Yumuşak doku tümörlerinde inflamasyon çoğu zaman yardımcı bir bulgudur.

Bazen ise tümörün kendisini neredeyse tamamen gizler.

Preparata ilk bakıldığında:

lenfositler,
plazma hücreleri,
nötrofiller,
eozinofiller,
histiyositler,
granülomatöz veya ksantogranülomatöz değişiklikler

o kadar baskındır ki lezyon:

enfeksiyon, granülasyon dokusu, IgG4-ilişkili hastalık, reaktif sinovit veya inflamatuvar psödotümör

olarak algılanabilir.

Ancak bu inflamatuvar zeminin içinde bazen çok az sayıda gerçek neoplastik hücre bulunur.

Bu grup için en kullanışlı patolog refleksi:

“İnflamasyon neden burada?”

sorusundan önce:

“İnflamasyonun arasında saklanan farklı hücre popülasyonu var mı?”

sorusunu sormaktır.

Çünkü inflamasyon bir lineage değildir.

Bazen yalnızca tümörün kamuflajıdır.

Tek bir “inflamatuvar yumuşak doku tümörü” ailesi yoktur

Bu başlık biyolojik olarak homojen bir tümör grubunu ifade etmez.

Birbirinden tamamen farklı tümörler yoğun inflamasyon gösterebilir:

adipositik tümörler,
fibroblastik/myofibroblastik tümörler,
vasküler neoplaziler,
iskelet kası diferansiyasyonlu tümörler,
dendritik hücre tümörleri,
dev hücreden zengin neoplaziler,
yüksek dereceli sarkomlar.

Ayrıca neoplastik olmayan:

sclerosing mesenteritis,
retroperitoneal fibrosis,
IgG4-related fibroinflammatory disease

gibi kitlesel fibroinflamatuvar süreçler de aynı ayırıcı tanıya girer.

Bu nedenle tanısal yaklaşım:

“Bu inflamatuvar tümörlerden hangisi?”

değil,

“Bu inflamasyonun içinde hangi neoplastik lineage saklanıyor?”

şeklinde olmalıdır.

İlk düşük büyütme sorusu: İnflamasyon nasıl dağılıyor?

İnflamasyonun paterni bazen oldukça yol göstericidir.

Diffüz lenfoplazmasitik infiltrasyon

Özellikle düşün:

inflammatory WDL/ALT
inflammatory myofibroblastic tumor
fibroinflamatuvar/IgG4-related süreçler

Periferik lenfoid cuff

Özellikle:

Angiomatoid fibrous histiocytoma

Miksoid stroma + karışık inflamasyon

Özellikle:

Myxoinflammatory fibroblastic sarcoma

Nötrofil ağırlıklı inflamasyon + epiteloid hücreler

Özellikle:

Epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma

Eozinofil ağırlıklı inflamasyon + epiteloid vasküler hücreler

Özellikle:

Epithelioid hemangioma

Ksantogranülomatöz inflamasyon + osteoklast-benzeri dev hücreler

Özellikle:

Keratin-positive giant cell-rich / xanthogranulomatous epithelial tumor spektrumu

Yoğun inflamasyon + iskelet kası fenotipi

Özellikle:

Inflammatory rhabdomyoblastic tumor

Ancak bunların hiçbiri tek başına tanı değildir.

1. Inflammatory WDL/ALT: Retroperitoneal “inflamasyon” tuzağı

Well-differentiated liposarcoma / atypical lipomatous tumor geniş bir morfolojik spektruma sahiptir.

En bilinen paternler:

adipocytic/lipoma-like,
sclerosing,
inflammatory

tiplerdir.

Inflammatory WDL/ALT özellikle:

retroperitoneum,
mediasten,
paratestiküler bölge,
derin proksimal ekstremite

gibi alanlarda önemlidir.

Sorun şudur:

Tümör hücrelerinden çok inflamatuvar hücreler görülebilir.

Mikroskopta ne oluyor?

Yoğun:

lenfosit,
plazma hücresi

infiltrasyonu arasında yalnız seyrek atipik stromal hücreler bulunabilir.

Klasik ALT/WDL'de beklediğimiz:

iri,
hiperkromatik,
düzensiz stromal nükleuslar

inflamatuvar alanlarda farklılaşabilir.

Hücreler daha:

veziküler,
belirgin nükleollü

hale gelebilir.

Bu durumda:

Hodgkin/Reed-Sternberg benzeri

bir görünüm ortaya çıkabilir.

En tehlikeli taklit: Lenfoma

Retroperitoneal kitle + yoğun lenfoid infiltrasyon:

lenfoma

fikrini doğal olarak çağrıştırır.

Ancak inflammatory WDL/ALT'de inflamasyon çoğunlukla reaktif ve T-hücre ağırlıklı olabilir.

Daha önemlisi:

Lenfoid hücrelerin arasında MDM2-amplifiye gerçek neoplastik stromal hücreler vardır.

Hodgkin benzeri iri hücreler görülürse:

CD30
PAX5

ile gerçek Hodgkin hücresinden ayrım yapılabilir.

IgG4 tuzağı daha da önemlidir

Inflammatory WDL/ALT:

retroperitoneal fibrosis,
sclerosing mesenteritis,
IgG4-related disease

ile ciddi biçimde örtüşebilir.

Üstelik yalnız morfolojik olarak değil.

