DICER1 İlişkili Tiroid Lezyonları: Patolog İçin Morfolojik İpuçları ve Ne Zaman Moleküler Test Düşünülmeli?
DICER1, mikroRNA işlenmesinde görev alan önemli bir RNase III endoribonükleazdır. Germline değişiklikleri DICER1 tümör predispozisyon sendromuna yol açabilir; ancak tiroidde sporadik, yalnız tümöre sınırlı somatik DICER1 değişiklikleri de görülebilir. Tiroid patolojisi açısından önemli nokta, DICER1 değişikliğinin tek bir histolojik tümöre özgü olmamasıdır. DICER1 ilişkili spektrum; nodüler hastalıktan folliküler neoplazilere ve nadir yüksek dereceli malignitelere kadar uzanır. (1,2)
Hangi tiroid lezyonları DICER1 ile ilişkili olabilir?
Güncel literatürde DICER1 değişiklikleri şu spektrumda bildirilmiştir:
- tiroid folliküler nodüler hastalığı / multinodüler guatr,
- folliküler adenom,
- NIFTP,
- folliküler tiroid karsinomu,
- folliküler paternli papiller tiroid karsinomu,
- bazı pediatrik yüksek dereceli folliküler kökenli karsinomlar,
- nadir olarak thyroblastoma.
Dolayısıyla:
DICER1 mutasyonu = belirli bir tiroid tümörü
şeklinde bir eşitlik kurulamaz.
Moleküler bulgunun anlamı, yaş, morfoloji ve klinik bağlamla birlikte değerlendirilmelidir. (1,2)
Kimlerde daha fazla düşünülmeli?
DICER1 değişiklikleri büyük, seçilmemiş erişkin tiroid serilerinde nadirdir. Buna karşılık:
- çocuklarda,
- genç erişkinlerde,
- folliküler paternli tümörlerde,
- erken yaşta multinodüler tiroid hastalığında
daha sık görülür. (1)
DICER1 sendromunda tiroid tutulumu bazen hastanın ilk klinik bulgularından biri olabilir. Erken yaşta gelişen multinodüler guatr veya birden fazla bağımsız folliküler tümör bu nedenle özellikle dikkat çekicidir. (2)
Sitolojide nasıl görünür?
DICER1 ilişkili tiroid nodüllerinin FNA örneklerinde çoğunlukla RAS-benzeri folliküler patern görülür.
Tipik olarak:
- mikrofoliküler veya karışık mikro/makrofoliküler yapı,
- hücresel kalabalıklaşma,
- değişken miktarda kolloid,
- genellikle belirgin olmayan nükleer atipi
izlenebilir. (3)
Bu nedenle sitolojide çoğu olgu spesifik bir “DICER1 paterni” göstermez ve sıklıkla Bethesda III–IV benzeri folliküler neoplazi spektrumunda değerlendirilir.
Yani sitolojide DICER1’i düşündüren en önemli özellik çoğu zaman çok atipik bir tümör değil, genç hastadaki bland folliküler-patterned lezyondur.
Histolojide en dikkat çekici yeni ipucu: atrofik değişiklikler
Son yıllarda DICER1 ilişkili tiroid lezyonları için oldukça ilginç bir morfolojik ipucu tanımlandı:
atrophic changes – atrofik değişiklikler (AC).
Bunlar nodül içinde:
- iyi sınırlı,
- belirgin sklerotik/hiyalinize stromalı,
- yassılaşmış epitel ile döşeli küçük folliküllerden oluşan,
- adeta involüsyon veya eski infarkt görünümü veren
alanlardır.
Genellikle nodülün periferinde veya kapsül altında bulunur; ancak daha derinde de görülebilir. Bazen kama şeklindeki görünüm nedeniyle “infarct-like” değişiklik olarak da tarif edilmiştir.
Atrofik değişiklikler ne kadar spesifik?
İlk çalışmalar bu bulgunun DICER1 değişikliği açısından oldukça güçlü olduğunu düşündürdü. Daha geniş serilerde duyarlılık kabaca %75–80 civarında, özgüllük ise bazı serilerde oldukça yüksek, bazı popülasyonlarda ise daha orta düzeyde bulunmuştur.
Dolayısıyla:
Atrofik değişiklik = DICER1 mutasyonu
değildir.
