Epiteloid sarkom, epitelyal markerları güçlü biçimde eksprese edebilmesi nedeniyle karsinom gibi davranan bir sarkom olarak patolog için klasik bir tanısal tuzaktır.
Nadir görülmesine rağmen doğru tanınması önemlidir; çünkü:
- lokal rekürrens eğilimi yüksektir,
- diğer birçok yumuşak doku sarkomundan farklı olarak bölgesel lenf nodu metastazına belirgin eğilim gösterir,
- akciğer ve diğer uzak organlara metastaz yapabilir,
- büyük çoğunluğunda SMARCB1/INI1 kaybı bulunur. (1–5)
İki morfolojik yüzü var
Klasik (distal) tip
Daha çok genç erişkinlerin distal ekstremitelerinde, özellikle el ve önkolda görülür.
Histolojide:
- epiteloid ve iğsi hücrelerden oluşan nodüller,
- eozinofilik sitoplazma,
- görece bland sitoloji,
- santral nekroz
tipiktir.
Santral nekroz ve çevresindeki epiteloid hücreler nedeniyle ilk bakışta:
nekróbiyotik granülom, romatoid nodül veya enfeksiyöz granülomatöz süreç
izlenimi verebilir.
Bu, epiteloid sarkomun en eski ve hâlâ en önemli tanısal tuzaklarından biridir. (1,2)
Proksimal tip
Daha çok:
- pelvis,
- perine,
- genital bölge,
- gövde,
- proksimal ekstremite
gibi bölgelerde ve daha derin yumuşak dokuda görülür.
Morfoloji genellikle daha yüksek grade görünür:
- solid veya multinodüler büyüme,
- iri poligonal epiteloid hücreler,
- veziküler nükleuslar,
- belirgin nükleoller,
- rhabdoid hücreler,
- daha fazla mitoz ve nekroz.
Proksimal tip genel olarak klasik tipe göre daha agresif davranışla ilişkilidir. Ancak klasik tip içinde de yüksek grade morfoloji gösteren olguların kötü davranabileceği unutulmamalıdır. (4)
Tanıda en yararlı immünfenotip
Tipik epiteloid sarkom:
- PanCK: pozitif
- EMA: pozitif
- CD34: olguların yaklaşık yarısında veya biraz daha fazlasında pozitif
- SMARCB1/INI1: büyük çoğunlukta kayıp
- S100/SOX10: genellikle negatif
- CD31: genellikle negatif
profilindedir. (1–3)
Pratik olarak:
CK+/EMA+ bir yumuşak doku tümöründe CD34 pozitifliği ve INI1 kaybı, uygun morfoloji varsa epiteloid sarkomu güçlü biçimde destekler.
Ancak hiçbir marker tek başına tanı koydurmaz.
INI1 kaybı çok değerli ama spesifik değil
Büyük serilerde epiteloid sarkomların yaklaşık %90 civarında veya daha fazlasında tümör hücrelerinde tamamen nükleer INI1 kaybı bildirilmiştir. (2,3)
Doğru değerlendirmede:
- tümör hücreleri negatif,
- endotel,
- lenfositler,
- stromal hücreler
pozitif internal kontrol olarak görülmelidir.
Fakat:
INI1 kaybı = epiteloid sarkom değildir.
INI1 kaybı ayrıca:
- malign rhabdoid tümör,
- epiteloid MPNST'nin bir bölümü,
- bazı myoepitelyal karsinomlar,
- renal medüller karsinom,
- bazı chordomalar ve diğer SMARCB1-deficient tümörlerde
görülebilir. (2,6)
Bu nedenle INI1, lineage markerı değil moleküler bir kayıp markerıdır.
ERG pozitifliği: angiosarkom tuzağı
Epiteloid sarkomların anlamlı bir bölümünde ERG ekspresyonu görülebilir.
Bu önemli bir tuzaktır.
Çünkü epiteloid tümörde:
ERG+ → vasküler tümör
şeklinde hızlı bir çıkarım epiteloid angiosarkom tanısına götürebilir.
Epiteloid angiosarkom lehine
- CD31 güçlü membranöz pozitiflik
- ERG pozitifliği
- vasküler morfoloji
- INI1'in korunması
Epiteloid sarkom lehine
- CK/EMA güçlü
- CD34 değişken
- CD31 genellikle negatif
- INI1 kaybı
ERG bu nedenle tek başına endotelyal diferansiyasyonun kanıtı olarak kullanılmamalıdır. (1,7)
Pseudomyogenic hemangioendothelioma da karışabilir
Özellikle genç hastada ekstremite yerleşimli epiteloid/iğsi hücreli ve keratin pozitif tümörde:
pseudomyogenic hemangioendothelioma (PHE)
akla gelmelidir.