Bazı WDL/ALT'lerde:

çok sayıda IgG4-pozitif plazma hücresi

hatta serum IgG4 yüksekliği bile bildirilmiştir.

Dolayısıyla:

“IgG4 hücresi çok → IgG4-related disease”

şeklinde bir kestirme son derece tehlikelidir.

Özellikle retroperitoneal kitlede:

MDM2 amplifikasyonu

çok güçlü ayırıcı araçtır.

Şüpheli abdominal fibroinflamatuvar kitlede MDM2 FISH için eşik düşük tutulmalıdır.

Kısa hafıza kuralı

Retroperitoneal kitle + lenfoplazmasitik inflamasyon + arada tuhaf iri stromal hücreler
→ MDM2'yi düşün.

2. Angiomatoid Fibrous Histiocytoma: Lenf nodu gibi görünen yumuşak doku tümörü

AFH çoğunlukla:

çocuk,
adolesan,
genç erişkin

hastada gelişir.

Tipik lokalizasyon:

ekstremite subkutisi

olmakla birlikte:

gövde,
baş-boyun,
akciğer,
mediasten,
kemik

gibi çok farklı bölgelerde de görülebilir.

Dört klasik morfolojik bileşen

AFH'yi akılda tutmanın kolay yolu:

tümör + kan + kapsül + lenfoid cuff

şeklindedir.

Daha ayrıntılı olarak:

oval/spindle/epiteloid hücrelerin sinsityal proliferasyonu,
kanla dolu pseudoangiomatous boşluklar,
fibröz psödokapsül,
periferik lenfoid cuff.

Hemosiderin sık olabilir.

Bazı olgular miksoid olabilir.

“Angiomatoid” kelimesi neden yanıltıcı?

Kanla dolu boşluklar:

gerçek damar değildir.

Bu boşlukların çevresi endotelden ziyade tümör hücreleriyle çevrilidir.

Bu nedenle:

hemangioma,
angiosarcoma

gibi gerçek vasküler neoplazilerle karıştırılmamalıdır.

Lenfoid cuff neden tuzak?

Küçük biyopside yalnız:

yoğun periferik lenfoid doku

örneklenebilir.

Bu durumda lezyon:

lenf nodu,
metastaz,
düşük dereceli lenfoma

gibi yorumlanabilir.

Ancak AFH'nin lenfoid cuff'ında:

gerçek lenf nodundaki subkapsüler sinüs organizasyonu yoktur.

Ayrıca hücre popülasyonu çoğunlukla reaktiftir.

İmmünohistokimya sınırlı

AFH değişken olarak:

EMA
CD99
desmin

eksprese edebilir.

Bazı olgular:

ALK IHK pozitif

olabilir.

Bu önemli bir tuzaktır.

Çünkü:

ALK pozitifliği AFH'yi IMT yapmaz.

AFH'de ALK rearrangement beklenmez.

Moleküler olarak en güçlü destek

En sık:

EWSR1::CREB1

daha az sıklıkla:

EWSR1::ATF1

ve nadiren:

FUS::ATF1

görülür.

Ancak:

EWSR1::CREB1 tek başına AFH'ye özgü değildir.

Morfoloji ile birlikte yorumlanmalıdır.

Klinik davranış

AFH çoğunlukla indolenttir.

Yaklaşık:

%10–15 düzeyinde lokal rekürrens,
<%5 metastaz

bildirilmiştir.

Bu nedenle eski adı olan:

“angiomatoid malignant fibrous histiocytoma”

güncel biyolojiyi gereğinden fazla agresif yansıtır.

3. Myxoinflammatory Fibroblastic Sarcoma: Granülasyon dokusunun içindeki Reed-Sternberg benzeri hücre

MIFS inflamatuvar yumuşak doku tümörleri arasında patolog açısından en karakteristik ama en kolay kaçabilecek lezyonlardan biridir.

Klasik lokalizasyon:

distal ekstremite

özellikle:

el,
el bileği,
ayak,
ayak bileği.

Sıklıkla:

subkutan,
fasya,
tendon kılıfı,
sinovyal bölge

yerleşimlidir.

Ancak proksimal ve ekstrakral tümörler de vardır.

Düşük büyütmede çok masum görünebilir

MIFS'de:

fibrozis,
miksoid stroma,
karışık inflamasyon

yan yana bulunur.

Bu görünüm:

kronik inflamasyon veya organize granülasyon dokusu

izlenimi yaratabilir.

Tanı genellikle yüksek büyütmede ortaya çıkar.

Aranması gereken hücreler

En karakteristik neoplastik hücreler:

Virocyte-like hücreler

İri veziküler nükleus ve çok belirgin nükleol.

Reed-Sternberg-like hücreler

Bazen iki veya daha fazla iri nükleus.

Pseudolipoblastlar

Sitoplazmasında müsin içeren vakuoller bulunur.

İntranükleer psödoinklüzyonlu hücreler

Değişken oranlarda görülebilir.

Ayrıca:

emperipolesis

de eşlik edebilir.

En önemli paradoks

MIFS:

sitolojik olarak çok çirkin

görünebilir.

Ancak klasik tümörde mitotik aktivite çoğunlukla:

şaşırtıcı derecede düşüktür.

Bu özellik:

UPS,
high-grade myxofibrosarcoma

ile ayrımda yararlıdır.

Yüksek dereceli sarkomlarda:

mitotik aktivite,
atipik mitoz,
nekroz

genellikle daha belirgindir.

