Medüller Tiroid Karsinomunun Foliküler ve Onkositik Taklitleri: Kalsitonin Negatifliği Dahil Tanısal Tuzaklar

Soru: Foliküler, mikrofoliküler, trabeküler veya onkositik görünümde bir tiroid kitlesinde medüller tiroid karsinomu (MTC) nasıl gözden kaçabilir? MTC'nin histolojik çeşitliliği, nöroendokrin kökenli hücrelerin bazı olgularda foliküler hücreli tümörlere benzemesine yol açar.

PubMed'de doğrulanan klasik morfoloji serileri, güncel sitopatoloji incelemeleri ve kalsitonin-negatif olguların sistematik derlemesinden özgün anlatısal sentez. İnceleme 14 Kasım 2026. Kaynakların bölüm sırası, şekil veya tabloları aktarılmamıştır.

1. Folikül gördüğünüzde foliküler kökeni varsaymayın

Klasik MTC'de solid/nested, iğsi veya plazmasitoid hücreler ve stromal amiloid görülebilir. Ancak nadiren mikrofoliküler veya tübüler lümen geliştiren tümör, foliküler tiroid neoplazisi gibi yorumlanabilir.

1983 tarihli üç olguluk araştırmada foliküler/tübüler MTC görünümü ayrıntılı incelenmiş; kalsitonin ile tümör hücreleri pozitif, tiroglobulin ise çoğunlukla yalnız periferde kalan gerçek tiroid foliküllerinde saptanmıştır [1]. Bu klasik çalışma, glandüler görünüm ile C-hücre kökeninin farklı sorular olduğunu gösterir.

2019 tarihli MTC patolojisi incelemesi de folliküler, psödopapiller ve onkositik paternlerin sınıflama tuzağı olabileceğini vurgulamıştır [2].

2. Sitoloji neden yanlış Bethesda IV'e gidebilir?

İİAB'de yuvarlak/oval küçük hücre kümeleri, plazmasitoid hücreler, onkositik sitoplazma ve mikrofoliküler yapılar foliküler neoplazi şüphesi yaratabilir. Histolojik olarak doğrulanmış 34 MTC'nin incelendiği seride 3 olgu foliküler neoplazi olarak yanlış yorumlanmıştır [3]. Bu sayı seçilmiş tek merkez grubuna aittir; genel yanlış tanı oranı değildir.

Yeni Bethesda perspektifli derleme, onkositik/foliküler neoplazi kategorisinde MTC'nin bilinçli dışlanmasını önermektedir [4]. Bunun için sadece hücre biçimi değil, kromatin, nöroendokrin izlenim, amiloid, hücresel kohezyon ve uygun İHK önemlidir.

3. Kalsitonin: Çok değerli fakat mutlak değil

Kalsitonin İHK, MTC'de en önemli hücre kökeni belirteçlerinden biridir. Ancak boyanmanın odaksal veya teknik olarak sınırlı olması, nadir tümörlerde hormon üretiminin az olması ya da klinik serum düzeylerinin normal olması mümkündür.

2024 tarihli, 101 olguyu içeren sistematik derlemede, normal preoperatif serum kalsitoninli MTC olguları incelenmiştir. Bu olguların bir kısmında tümörde kalsitonin İHK pozitifliği korunmuştur [5]. Bu nedenle normal serum kalsitonin = kalsitonin İHK negatif veya “MTC dışlandı” anlamına gelmez. Derleme grubunu rutin MTC prevalansına dönüştürmeyin.

Tersine, nadir yanlış pozitif/nonspefisik sitoplazmik kalsitonin boyanması onkositik foliküler hücreli tümörlerde görülebilir. 2025 tarihli pratik rehber, bu nedenle tek bir kalsitonin boyasına değil, panel ve morfolojiye dayanmayı önerir [6].

4. Paneli nasıl kurmalı?

MTC lehine: Kalsitonin, CEA, kromogranin, sinaptofizin ve gerektiğinde INSM1; morfoloji ve biyokimya ile birlikte.

Foliküler hücre kökeni lehine: Gerçek tümör hücrelerinde tiroglobulin ve TTF-1/PAX8; ancak TTF-1 ve PAX8'in sonuçlarını ilgili tümör bağlamında tek başına özgül saymayın.

Amiloid şüphesi: Congo red, uygun mikroskopik yöntemle değerlendirilmelidir. Ancak MTC'nin her olgusunda amiloid yoktur; HTT gibi başka hiyalinize stromalı lezyonlarla ayrım gerekir.