PHE genellikle:
- ERG+
- FLI1+
- FOSB+
- keratin+
- CD34−
- INI1 korunmuş
fenotip gösterir.
Uygun olgularda FOSB, bu ayrımda son derece yararlıdır.
Synovial sarkom ile ayrım
Kötü diferansiye veya epiteloid synovial sarkom:
- CK+
- EMA+
- TLE1+
olabileceği için epiteloid sarkomu taklit edebilir.
Ancak:
- CD34 genellikle negatiftir,
- INI1'de tam kayıptan çok azalmış ekspresyon görülebilir,
- belirleyici moleküler olay SS18::SSX füzyonudur.
Şüpheli olguda SS18-SSX IHK veya moleküler doğrulama tanıyı çözer.
Epiteloid MPNST önemli bir INI1-negatif taklitçidir
Epiteloid MPNST'nin önemli bir bölümünde de INI1 kaybı görülebilir.
Ancak epiteloid MPNST tipik olarak:
- S100 güçlü ve diffüz
- SOX10 güçlü ve diffüz
ekspresyon gösterir.
Epiteloid sarkomda bu nöroektodermal markerlar genellikle negatiftir. (2)
Bu nedenle:
INI1 kayıp + epiteloid morfoloji
görüldüğünde SOX10/S100 panelden çıkarılmamalıdır.
Proksimal tip mi, malign rhabdoid tümör mü?
Özellikle çocuk veya genç hastada rhabdoid morfolojili:
CK+ / EMA+ / INI1-kayıp
tümörde bu ayrım zor olabilir.
Malign rhabdoid tümör:
- genellikle çok daha küçük yaşlarda,
- daha monomorfik rhabdoid hücrelerle,
- sıklıkla SALL4 ve GPC3 ekspresyonuyla
karşımıza çıkar.
Yaş, anatomik bölge ve morfoloji burada immünohistokimya kadar önemlidir.
Myoepitelyal karsinom da aynı üçlüye girebilir
Bazı yumuşak doku myoepitelyal karsinomlarında:
- CK/EMA pozitifliği,
- epiteloid/rhabdoid morfoloji,
- hatta SMARCB1 kaybı
görülebilir.
Ancak genellikle:
S100 ve/veya SOX10 ko-ekspresyonu
myoepitelyal diferansiyasyonu destekler.
Dolayısıyla:
CK+ ve INI1-kayıp tümörde geniş lineage değerlendirmesi yapılmadan epiteloid sarkom tanısı verilmemelidir.
Moleküler temel: SMARCB1–SWI/SNF ekseni
SMARCB1, SWI/SNF kromatin remodeling kompleksinin temel bileşenlerinden biridir.
Epiteloid sarkomların çoğunda:
SMARCB1 lokusunda homozigot delesyon
önemli mekanizmalardan biridir.
Protein kaybı kromatin düzenlenmesini değiştirir ve karşıt epigenetik kompleks olan PRC2/EZH2 aktivitesinin baskın hale gelmesine yol açar. (5,8)
Bu biyolojik ilişki, epiteloid sarkomda EZH2 hedefli tedavilerin geliştirilmesinin temelini oluşturmuştur.
Klasik ve proksimal tip gerçekten aynı tümör mü?
2025'te yayımlanan önemli bir multi-omik çalışma bu konuda yeni bir perspektif getirdi. (9)
RNA ekspresyonu ve DNA metilasyon profilleri incelendiğinde klasik ve proksimal epiteloid sarkomlar iki ayrı moleküler kümeye ayrıldı.
Proksimal tip
Daha çok:
- GATA3
- MYC
- EZH2 ilişkili epigenetik program
ile karakterizeydi.
Klasik tip
Daha çok:
- SOX17
- endotelyal ilişkili gen ekspresyonu
- N-cadherin ve diğer vasküler programlar
ile ilişkiliydi.
Bu sonuç özellikle ilginç çünkü klasik epiteloid sarkomda görülen ERG ekspresyonunun yalnız rastlantısal bir IHK anomalisi olmayabileceğini, altında gerçek bir endotelyal-benzeri transkripsiyon programı bulunabileceğini düşündürüyor. (9)
Ancak:
GATA3 veya SOX17 bugün epiteloid sarkom tanısında zorunlu rutin markerlar değildir.