İmmünohistokimya neden pek çözücü değil?

MIFS'de değişken olarak:

cyclin D1
factor XIIIa
CD10
D2-40

pozitif olabilir.

Bazı olgularda:

CD34
keratin
SMA

da boyanabilir.

Ancak:

MIFS için tek bir spesifik IHK markerı yoktur.

Tanı büyük ölçüde morfolojik kalır.

Moleküler spektrum düşündüğümüzden daha karmaşık

MIFS tek genetik olayla tanımlanan homojen bir tümör değildir.

Tanımlanan değişiklikler arasında:

TGFBR3 / OGA rearrangement
VGLL3 amplification
BRAF rearrangement/amplification

bulunur.

Daha yeni çalışmalarda başka füzyonlar da bildirilmiştir.

Bu nedenle moleküler sonuç:

morfolojiyi desteklemek için

kullanılmalıdır.

Yeni önemli varyant: Nodular necrotizing MIFS

Son yıllarda tanımlanan:

nodular necrotizing MIFS

klasik MIFS'den biraz farklıdır.

Özellikle:

yüzeyel,
nonakral bölgelerde,
santral nekrozlu nodüller,
yoğun polimorf inflamasyon,
çok sayıda Reed-Sternberg benzeri hücre,
az miksoid matriks

gösterebilir.

Bu grupta:

YAP1::MAML2

füzyonları gösterilmiştir.

Klasik MIFS'deki VGLL3/TGFBR3-OGA değişikliklerinden farklı bir moleküler yol olabileceği düşünülmektedir.

Bu henüz görece yeni bir spektrumdur.

MIFS'nin davranışı

Klasik MIFS:

düşük dereceli ama rekürren bir sarkomdur.

Lokal rekürrens yaklaşık:

dörtte bir olguda

görülebilir.

Metastaz:

çok nadirdir

ancak mümkündür.

Yüksek dereceli morfoloji gelişirse risk artar.

Kısa hafıza kuralı

Distal ekstremite + kronik inflamasyon görüntüsü + tek tük çok çirkin Reed-Sternberg/virocyte benzeri hücre
→ MIFS'yi düşün.

4. Inflammatory Myofibroblastic Tumor: “Inflammatory pseudotumor” değil, gerçek neoplazi

Inflammatory myofibroblastic tumor (IMT), inflamatuvar yumuşak doku tümörlerinin moleküler patolojideki dönüşümünü en iyi gösteren örneklerden biridir.

Bir zamanlar geniş:

“inflammatory pseudotumor”

grubunun parçası gibi değerlendirilirken bugün gerçek bir:

kinaz füzyonlu myofibroblastik neoplazi

olduğu bilinmektedir.

Yaş ve yerleşim oldukça geniş

IMT:

çocuklarda,
genç erişkinlerde,
ileri yaşta

görülebilir.

Sık yerleşimler:

mezenter,
omentum,
retroperitoneum,
mesane,
karaciğer,
baş-boyun.

Ayrıca:

deri,
mukozalar,
kadın genital sistemi

gibi yüzeyel veya beklenmedik lokalizasyonlarda da oluşabilir.

Klinik inflamasyon da yapabilir

Bazı hastalarda yalnız kitle yoktur.

Aynı zamanda:

ateş,
kilo kaybı,
trombositoz,
inflamatuvar laboratuvar değişiklikleri

görülebilir.

Yani inflamasyon yalnız mikroskobik değil:

sistemik bir paraneoplastik fenomen

de olabilir.

Üç morfolojik yüz

IMT'de klasik olarak aynı tümör içerisinde farklı alanlar görülebilir.

Myxoid / vasküler alan

gevşek spindle hücreler,
belirgin damarlar,
miksoid zemin.

Daha hücresel fascicular alan

myofibroblastik spindle hücre demetleri.

Fibrotik/hypocellular alan

yoğun kollajen,
desmoid veya skar benzeri görünüm.

Bu heterojenlik küçük biyopside ciddi tanısal sorun yaratabilir.

İnflamasyon

Sıklıkla:

plazma hücreleri,
lenfositler,
eozinofiller

birliktedir.

Plazma hücreleri çok yoğun olduğunda:

IgG4-related disease

ayırıcı tanıya girer.

IgG4-positive plazma hücrelerinin bir başka tuzağı

IMT:

storiform fibrosis,
obliterative phlebitis benzeri değişiklikler,
artmış IgG4-pozitif hücreler

gösterebilir.

Dolayısıyla yine:

IgG4 saymak tek başına yeterli değildir.

Gerçek IMT'de neoplastik kinaz füzyonu bulunabilir.

İmmünohistokimya

Myofibroblastik fenotipi destekleyen:

SMA
desmin
muscle-specific actin
calponin

değişken olarak pozitiftir.

Yaklaşık üçte bir olguda:

keratin ekspresyonu

da olabilir.

Dolayısıyla keratin pozitifliği:

karsinom anlamına gelmez.

ALK: En önemli kapı

IMT'lerin yaklaşık yarısı:

ALK-rearranged

dır.

IHK'de ALK:

sitoplazmik,
membranöz,
perinükleer

patern gösterebilir.

Farklı paternler farklı füzyon partnerleriyle ilişkili olabilir.

ALK-negatif olmak ise IMT'yi dışlamaz.

ALK-negatif IMT'de ne aranabilir?