Hücre bloğu küçükse tanı sorusuna cevap verecek sınırlı ama dengeli panel seçin. Çevre benign folliküllerin tiroglobulin pozitifliğini yanlışlıkla MTC hücresine atfetmeyin.

5. Daha geniş ayırıcı tanı

• Onkositik foliküler neoplazi: Belirgin mitokondriden zengin sitoplazma; İHK ve topografiyle MTC ayrımı yapılır.
• Hiyalinize trabeküler tümör: Hiyalinize stroma ve PTC benzeri nükleer özellikler, foliküler hücre kökeni ve PAX8::GLIS füzyonu ile açıklanabilir.
• İntratiroidal paratiroid: GATA3/PTH ekseni ve biyokimya önemli olabilir.
• Primer/metastatik nöroendokrin tümör: Kalsitonin veya kromogranin boyanması tek başına tiroid kökenini kesinleştirmez.
• Anaplastik/az diferansiye tiroid karsinomu: Nekroz, mitoz ve yüksek dereceli morfoloji ayrı değerlendirilmelidir.

6. RET ve kalıtsal ilişkiyi ne zaman tartışmalı?

MTC'de germline RET değişiklikleri MEN2 açısından klinik/genetik danışmanlıkla değerlendirilir. Moleküler test, MTC'nin morfolojik–İHK tanısının yerine geçen bir hızlı çözüm değildir. Somatik ve germline sonuçlar ayrı klinik anlam taşır [7]. Bir olgunun moleküler raporunda RET değişikliği saptanmaması, doğru tanı konmuş MTC'yi tek başına dışlamaz.

Pratik kontrol listesi

1. Foliküler görünen kitlenin tümör hücresinde gerçek tiroglobulin var mı?
2. İğsi/plazmasitoid hücre, nöroendokrin kromatin ve amiloid açısından inceleme yapıldı mı?
3. Kalsitonin negatifse uygun iç kontrol, boyama kalitesi ve diğer nöroendokrin belirteçler değerlendirildi mi?
4. Normal serum kalsitonini yanlışlıkla MTC dışlayıcı test saydım mı?
5. Onkositik MTC veya foliküler mimik için ayırıcı panel yeterli mi?
6. Klinik serum/RET/MEN2 ilişkisi yanlış çıkarımlardan ayrı ele alındı mı?
7. Tanıdaki belirsizlik veya sınırlı hücre bloğu raporda açıklandı mı?

Raporlama yaklaşımı

Kalsitonin/diğer nöroendokrin boyalar ve tiroglobulin paternleri gerçekten yapıldıkları ölçüde raporlanmalı; özellikle seyrek şüpheli hücrelerde immünohistokimya yorumunun materyal sınırlılığı belirtilmelidir. Yeterli kanıt olmadan salt mikrofoliküler görünümden foliküler neoplazi, salt plazmasitoid sitolojiden medüller karsinom tanısı verilmemelidir.

Sonuç

MTC bir morfolojik büyük taklitçidir. Foliküler/onkositik görüntü nedeniyle gözden kaçabilir; fakat nadir kalsitonin-negatif istisnalar da tek markerla tanı koymayı engeller. Gerçek hücre kökenini morfoloji, uygun İHK, serum biyokimyası ve moleküler bağlamla belirlemek gerekir.

İlgili tanı tuzağı

Medüller tiroid karsinomu–foliküler tümör ayrımı

PubMed kaynakları

1. Glandular (tubular and follicular) variants of medullary carcinoma of the thyroid. PMID: 6840715
2. Diagnosis and pathologic characteristics of medullary thyroid carcinoma — review of current guidelines. PMID: 31708652
3. Medullary thyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis by fine needle aspiration cytology and relationship to RET mutations. PMID: 16334022
4. Cytopathology of follicular and oncocytic follicular thyroid neoplasms: A Bethesda System perspective. PMID: 40272265
5. Diagnostic challenges in calcitonin negative medullary thyroid carcinoma: a systematic review of 101 cases. PMID: 39544965
6. The diagnostic challenges of medullary thyroid carcinoma: A practical guide for cytopathologists. PMID: 40424173
7. Update on the cytologic and molecular features of medullary thyroid carcinoma. PMID: 24316908

Editoryal not: Kanıt düzeyi olgu serisi, derleme ve konsensus arasında ayrıştırılmıştır. Kullanılan kaynaklardan özgün şekil, tablo veya uzun alıntı alınmamıştır.