Ancak özellikle doğru morfolojik bağlamda DICER1 moleküler incelemesini düşündüren güçlü bir işaret olabilir. Güncel çalışmalarda bu ilişki, makrofoliküler patern veya papiller alanlar gibi başka morfolojik özelliklerden daha belirgin görünmektedir. (4)
Tek nodülde mi, birden fazla nodülde mi?
Bu ayrım patolog açısından özellikle önemli olabilir.
Atrofik değişiklikler tek bir nodülde görülüyorsa o nodülde somatik DICER1 değişikliği bulunabilir.
Ancak:
birden fazla bağımsız nodülde aynı karakteristik atrofik değişikliklerin bulunması
germline DICER1 predispozisyonu açısından daha dikkat çekici bir durumdur.
Bu bulgu tek başına germline mutasyon kanıtı değildir, ancak klinik/genetik değerlendirme için önemli bir ipucu olabilir.
Schiavo olgusu neden ilginç?
Schiavo Lena ve arkadaşlarının bildirdiği olguda, erişkin bir hastada klasik multinodüler tiroid hastalığı içinde birkaç morfolojik olarak benzer nodül bulunuyor.
Ancak yalnızca bir nodülde atrofik değişiklikler mevcut.
Moleküler inceleme yapıldığında da yalnızca bu nodülde klasik iki vuruşlu DICER1 paterni saptanıyor:
Diğer incelenen nodüllerde DICER1 değişikliği bulunmuyor.
Bu olgu patolog açısından çok pratik bir mesaj veriyor:
Çok nodüllü bir tiroidde her nodülü moleküler olarak test etmek yerine, karakteristik morfolojik bulgular taşıyan nodül hedeflenebilir.
DICER1’de neden iki farklı mutasyon görülüyor?
DICER1 tümör biyolojisi klasik tümör baskılayıcı genlerden biraz farklıdır.
Tipik DICER1 ilişkili tümörlerde sıklıkla:
- bir loss-of-function değişikliği,
- RNase IIIb bölgesinde ikinci bir hotspot missense değişikliği
birlikte görülür.
Bu ikinci değişiklik proteini tamamen ortadan kaldırmaz. RNase IIIb fonksiyonunu seçici biçimde bozarak 5p ve 3p mikroRNA işlenmesi arasında belirgin bir dengesizlik oluşturur. Bu nedenle biyolojik sonuç yalnızca “DICER1 kaybı” değildir; anormal bir miRNA profili ortaya çıkar.
DICER1 immünohistokimyası işe yarıyor mu?
Henüz rutin bir surrogate marker olarak kabul edilmemelidir.
İlginç olarak mutasyonlu tümörlerde her zaman protein kaybı beklenmez. Hatta bazı DICER1-mutant tiroid tümörlerinde protein birikimi nedeniyle daha güçlü boyanma görülebilir.
“atrofik alan pozitif mi?”
şeklinde değil,
“bu nodül çevredeki parankime göre genel olarak daha güçlü DICER1 ekspresyonu gösteriyor mu?”
şeklinde yapılmalıdır.
Ancak DICER1 IHK mutasyon için tek başına yeterli değildir. Mutasyon bulunmayan bazı tümörlerde de ekspresyon görülebilir. Bu nedenle şu anda en doğru kullanım:
morfoloji + DICER1 IHK → moleküler test için nodül seçimi
şeklinde düşünülebilir.
DICER1-mutant tiroid tümörü kötü prognoz anlamına mı gelir?
Hayır.
DICER1 değişiklikleri çok geniş biyolojik spektrumda görülür.
Birçok DICER1 ilişkili:
- folliküler adenom,
- düşük riskli folliküler karsinom,
- folliküler-patterned papiller karsinom
indolent davranabilir. (2)
Ancak spektrumun diğer ucunda:
- yüksek dereceli folliküler kökenli karsinomlar,
- pediatrik poorly differentiated thyroid carcinoma,
- thyroblastoma
gibi agresif tümörler de bulunur. (1,2)
Bu nedenle DICER1 mutasyonu tek başına grade veya prognoz belirleyicisi değildir.
Thyroblastoma neden önemli?
DICER1 ilişkili tiroid tümörleri arasında en karakteristik nadir antitelerden biri thyroblastomadır.