Tanımlanmış alternatif kinaz füzyonları:

ROS1
NTRK3
RET
PDGFRB

ve giderek genişleyen başka partnerlerdir.

Bu nedenle klasik morfoloji var fakat ALK negatifse:

RNA tabanlı füzyon paneli

çok değerli olabilir.

2026'daki önemli gözlem: Yüzeyel IMT düşündüğümüzden daha çeşitli

Son serilerde:

deri,
subkutis,
orofaringeal mukoza,
dil

gibi yüzeyel yerlerde moleküler olarak doğrulanmış ALK-rearranged IMT'ler tanımlandı.

Bazıları:

rhabdomyoblastik,
histiyositoid,
granüler/foamy

morfoloji gösterebilir.

Dolayısıyla:

IMT yalnız abdominal çocukluk çağı tümörü değildir.

Klinik davranış

Konvansiyonel IMT'de en önemli problem:

lokal rekürrens

tir.

Metastaz:

nadir

dir.

Ancak moleküler tanının başka bir nedeni daha vardır:

ALK-rearranged tümörler ALK inhibitörlerine yanıt verebilir.

Dolayısıyla moleküler sınıflama doğrudan tedaviyle ilişkilidir.

5. Epithelioid Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma: IMT'nin agresif ucu

Epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma (EIMS):

konvansiyonel IMT'den klinik olarak çok daha agresif

bir tümördür.

Çoğunlukla:

intraabdominal

yerleşimlidir.

Morfoloji neden farklı?

Konvansiyonel IMT'deki spindle hücrelerden ziyade:

yuvarlak,
epiteloid,
iri veziküler nükleuslu,
belirgin nükleollü,
eozinofilik/amfofilik sitoplazmalı

hücreler bulunur.

Arka planda dikkat çekici biçimde:

nötrofiller

baskın olabilir.

ALK paterni çok değerlidir

EIMS'de klasik bulgu:

nükleer membran çevresinde/perinükleer ALK

boyanmasıdır.

En karakteristik moleküler olay:

RANBP2::ALK

füzyonudur.

Bu morfoloji + ALK paterni kombinasyonu oldukça güçlüdür.

Neden kaçırılmamalı?

Çünkü EIMS:

konvansiyonel IMT'den daha fazla rekürrens,
daha fazla metastaz

gösterir.

Yani yalnız histolojik bir varyant değil:

davranış olarak da farklı bir tümördür.

6. Inflammatory Rhabdomyoblastic Tumor: Yeni dönemin önemli inflamatuvar tümörü

Inflammatory rhabdomyoblastic tumor (IRMT), geçmişte çoğunlukla:

inflammatory leiomyosarcoma

adıyla tanımlanan tümör spektrumunun yeniden yorumlanmasıyla ortaya çıkan bir antitedir.

Ancak moleküler ve immünofenotipik veriler:

gerçek diferansiyasyonun smooth muscle değil skeletal muscle yönünde olduğunu

göstermiştir.

Bu nedenle güncel terminolojide:

inflammatory rhabdomyoblastic tumor

kavramı tercih edilmektedir.

Tipik morfoloji

Çoğunlukla:

spindle veya plump hücreler,
hafif–orta nükleer atipi,
düşük mitotik aktivite,
çok yoğun inflamatuvar infiltrasyon

görülür.

İnflamasyon bazen neoplastik hücreleri neredeyse tamamen örter.

Bu nedenle:

inflamatuvar pseudotumor veya IMT

olarak değerlendirilebilir.

İskelet kası diferansiyasyonu

IRMT'de tümör hücreleri:

desmin
PAX7

eksprese eder.

Myogenin ve MyoD1:

olguların yalnız bir bölümünde

pozitif olabilir.

Bu nedenle yalnız myogenin negatifliği IRMT'yi dışlamaz.

Moleküler biyoloji oldukça farklı

Son çalışmalar IRMT'de özellikle:

NF1 değişikliklerinin

önemli olduğunu göstermektedir.

Bazı olgularda:

TP53 ek değişiklikleri,
near-haploid genomik yapı

bildirilmiştir.

NF1 hastalarında IRMT gelişmiş olguların bulunması da:

NF1-RAS/MAPK ekseninin

patogenezde rolünü desteklemektedir.

Klinik davranış

Klasik IRMT çoğunlukla:

indolent

seyirlidir.

Ancak nadir olgularda:

rhabdomyosarcomatous progression

gelişebilir.

Özellikle ek TP53 değişikliklerinin böyle progresyon sırasında ortaya çıkabileceğine dair veriler vardır.

Bu nedenle IRMT:

tamamen zararsız inflamatuvar bir proliferasyon değildir.

IRMT–IMT ayrımı önemli

İki tümör de:

spindle hücreli,
inflamasyondan zengin,
desmin pozitif

olabilir.

IRMT lehine

PAX7
skeletal muscle yönünde diferansiyasyon
NF1 değişiklikleri
near-haploid genomik patern

IMT lehine

ALK/ROS1/NTRK3/RET/PDGFRB kinase fusion
SMA ağırlıklı myofibroblastik fenotip
tipik myxoid/fascicular/fibrotik üçlü.

Ancak son yıllarda ALK-rearranged IMT'nin bile rhabdomyoblastik morfoloji gösterebildiği gösterilmiştir.

Dolayısıyla zor olgularda:

IHK + RNA füzyon analizi + genomik bağlam

gerekebilir.

