Yumuşak doku tümöründe çok sayıda multinükleer dev hücre görmek ilk bakışta ayırıcı tanıyı daraltıyor gibi görünür.

Gerçekte çoğu zaman tam tersi olur.

Osteoklast-benzeri dev hücreler:

tenosynovial giant cell tumor,
giant cell tumor of soft tissue,
keratin-positive giant cell-rich tumor,
phosphaturic mesenchymal tumor

gibi tümörlerin karakteristik bir komponenti olabilir.

Ama aynı hücreler:

nodüler fasiit,
angiomatoid fibrous histiocytoma,
epithelioid sarcoma,
undifferentiated pleomorphic sarcoma

gibi tamamen farklı tümörlerde de sekonder olarak görülebilir.

Bu nedenle giant cell-rich yumuşak doku tümörlerinde en önemli kural:

Dev hücreyi değil, dev hücrelerin arasındaki mononükleer hücreyi tanıyın.

Çünkü osteoklast-benzeri dev hücrelerin büyük bölümü gerçek neoplastik popülasyon değil, tümör mikroçevresinin reaktif elemanlarıdır. (1,2)

Önce gerçekten hangi dev hücreyi görüyoruz?

“Giant cell” tek bir morfoloji değildir.

Osteoklast-benzeri dev hücre

Bol eozinofilik sitoplazma
Çok sayıda birbirine benzeyen bland nükleus
Nükleusların sitoplazmada görece düzenli dağılımı
Belirgin nükleer pleomorfizmin olmaması

Bu yazının esas konusu budur.

Çoğu durumda:

reaktif/non-neoplastik hücredir.

Touton-benzeri dev hücre

Nükleuslar hücrenin orta bölümünde halka veya çelenk oluşturur; periferde köpüksü sitoplazma bulunabilir.

Özellikle:

juvenile xanthogranuloma
xanthomatöz lezyonlar
bazı keratin-positive giant cell-rich tumor olguları

için yararlı bir ipucudur.

Floret-benzeri dev hücre

Çok loblu, çiçek benzeri nükleer yapı gösterir.

Giant cell-rich tümörler içerisinde özellikle:

Giant cell fibroblastoma

ile ilişkilidir.

Yabancı cisim tipi dev hücre

Nükleuslar gelişigüzel dağılmıştır.

Neoplaziden önce:

sütür,
keratin,
yağ nekrozu,
enjeksiyon materyali,
kristal,
implant/yabancı materyal

aranmalıdır.

Pleomorfik neoplastik dev hücre

Burada dev hücrenin kendisi tümör hücresidir.

İri
Hiperkromatik
Düzensiz
Pleomorfik nükleuslar
Atipik mitozlar

görülebilir.

Özellikle:

undifferentiated pleomorphic sarcoma

gibi yüksek-grade sarkomlarda önemlidir.

İlk büyük ayrım

Bland osteoklast-benzeri dev hücre ≠ bizarre neoplastik dev hücre

Bu ayrım bütün algoritmanın başlangıcıdır.

İkinci soru: Lezyon gerçekten yumuşak doku merkezli mi?

Bu aşama çok kolay atlanabilir.

Kemiğe komşu giant cell-rich bir “yumuşak doku tümörü” aslında:

Giant cell tumor of bone'un yumuşak doku uzanımı

olabilir.

Bu nedenle özellikle kemiğe yakın lezyonda radyoloji kritik önemdedir.

Sorulması gerekenler:

Lezyon kemik merkezli mi?
Korteks destrükte mi?
Yumuşak doku komponenti sekonder mi?
Kemikte primer lezyon var mı?

Moleküler yardım

Giant cell tumor of bone'da mononükleer neoplastik hücrelerin büyük çoğunluğunda:

H3-3A (eski adı H3F3A) G34 değişikliği

bulunur.

H3.3 G34W immünohistokimyası uygun morfolojide çok faydalıdır.

Buna karşılık:

Giant cell tumor of soft tissue klasik olarak H3-3A G34-mutant değildir.