Bunlar şimdilik özellikle alt tip biyolojisini anlamamıza yardımcı olan yeni markerlardır.
GATA3 yeni bir tanısal tuzak oluşturabilir
Proksimal epiteloid sarkomlarda GATA3 ekspresyonunun gösterilmesi pratik açıdan da önemli.
Pelvis, vulva veya inguinal bölgede:
CK+ / GATA3+ epiteloid tümör
görüldüğünde ilk refleks:
- meme,
- ürotelyal,
- adneksiyal epitelyal tümör
olabilir.
Ancak uygun morfolojide:
GATA3 pozitifliği proksimal epiteloid sarkomu dışlamaz.
INI1 değerlendirmesi bu tür olgularda özellikle değerlidir. (9)
Lenf nodu metastazı neden önemli?
Epiteloid sarkom, çoğu yumuşak doku sarkomundan farklı olarak belirgin lenfotropizm gösterir.
Seriler arasında değişmekle birlikte bölgesel lenf nodu metastazı kabaca olguların dörtte biri–üçte biri veya daha fazlasında bildirilebilmektedir. (1,4,10)
Uzak metastazda akciğer önemli bir hedef organdır.
Bu nedenle doğru epiteloid sarkom tanısı klinisyene yalnız “bir sarkom” tanısı vermekle kalmaz; bölgesel lenf nodlarının özellikle değerlendirilmesi gerektiğini de söyler.
Sentinel lenf nodu biyopsisinin rutin kullanımı ise halen yerleşmiş standart değildir.
INI1 artık prediktif marker mı?
Burada 2026 itibarıyla önemli bir değişiklik var.
SMARCB1 kaybının oluşturduğu EZH2 bağımlılığı nedeniyle tazemetostat geliştirilmiş ve ileri epiteloid sarkomda klinik kullanıma girmişti.
Faz II çalışmada hastaların yalnız bir bölümünde objektif yanıt görülse de bazı yanıtlar uzun süreliydi. (11)
Ancak Mart 2026'da tazemetostat üretici tarafından tüm endikasyonlarda gönüllü olarak piyasadan çekildi.
Bu karar epiteloid sarkom çalışmasındaki özgül bir toksisite bulgusundan değil, başka bir hastalıkta yürütülen kombinasyon çalışmasında ortaya çıkan sekonder hematolojik malignite güvenlik sinyalinden kaynaklandı. (12)
Dolayısıyla günümüzde:
SMARCB1/INI1 kaybı çok önemli bir tanısal marker olmakla birlikte rutin olarak kullanılabilir bir hedef tedaviyi otomatik olarak belirleyen prediktif marker değildir.
Yeni EZH1/2 inhibitörleri ve diğer hedefli stratejiler araştırılmaya devam etmektedir.
İmmünoterapi?
Bazı epiteloid sarkomlarda:
- PD-L1 ekspresyonu,
- belirgin CD8+ lenfosit infiltrasyonu,
- immün aktif mikroçevre
bildirilmiştir.
Özellikle klasik ve proksimal tiplerin immün mikroçevresinin de farklı olabileceğine ilişkin yeni veriler vardır.
Bununla birlikte şimdiye kadar immün kontrol noktası inhibitörlerine ilişkin veriler:
- küçük seriler,
- basket çalışmalar,
- olgu bildirimleri
düzeyindedir.
Bu nedenle PD-L1 bugün epiteloid sarkom için doğrulanmış rutin bir tedavi seçim biyobelirteci değildir. (1,5)
Patolog İçin Pratik Başlangıç Paneli
Epiteloid/rhabdoid bir yumuşak doku tümöründe:
- PanCK
- EMA
- INI1/SMARCB1
- CD34
- CD31
- ERG
- S100
- SOX10
iyi bir ilk yaklaşım olabilir.
Morfolojiye göre:
- FOSB
- SS18-SSX
- SALL4
- GPC3
- desmin / myogenin
- melan-A / HMB45
eklenebilir.
Epiteloid sarkomu güçlü biçimde destekleyen kombinasyon
CK+ / EMA+ / CD34± / INI1 kayıp / CD31− / SOX10−
Ancak nihai tanı her zaman:
lokalizasyon + yaş + morfoloji + immünfenotip
birlikteliğine dayanmalıdır.