7. Fibroinflamatuvar kitleler: Neoplazi olmayan ama sarkomu taklit eden grup

İnflamatuvar yumuşak doku tümörlerinin ayırıcı tanısında iki önemli non-neoplastik süreç:

sclerosing mesenteritis
retroperitoneal fibrosis

dir.

Her ikisi de:

fibrozis,
spindle hücreler,
lenfoplazmasitik inflamasyon

gösterebilir.

Sclerosing mesenteritis

Morfolojik spektrumda:

yağ nekrozu,
kronik inflamasyon,
fibrozis

değişen oranlarda bulunur.

Fibröz bantlar mesenterik yağı bölerek:

lobüler bir görünüm

oluşturabilir.

Venülit veya flebit görülebilir.

Bazı olgular:

IgG4-positive plasma cell artışı

gösterir.

Retroperitoneal fibrosis

Tipik olarak:

aorta,
iliak damarlar,
üreterler

çevresinde gelişir.

Fibrozis:

yoğun,
bazen keloid benzeri,
perivasküler hyalinizasyonlu

olabilir.

İnflamasyon:

diffüz,
perivasküler

dağılabilir.

Fibroinflamatuvar kitlede üç önemli malignite dışlanmalı

1. Inflammatory WDL/ALT

→ MDM2

2. IMT

→ ALK / ROS1 / kinase fusion

3. Metastatik karsinom

→ uygun keratin paneli

Özellikle retroperitoneal biyopside:

“fibrozis + inflamasyon”

son tanı olmadan önce neoplastik süreçlerin aktif biçimde dışlanması gerekir.

8. Kaposi Sarkomu: İnflamasyon içindeki vasküler spindle hücreler

Kaposi sarkomu bazen:

granülasyon dokusu,
kronik inflamasyon,
benign vasküler proliferasyon

izlenimi verebilir.

Klasik morfoloji:

spindle hücre proliferasyonu,
slit-like vasküler boşluklar,
eritrosit ekstravazasyonu,
hemosiderin,
plazma hücreleri ve lenfositler

şeklindedir.

Tanısal anahtar:

HHV8/LANA-1 nükleer pozitifliği

dir.

CD31 ve CD34 vasküler diferansiyasyonu destekler.

9. Epithelioid Hemangioma: Eozinofil gördüğümüzde yalnız inflamasyon düşünmemek

Epithelioid hemangioma benign bir vasküler neoplazidir.

Tümör:

dermis/yumuşak doku,
baş-boyun,
penis,
kemik

gibi farklı yerlerde görülebilir.

Morfoloji:

iri epiteloid endotelyal hücreler,
belirgin eozinofilik sitoplazma,
lümene doğru kabaran endotelyal hücreler,
intrastoplazmik vasküler vakuoller

ile karakterizedir.

Arka plan:

eozinofilden zengin

olabilir.

Bu nedenle ilk bakışta inflamatuvar bir süreç izlenimi verebilir.

Endotelyal lineage

Beklenen markerlar:

CD31
ERG
CD34

dır.

Bazı olgularda:

FOS veya FOSB rearrangement

bulunur.

Benign olmasına rağmen bazı epithelioid hemangiomalar belirgin nükleer atipi gösterebilir.

Bu nedenle:

atipi ≠ otomatik angiosarkom

kuralı burada özellikle önemlidir.

10. Xanthogranulomatous Epithelial Tumor / Keratin-Positive Giant Cell-Rich Tumor

Son yıllarda tanımlanan bu spektrum inflamatuvar tümör yaklaşımına iyi bir modern örnektir.

Tümör:

ksantogranülomatöz inflamasyon,
histiyositler,
Touton veya osteoklast-benzeri dev hücreler,
lenfositler,
hemosiderin

ile o kadar zengin olabilir ki:

gerçek neoplastik hücre popülasyonu gözden kaçabilir.

Ana ipucu:

mononükleer neoplastik hücrelerin keratin pozitif olmasıdır.

Moleküler olarak birçok olguda:

HMGA2::NCOR2

füzyonu bulunur.

Xanthogranulomatous epithelial tumor ile keratin-positive giant cell-rich tumor günümüzde:

aynı biyolojik spektrumun farklı morfolojik uçları

olarak görülmektedir.

Bu grup inflamasyonun tümör lineage'ını ne kadar iyi saklayabileceğinin güzel örneklerinden biridir.

11. Pseudomyogenic Hemangioendothelioma: “Granülasyon dokusu” gibi görünen vasküler tümör

Pseudomyogenic hemangioendothelioma özellikle:

genç erişkin,
distal ekstremite,
multifokal lezyonlar

bağlamında önemlidir.

Morfolojik olarak:

plump spindle/epiteloid hücreler,
bol eozinofilik sitoplazma,
inflamatuvar/granülasyon dokusu benzeri zemin

gösterebilir.

Bu nedenle:

nodular fasciitis veya granülasyon dokusu

ile karıştırılabilir.

İmmünfenotip oldukça ilginçtir:

keratin pozitif,
ERG pozitif,
CD31 pozitif olabilir.

FOSB nükleer ekspresyonu:

çok yararlı destekleyici bir marker

olabilir.

Bu tümör keratin pozitif olduğu için epithelioid sarcoma veya karsinomla da karışabilir.

İnflamatuvar lezyonda patolog için asıl hedef: “Neoplastik azınlığı” bulmak

Bu tümörlerin ortak noktası:

Neoplastik hücreler preparattaki baskın hücre popülasyonu olmayabilir.

