, Baloch ZW. Noninvasive follicular tumor with papillary-like nuclear features: a practice changer in thyroid pathology. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2021;145:659–663. DOI: 10.5858/arpa.2019-0689-RA.
7. Dhanushika T, Priyani AAH, Ranaweera MEM, et al. A closer look at NIFTP. Hormones. 2020;19:285–290. DOI: 10.1007/s42000-020-00206-w.