Bu nedenle radyoloji + H3.3 G34W kombinasyonu özellikle zor olgularda değerlidir. (1,3)

Yaş ve anatomik lokalizasyon ayırıcı tanıyı ciddi biçimde daraltır

Klinik bağlam	Öncelikli düşün
Bebek / küçük çocuk, dermal lezyon	JXG
Bebek / çocuk, trunk-groin-aksilla	Giant cell fibroblastoma
Genç erişkin, hızlı büyüyen küçük kitle	Nodüler fasiit
Genç erişkin, yüzeyel giant cell-rich, özellikle kadın	KPGCT
Tendon kılıfı / sinovya	TSGCT
Hipofosfatemi / osteomalazi	PMT
Ekstremite, GCTB-benzeri morfoloji	GCTST
Orbita / baş-boyun, SFT morfolojisi	Giant cell-rich SFT
Genç hasta, dermal-subkutan plexiform tümör	PFHT
İleri yaş, derin, belirgin pleomorfik	UPS

Bu tablo tanı koydurmaz.

Ama yanlış moleküler testi seçmemizi ciddi biçimde azaltır.

1. Nodüler fasiit: Dev hücre görmek bunu dışlatmaz

Nodüler fasiit tipik olarak:

hızlı büyüyen,
küçük,
yüzeyel veya intramusküler,
myofibroblastik

bir neoplazidir.

Histolojide:

plump spindle hücreler,
tissue-culture benzeri görünüm,
myxoid-kollajenöz stroma,
ekstravaze eritrositler,
ince damarlar,
inflamatuvar hücreler

görülür.

Mitozlar sık olabilir.

Ancak:

Atipik mitoz beklenmez.

Osteoklast-benzeri dev hücreler de görülebilir ve düşünüldüğünden daha sık olabilir. (2)

IHK

SMA genellikle pozitiftir ve bazen karakteristik:

tram-track

paterni görülür.

Moleküler

En önemli olay:

USP6 rearrangement

En sık füzyon partnerlerinden biri:

MYH9

olmakla birlikte çok sayıda USP6 partneri tanımlanmıştır.

Patolog için mesaj

Hızlı büyüyen, mitozu bol ve giant cell içeren bir lezyon otomatik olarak sarkom değildir.

USP6 analizi özellikle küçük biyopsilerde tanıyı kurtarabilir.

2. Juvenile xanthogranuloma: Touton hücresinin ötesinde artık moleküler bir hastalık

JXG benign non-Langerhans hücreli histiositozdur.

Özellikle:

ilk yaşlarda,
baş-boyun,
gövde,
ekstremite

yerleşimlidir.

Histolojik olarak üç patern düşünülebilir:

Erken JXG

Mononükleer histiyositler baskındır.

Touton dev hücreleri bulunmayabilir.

Klasik JXG

Köpüksü histiyositler
Touton-benzeri dev hücreler
Diğer multinükleer dev hücreler

belirgindir.

Transitional JXG

Daha spindle görünüm ve kollajen artışı vardır.

IHK:

CD68+
CD163+
Factor XIIIa+
CD4+
CD1a–
CD207–

Moleküler açıdan önemli gelişme

JXG'nin bir bölümünde MAPK/kinase yolu değişiklikleri gösterilmiştir:

NTRK1 füzyonları
CLTC::SYK
BRAF ilişkili değişiklikler
diğer MAPK pathway alterasyonları.

Burada önemli bir nüans:

NTRK immünohistokimyasal ekspresyonu ile gerçek NTRK füzyonu aynı şey değildir.

Dolayısıyla özellikle sistemik, rekürren veya alışılmadık olgularda moleküler doğrulama önem kazanabilir.

3. Phosphaturic mesenchymal tumor: Klinik bilgi bazen immünohistokimyadan daha değerlidir

PMT nadir olmakla birlikte giant cell-rich tümörler içerisinde çok karakteristik bir klinik bağlama sahiptir:

Tumor-induced osteomalacia

Hastada:

hipofosfatemi,
kemik ağrısı,
kas güçsüzlüğü,
patolojik kırıklar

bulunabilir.

Temel biyolojik mekanizma çoğunlukla aşırı:

FGF23

üretimidir.