Örneğin:

Inflammatory WDL

Baskın görüntü:

lenfoplazmasitik infiltrasyon

Gerçek hedef:

az sayıdaki atipik stromal hücre.

AFH

Baskın görüntü:

lenfoid cuff + kan.

Gerçek hedef:

sinsityal fibrohistiositik tümör hücreleri.

MIFS

Baskın görüntü:

miksoid inflamasyon.

Gerçek hedef:

virocyte/Reed-Sternberg benzeri hücreler.

IMT

Baskın görüntü:

plazma hücreli inflamasyon.

Gerçek hedef:

kinase-fusion taşıyan myofibroblastik hücre.

IRMT

Baskın görüntü:

yoğun inflamasyon.

Gerçek hedef:

skeletal muscle lineage gösteren neoplastik hücreler.

Bu yaklaşım inflamatuvar yumuşak doku tümörlerinin büyük bölümünü anlamayı kolaylaştırır.

İnflamasyon tipine göre hızlı ayırıcı tanı

Baskın görünüm	Özellikle düşünülmesi gerekenler	Ayırıcı anahtar
Lenfoplazmasitik retroperitoneal kitle	Inflammatory WDL/ALT	MDM2 amplification
Lenfoplazmasitik spindle hücreli tümör	IMT	ALK / ROS1 / NTRK3 / RET
Periferik lenfoid cuff	AFH	EWSR1::CREB1/ATF1
Myxoid + inflamasyon + virocyte-like hücre	MIFS	Morfoloji ± VGLL3/BRAF/TGFBR3-OGA
Nötrofil-rich epiteloid abdominal tümör	EIMS	Perinuclear ALK, RANBP2::ALK
Yoğun inflamasyon + skeletal muscle fenotipi	IRMT	PAX7/desmin, NF1
Eozinofil-rich epiteloid vasküler tümör	Epithelioid hemangioma	ERG/CD31 ± FOS/FOSB
Spindle vasküler + plasma cell + RBC	Kaposi	HHV8/LANA-1
Xanthogranulomatous + giant cell-rich	KPGCT/XGET	Keratin + HMGA2::NCOR2
Fibrozis + IgG4 plasma cell	IgG4-related / SM / RF	Neoplazi aktif olarak dışlanmalı

“IgG4 çok” neden tanı değildir?

İnflamatuvar yumuşak doku patolojisinin en önemli modern derslerinden biri budur.

Artmış IgG4-positive plasma cells:

IgG4-related disease,
sclerosing mesenteritis,
retroperitoneal fibrosis

dışında:

inflammatory WDL/ALT ve IMT

içerisinde de görülebilir.

Dolayısıyla:

IgG4 IHK sonucu klinik + morfolojik bağlamdan bağımsız yorumlanamaz.

Özellikle gerçek neoplastik hücrelerin varlığı her zaman araştırılmalıdır.

“ALK pozitif” de tek başına IMT değildir

ALK ekspresyonu:

IMT,
EIMS

dışında bazı başka mezenkimal tümörlerde de görülebilir.

Örneğin AFH:

ALK IHK pozitif olabilir ancak ALK rearrangement taşımaz.

Dolayısıyla:

IHK = füzyon

değildir.

Beklenmedik morfolojide:

moleküler doğrulama

değerlidir.

Keratin pozitifliği de karsinom anlamına gelmez

İnflamatuvar yumuşak doku tümörlerinde özellikle önemli bir başka tuzak:

IMT'nin bir bölümü,
MIFS'nin küçük bir bölümü,
KPGCT/XGET,
pseudomyogenic hemangioendothelioma

keratin pozitif olabilir.

Dolayısıyla:

Inflamatuvar spindle/epiteloid tümör + keratin pozitifliği

görüldüğünde otomatik:

sarcomatoid carcinoma

tanısına gitmek tehlikelidir.

PRAME inflamatuvar sarkomları çözmek için genel malignite markerı değildir

350 yumuşak doku tümörünün incelendiği çalışmada PRAME:

birçok malign sarkomda değişken,
bazı sarkomlarda diffüz

eksprese edilirken;

incelenen:

IMT,
MIFS,
nodular fasciitis,
atypical vascular lesion

olguları negatif bulunmuştur.

Ancak genel sonuç:

PRAME'nin soft tissue patolojisinde özgüllüğü yetersizdir.

Dolayısıyla inflamatuvar bir tümörü:

PRAME pozitif/negatif

üzerinden benign veya malign şeklinde sınıflandırmak doğru değildir.

Küçük biyopsi neden özellikle tehlikeli?

Inflamatuvar tümörlerde örnekleme problemi olağan sarkomlardan daha belirgindir.

Core biyopsi yalnız:

inflamasyonu,
nekrozu,
fibrozisi,
lenfoid cuff'ı

yakalamış olabilir.

Gerçek neoplastik komponent:

birkaç milimetre ötede

bulunabilir.

Bu nedenle “yalnız inflamasyon” içeren fakat radyolojik olarak gerçek kitle oluşturan materyalde:

radyoloji-morfoloji uyumsuzluğu önemli bir alarmdır.