Patolog İçin Beş Akılda Kalıcı Nokta
-
Keratin pozitif yumuşak doku tümörü her zaman karsinom değildir.
-
INI1 kaybı epiteloid sarkomu güçlü biçimde destekler ancak spesifik değildir.
-
ERG pozitifliği angiosarkom tanısı koydurmaz.
-
Proksimal tip GATA3 pozitif olabilir; özellikle pelvis/vulva bölgesinde önemli bir tuzaktır.
-
Epiteloid sarkom diğer birçok sarkomdan farklı olarak bölgesel lenf nodlarına metastaz yapmayı sever.
Sonuç
Epiteloid sarkom artık yalnızca:
“CK pozitif, INI1 kayıp nadir bir sarkom”
olarak düşünülmemeli.
Güncel veriler iki morfolojik tipin aynı temel SMARCB1-deficient biyolojiyi paylaşmasına rağmen farklı transkripsiyonel ve epigenetik programlara sahip olabileceğini gösteriyor.
Patolog açısından bugün en önemli nokta ise değişmedi:
Tanıyı tek bir marker üzerinden değil, doğru morfolojik bağlam içinde geniş ayırıcı tanıyı dışlayarak koymak.
INI1 epiteloid sarkom tanısındaki en güçlü araçlardan biri olmaya devam ediyor; fakat 2026 literatürünün verdiği yeni mesaj, INI1 kaybından sonra tanısal düşünmenin bitmediği, aslında başladığıdır.
Kaynaklar
(1) Nishio J, Nakayama S, Aoki M.
Epithelioid Sarcoma: A Review and Update.
Cancers. 2026;18:2717.
DOI: 10.3390/cancers18162717
https://doi.org/10.3390/cancers18162717
(2) Hornick JL, Dal Cin P, Fletcher CDM.
Loss of INI1 expression is characteristic of both conventional and proximal-type epithelioid sarcoma.
Am J Surg Pathol. 2009;33:542-550.
PMID: 19033866
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033866/
(3) Miettinen M, Fanburg-Smith JC, Virolainen M, et al.
Epithelioid sarcoma: an immunohistochemical analysis of 112 classical and variant cases and a discussion of the differential diagnosis.
Hum Pathol. 1999;30:934-942.
PMID: 10452506
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10452506/
(4) Frezza AM, Sbaraglia M, Lo Vullo S, et al.
The natural history of epithelioid sarcoma: a retrospective multicentre case-series within the Italian Sarcoma Group.
Eur J Surg Oncol. 2020;46:1320-1326.
PMID: 32307188
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32307188/
(5)
Translational Aspects of Epithelioid Sarcoma – Current Consensus.
2024.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10947972/
(6) Hollmann TJ, Hornick JL.
SMARCB1-deficient tumors: diagnostic considerations and differential diagnosis.
Practical literature on SMARCB1-deficient neoplasia.
(7) Stockman DL, Hornick JL, Deavers MT, et al.
ERG and FLI1 protein expression in epithelioid sarcoma.
Mod Pathol. 2014;27:496-501.
(8) Del Savio E, Maestro R.
Beyond SMARCB1 Loss: Recent Insights into the Pathobiology of Epithelioid Sarcoma.
Cells. 2022;11:2626.
(9) Sigalotti L, Frezza AM, Sbaraglia M, et al.
Proximal and Classic Epithelioid Sarcomas are Distinct Molecular Entities Defined by MYC/GATA3 and SOX17/Endothelial Markers, Respectively.
Mod Pathol. 2025;38:100647.
PMID: 39491746
DOI: 10.1016/j.modpat.2024.100647
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39491746/
(10) Chmiel P, Krotewicz M, Szumera-Ciećkiewicz A, et al.
Review on lymph node metastases, sentinel lymph node biopsy, and lymphadenectomy in sarcoma.
Curr Oncol. 2024;31:307-323.
(11) Gounder M, Schöffski P, Jones RL, et al.
Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1.
Lancet Oncol. 2020;21:1423-1432.
PMID: 33035459
DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30451-4
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33035459/
(12)
Epithelioid sarcoma: from SMARCB1 loss to therapeutic vulnerabilities.
Curr Opin Oncol. 2026.
PMID: 41874585
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41874585/
Etiket: Yumuşak Doku Patolojisi / Sarkom / SMARCB1 / INI1