Histoloji

Bland spindle/stellate hücreler
Belirgin kapiller ağ
Osteoklast-benzeri dev hücreler
Karakteristik “grungy/flocculent” kalsifiye matriks

tanıya yardımcıdır.

IHK

Destekleyici markerlar:

SSTR2A
FGFR1
CD56
ERG
SATB2
FGF23

Ancak hiçbirini tek başına tanısal kabul etmemek gerekir.

Moleküler

En karakteristik olay:

FN1::FGFR1

Daha seyrek:

FN1::FGF1

ve diğer FGFR ilişkili değişiklikler görülebilir.

Malign PMT

Şunlar alarm bulgularıdır:

yüksek cellularity,
yüksek nükleer grade,
belirgin pleomorfizm,
artmış mitoz,
nekroz.

4. Tenosynovial giant cell tumor: Dev hücrenin biyolojisini anlamamızı sağlayan model

TSGCT iki ana büyüme paterni gösterir:

Localized type

Eski adı:

giant cell tumor of tendon sheath

Özellikle:

el,
parmak

yerleşimlidir.

Diffuse type

Eski adı:

pigmented villonodular synovitis

özellikle büyük eklemler, en sık diz çevresinde görülür.

Histoloji

Karışık hücre popülasyonu:

küçük mononükleer hücreler,
daha büyük histiyositoid/epiteloid mononükleer hücreler,
osteoklast-benzeri dev hücreler,
köpüksü makrofajlar,
hemosiderin,
inflamatuvar hücreler.

Localized tipte dev hücreler genellikle daha belirgindir.

Moleküler

Temel olay:

CSF1 rearrangement

En sık partner:

COL6A3

ancak birçok alternatif partner vardır.

TSGCT neden mikroskopta bu kadar çok dev hücre içeriyor?

Çünkü tümör hücrelerinin sayısı aslında şaşırtıcı biçimde az olabilir.

Neoplastik hücre:

CSF1 üretir

↓

Çevreden:

macrophage,
histiocyte,
osteoclast precursor

toplanır.

↓

Preparatın büyük kısmını reaktif hücreler oluşturur.

Bu klasik:

landscape effect

modelidir. (1)

Bu bize bütün giant cell-rich tümörler için önemli bir ders verir:

Preparatta en çok gördüğümüz hücre, tümörün gerçek neoplastik hücresi olmak zorunda değildir.

5. Giant cell fibroblastoma: DFSP'nin pediatrik giant cell-rich akrabası

Giant cell fibroblastoma özellikle:

bebekler,
küçük çocuklar,
erkekler,
trunk,
kasık,
aksilla

yerleşiminde önemlidir.

Histoloji

Bland spindle/stellate hücreler
Myxoid-kollajenöz stroma
Floret-benzeri multinükleer dev hücreler

ve özellikle:

dev hücrelerin yüzeyini döşer gibi göründüğü pseudovascular spaces

karakteristiktir.

Perivasküler:

onion-skin benzeri kronik inflamasyon

da görülebilir.

IHK

CD34 pozitif

Moleküler

COL1A1::PDGFB

füzyonu bulunur.

Bu nedenle GCF:

DFSP ile aynı biyolojik aile içerisindedir.

Aynı tümörde GCF ve klasik DFSP alanları birlikte bulunabilir.

Davranış

Lokal rekürrens görülebilir.

Uzak metastaz beklenen bir özellik değildir.

6. Giant cell-rich solitary fibrous tumor

Eski adı:

giant cell angiofibroma

olan bu lezyon artık SFT spektrumu içerisinde değerlendirilir.

Özellikle:

orbita,
göz kapağı,
konjonktiva,
baş-boyun

yerleşiminde klasikleşmiştir ancak başka bölgelerde de görülebilir.

Morfoloji

SFT'nin temel morfolojisi korunur:

patternless growth
round/spindle hücreler
değişen cellularity
kalın duvarlı ve branching damarlar

Buna ek olarak:

multinükleer dev hücreler,
pseudovascular boşlukların kenarında dev hücreler

dikkat çeker.

IHK

STAT6 güçlü nükleer+
CD34+
CD99+
BCL2+

Moleküler

NAB2::STAT6

füzyonu.