En önemli kırmızı bayraklar

Bir “inflamatuvar” yumuşak doku biyopsisinde aşağıdaki bulgulardan biri varsa neoplazi olasılığı tekrar düşünülmelidir:

tek tük büyük veziküler/nükleollü hücreler,
Reed-Sternberg benzeri hücreler,
olağan dışı spindle hücre popülasyonu,
monoton myofibroblastik proliferasyon,
gerçek infiltratif büyüme,
tek bir bölgede belirgin sitolojik atipi,
alışılmadık vascular spaces,
keratin pozitif mesenkimal hücreler,
radyolojik solid kitleye rağmen yalnız “inflamasyon” görülmesi.

Patolog için minimal hedefli panel mantığı

Geniş “shotgun” panel yerine morfolojiye göre seçilmiş test daha yararlıdır.

Retroperitoneal fibroinflamatuvar lezyon

MDM2
ALK
pancytokeratin
IgG4/IgG gerektiğinde

Myxoid-inflammatory acral lezyon

keratin
SMA
CD34
gerekirse moleküler MIFS çalışması

Lymphoid cuff + pseudoangiomatous space

EMA
desmin
CD99
molecular EWSR1/CREB family

Myofibroblastik inflamatuvar tümör

ALK
SMA
desmin
pancytokeratin
RNA fusion panel

Skeletal muscle fenotipli inflamatuvar tümör

desmin
PAX7
MyoD1
myogenin
ALK
NF1/NGS gerektiğinde

Vasküler inflamatuvar tümör

ERG
CD31
HHV8
FOSB uygun morfolojide.

En tehlikeli beş tanısal hata

1. “Çok plazma hücresi var → IgG4-related disease”

Yanlış.

Inflammatory WDL ve IMT de bunu taklit edebilir.

2. “Reed-Sternberg benzeri hücre var → Hodgkin lymphoma”

Yanlış.

Inflammatory WDL ve MIFS dramatik Reed-Sternberg benzeri hücreler gösterebilir.

3. “ALK pozitif → IMT”

Her zaman değil.

AFH gibi ALK IHK pozitif fakat rearrangement-negatif tümörler vardır.

4. “Keratin pozitif → karsinom”

Yanlış.

IMT, KPGCT, MIFS ve pseudomyogenic hemangioendothelioma keratin eksprese edebilir.

5. “Yoğun inflamasyon var → reaktif”

Belki de en tehlikeli hata budur.

İnflamasyonun yoğunluğu neoplaziyi dışlamaz.

İnflamatuvar yumuşak doku kitlesine algoritmik yaklaşım

Aşama 1 — Gerçek bir kitle var mı?

Radyolojide:

tanımlı solid kitle,
infiltratif lezyon,
büyüyen nodül

varsa “yalnız inflamasyon” tanısına daha temkinli yaklaş.

↓

Aşama 2 — İnflamasyonun içinde ikinci hücre popülasyonu ara

spindle?
epiteloid?
iri nükleollü?
vasküler?
adipositik?

↓

Aşama 3 — Anatomik yeri kullan

Retroperitoneum

→ WDL/DDLPS, IMT, RF, sclerosing mesenteritis.

Distal ekstremite

→ MIFS, pseudomyogenic hemangioendothelioma.

Genç hastada subkutis

→ AFH.

İntraabdominal epiteloid/nötrofilik

→ EIMS.

Derin kas

→ IRMT dahil skeletal muscle lineage.

↓

Aşama 4 — Lineage belirle

MDM2
ALK
ERG/CD31
keratin
PAX7/myogenin/MyoD1
HHV8

gibi hedefli markerlar.

↓

Aşama 5 — Doğru moleküler testi seç

Morfolojiyle uyumlu biçimde:

MDM2 amplification
ALK/ROS1/NTRK/RET fusion
EWSR1::CREB1
HMGA2::NCOR2
uygun MIFS ilişkili değişiklikler

araştırılabilir.

Patolog İçin Akılda Kalacak 12 Nokta

1. “Inflammatory soft tissue tumor” tek bir biyolojik aile değildir; farklı lineage'lardan tümörler inflamasyonla maskelenebilir.

2. En önemli görev baskın inflamasyonu değil, inflamasyon içindeki neoplastik azınlığı tanımaktır.

3. Retroperitoneal lenfoplazmasitik kitlede inflammatory WDL/ALT mutlaka akılda olmalıdır; MDM2 amplifikasyonu kritik ayırıcıdır.

4. Artmış IgG4-positive plasma cells tek başına IgG4-related disease tanısı değildir.

5. AFH için periferik lenfoid cuff + pseudoangiomatous spaces + CREB-family fusion kombinasyonu karakteristiktir.

6. MIFS'nin en önemli ipucu inflamasyon içinde seyrek virocyte/Reed-Sternberg-like veya pseudolipoblastik hücrelerdir.

7. MIFS sitolojik olarak korkutucu olmasına rağmen klasik olguda mitotik aktivite genellikle düşüktür.

8. IMT gerçek bir neoplazidir; yaklaşık yarısında ALK, diğerlerinde ROS1/NTRK3/RET/PDGFRB gibi kinase fusion'lar bulunabilir.

9. EIMS'de intraabdominal yerleşim + epiteloid hücre + nötrofil + perinükleer ALK paterni çok önemli bir kombinasyondur.

10. Inflammatory rhabdomyoblastic tumor, skeletal muscle lineage gösteren ve NF1 değişiklikleriyle ilişkili yeni önemli bir tümör grubudur.