Bu tümör geçmişte farklı isimler altında sınıflandırılmıştır ve özellikle genç hastalarda görülebilir. Morfolojisinde:
- primitif blastemal alanlar,
- folliküler/epitelyal komponent,
- değişken stromal veya mezenkimal alanlar
bulunabilir.
DICER1 değişiklikleri bu tümörün biyolojik kimliğinin önemli bir parçasıdır ve bu nedenle genç hastadaki sıra dışı, primitif veya blastomatoid tiroid tümöründe DICER1 özellikle düşünülmelidir. (1,2)
Patolog ne zaman DICER1’i düşünmeli?
Özellikle şu durumlarda dikkat artmalıdır:
- çocuk veya genç erişkin hasta,
- erken yaşta multinodüler guatr,
- birden fazla folliküler-patterned nodül,
- makrofoliküler veya karışık folliküler tümör,
- bland nükleer özelliklere rağmen belirgin neoplastik folliküler yapı,
- nodül periferinde sklero-atrofik / infarct-like alanlar,
- pediatrik yüksek dereceli folliküler kökenli karsinom,
- thyroblastoma morfolojisi.
Bunlardan özellikle atrofik değişikliklerin varlığı, güncel literatürde moleküler test için en dikkat çekici histolojik ipuçlarından biri haline gelmiştir. (4)
Rutin raporda nasıl kullanılmalı?
DICER1 morfolojisi görmek tanıyı değiştirmek zorunda değildir.
Örneğin tümör histolojik olarak folliküler adenom veya folliküler karsinom kriterlerini karşılıyorsa tanı yine bu kriterlere göre konur.
Ancak seçilmiş olguda yorum bölümünde:
“Lezyondaki belirgin sklero-atrofik/infarct-benzeri değişiklikler DICER1 ilişkili tiroid neoplazilerinde bildirilen morfolojik özelliklerle benzerlik göstermektedir. Klinik bağlam uygun ise DICER1 moleküler analizi/genetik değerlendirme düşünülebilir.”
şeklinde bir not kullanılabilir.
Özellikle birden fazla nodülde benzer morfoloji varsa germline değerlendirme açısından klinik genetik konsültasyon daha anlamlı hale gelir.
Patolog İçin Temel Mesaj
DICER1 tiroid patolojisinde tek bir tümör tanısı değildir; moleküler olarak ilişkili geniş bir morfolojik spektrumdur.
En pratik yaklaşım:
genç yaş + folliküler patern + karakteristik atrofik/sklerotik alanlar
kombinasyonunu fark etmektir.
2026’daki yeni olgu bu yaklaşımı daha da destekliyor:
Çok nodüllü bir tiroidde bile DICER1 değişikliği yalnızca tek bir nodülde olabilir ve patolog o nodülü morfolojik olarak seçebilir.
Bu nedenle gelecekte DICER1 açısından en değerli “testlerden” biri, moleküler panelden önce H&E üzerinde doğru nodülü fark etmek olabilir.
Genel Kaynaklar ve Literatür
(1) Rossi E, et al.
DICER1 alterations in thyroid lesions: a systematic review and meta-analysis with clinicopathologic implications.
Virchows Archiv. 2026.
PMID: 42207300.
(2) Rooper LM, et al.
DICER1-Related Thyroid Tumors.
Head Neck Pathol. 2022.
PMID: 35307774.
(3) Lengyel K, Lubin DJ, Hsiao WY, et al.
Comprehensive evaluation of cytomorphologic, histologic, and molecular features of DICER1-altered thyroid lesions on FNA: a multipractice experience.
Cancer Cytopathol. 2024.
PMID: 38520219.
(4) Condello V, Roberts JW, Stenman A, et al.
Atrophic changes in thyroid tumors are strong indicators of underlying DICER1 mutations: a bi-institutional genotype-phenotype correlation study.
Virchows Archiv. 2024;485:105–114.
DOI: 10.1007/s00428-024-03802-y
(5) Schiavo Lena M, Brunetto E, Arrigoni G, Cangi MG, Doglioni C.
Atrophic changes identify a single DICER1-mutated nodule in sporadic adult thyroid follicular nodular disease (Multinodular Goiter).
Virchows Archiv. 2026.
DOI: 10.1007/s00428-026-04667-z
(6) WHO Classification of Tumours Editorial Board.
Endocrine and Neuroendocrine Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition.
IARC, Lyon. 2022.