11. Keratin ekspresyonu inflamatuvar spindle/epiteloid yumuşak doku tümörünü otomatik olarak karsinom yapmaz.

12. Küçük biyopside yalnız inflamasyon görülmesi, özellikle görüntülemede gerçek kitle varsa, tanısal sürecin sonu değil başlangıcı olabilir.

Sonuç

İnflamatuvar yumuşak doku tümörlerinde en büyük tanısal hata:

inflamasyonu tümörün kendisi zannetmektir.

Bu olgularda inflamasyon çoğu zaman:

başrol oyuncusu değil, sahneyi kaplayan figürandır.

Gerçek tanı:

az sayıdaki atipik stromal hücrede,
bir pseudoangiomatous boşluğun kenarında,
miksoid alandaki tek bir virocyte-like hücrede,
plazma hücrelerinin arasındaki ALK-pozitif myofibroblastta,
ksantogranülomatöz zemindeki keratin-pozitif mononükleer hücrede

saklanabilir.

Bu nedenle en kullanışlı yaklaşım:

İnflamasyonun tipini tanı
→ neoplastik hücreyi bul
→ lineage'ı belirle
→ anatomik bağlamı kullan
→ hedefli moleküler doğrulama yap

şeklindedir.

Belki de inflamatuvar yumuşak doku tümörleri için en akılda kalıcı mikroskop sorusu şudur:

“Bu preparatta inflamasyon dışındaki en tuhaf hücre hangisi?”

Çoğu zaman tanının anahtarı tam olarak o hücredir.

Kaynaklar

(1) Rottmann D, Perry KD.
Inflammatory Soft Tissue Tumors: A Wolf in Sheep's Clothing.
Arch Pathol Lab Med. 2026.
DOI: 10.5858/arpa.2025-0368-RA

(2) Kraus MD, Guillou L, Fletcher CDM.
Well-differentiated inflammatory liposarcoma: an uncommon and easily overlooked variant of a common sarcoma.
Am J Surg Pathol. 1997;21:518-527.
DOI: 10.1097/00000478-199705000-00003

(3) Thway K, Fisher C.
Angiomatoid fibrous histiocytoma: the current status of pathology and genetics.
Arch Pathol Lab Med. 2015;139:674-682.
DOI: 10.5858/arpa.2014-0234-RA

(4) Wu H, Laskin WB.
Myxoinflammatory Fibroblastic Sarcoma.
Surg Pathol Clin. 2024;17:83-96.
DOI: 10.1016/j.path.2023.07.003

(5) Hirose T, Chang HY, Saoud C, et al.
A clinicopathologic and molecular reappraisal of myxoinflammatory fibroblastic sarcoma.
Genes Chromosomes Cancer. 2025;64:e70018.
DOI: 10.1002/gcc.70018

(6) Perret R, Tallegas M, Velasco V, et al.
Recurrent YAP1::MAML2 fusions in nodular-necrotizing variants of myxoinflammatory fibroblastic sarcoma.
Mod Pathol. 2022;35:1398-1404.
DOI: 10.1038/s41379-022-01096-6

(7) Choi JH.
Inflammatory myofibroblastic tumor: an updated review.
Cancers (Basel). 2025;17:1327.
DOI: 10.3390/cancers17081327

(8) Xiong D, Yin X, Gan Y, et al.
Inflammatory myofibroblastic tumors of the skin and mucosal sites: a clinicopathological and molecular analysis.
Ann Diagn Pathol. 2026;80:152569.
DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2025.152569

(9) Odate T, Satomi K, Kubo T, et al.
Inflammatory Rhabdomyoblastic Tumor: Clinicopathologic and Molecular Analysis of 13 Cases.
Mod Pathol. 2024;37:100359.
PMID: 37871654
DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100359

(10) Michal M.
Inflammatory rhabdomyoblastic tumor.
Surg Pathol Clin. 2024;17:65-76.
DOI: 10.1016/j.path.2023.06.008

(11) Dehner CA, Baker JC, Bell R, et al.
Xanthogranulomatous epithelial tumors and keratin-positive giant cell-rich soft tissue tumors: two aspects of a single entity with frequent HMGA2-NCOR2 fusions.
Mod Pathol. 2022;35:1656-1666.
PMID: 35690644
DOI: 10.1038/s41379-022-01115-6

(12) Folpe AL.
Xanthogranulomatous Epithelial Tumors and Keratin-Positive Giant Cell Rich Tumors of Soft Tissue and Bone: Two Sides of the Same Coin.
Surg Pathol Clin. 2024;17:57-64.
DOI: 10.1016/j.path.2023.07.002

(13) Cammareri C, Beltzung F, Michal M, et al.
PRAME immunohistochemistry in soft tissue tumors and mimics: a study of 350 cases highlighting its imperfect specificity but potentially useful diagnostic applications.
Virchows Arch. 2023;483:145-156.
PMID: 37477762
DOI: 10.1007/s00428-023-03606-6

(14) Nakano K.
Inflammatory myofibroblastic tumors: recent progress and future of targeted therapy.
Jpn J Clin Oncol. 2023;53:885-892.
PMID: 37394916
DOI: 10.1093/jjco/hyad074

Etiket: Yumuşak Doku Patolojisi / İnflamatuvar Tümörler / IMT / MIFS / Angiomatoid Fibrous Histiocytoma / Inflammatory Liposarcoma / Inflammatory Rhabdomyoblastic Tumor / ALK / MDM2

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.