Pratik ipucu

Giant cell-rich orbital spindle-cell tumor + patternless mimari + nükleer STAT6

görüldüğünde bu varyant ciddi şekilde düşünülmelidir.

7. Giant cell tumor of soft tissue (GCTST)

GCTST, kemik giant cell tumoruna morfolojik olarak son derece benzeyebilir.

Genellikle:

orta yaş erişkinlerde,
ekstremitelerde,
sıklıkla yüzeyel yumuşak dokuda

görülür.

Morfoloji

Multinodüler gelişim
Round/oval mononükleer hücreler
Mononükleer komponentle homojen biçimde karışan osteoklast-benzeri dev hücreler
Zengin vaskülarite

karakteristiktir.

Önemli ipucu:

Olguların önemli bir bölümünde metaplastik kemik oluşumu görülebilir.

Mitoz bulunabilir.

Bu tek başına malignite anlamına gelmez.

High-grade GCTST

Şunlar daha önemlidir:

mononükleer hücrelerde belirgin atipi,
pleomorfizm,
artmış mitoz,
atipik mitoz.

IHK

Spesifik değildir.

Mononükleer hücrelerde CD68 fokal
SMA fokal

olabilir.

Dev hücreler doğal olarak CD68 güçlü pozitiftir.

Moleküler

Buradaki çok önemli bilgi:

GCTST, kemikteki GCT'den moleküler olarak ayrıdır.

H3-3A/H3F3A G34 mutasyonu beklenmez.

Bugüne kadar GCTST için tanımlayıcı recurrent fusion gösterilmiş değildir. (3)

Bu nedenle:

GCTST hâlâ morfolojinin moleküler testten daha güçlü olduğu giant cell-rich tümörlerden biridir.

8. Keratin-positive giant cell-rich tumor: Giant cell-rich tümörlerde PanCK neden bazen çok değerlidir?

KPGCT son yılların en önemli yeni yumuşak doku tümörlerinden biridir.

İlk serilerden sonra:

xanthogranulomatous epithelial tumor (XGET)

olarak tanımlanan tümörlerle aynı spektrum içerisinde olduğu anlaşılmıştır. (4,5)

Tipik hasta:

genç erişkin,
belirgin kadın predominansı,
ekstremite veya baş-boyun,
yüzeyel/subkutan kitle.

Histoloji

Plump epiteloid/ovoid mononükleer hücreler
Düzgün dağılmış çok sayıda osteoklast-benzeri dev hücre
Değişken xanthogranulomatöz alanlar
Köpüksü makrofajlar
Touton-benzeri dev hücreler
Lenfositler
Plazma hücreleri
Nötrofiller
Eozinofiller

bulunabilir.

Bazı olgularda belirgin periferik lenfoid cuff da vardır.

Tanısal dönüm noktası

Mononükleer hücrelerde:

Broad-spectrum keratin pozitifliği

saptanır.

Örneğin:

AE1/AE3
OSCAR

pozitif olabilir.

Dev hücrelerin kendisi keratin pozitif değildir.

Moleküler imza

HMGA2::NCOR2

füzyonu çok güçlü biçimde bu antiteyle ilişkilidir. (4,5)

Daha nadir başka HMGA2 partnerleri de tanımlanmıştır.

GCTST ile KPGCT ayrımı

Özellik	GCTST	KPGCT
Yaş	Daha çok orta yaş	Daha genç
Cinsiyet	Belirgin fark yok	Kadın predominansı
Osteoklast-benzeri dev hücre	Çok	Çok
Mononükleer hücre	Round/oval	Plump epiteloid/ovoid
Xanthogranulomatöz alan	Genellikle belirgin değil	Olabilir
Lenfoid cuff	Tipik değil	Sık görülebilir
Keratin	Negatif	Pozitif
H3-3A G34	Negatif	Negatif
HMGA2::NCOR2	Yok	Karakteristik
Metaplastik kemik	Daha sık	Daha az karakteristik

Bu nedenle pratikte:

Bland giant cell-rich yumuşak doku tümöründe PanCK, bazen tanıyı tamamen değiştiren tek ilk test olabilir.

KPGCT'de CSF1: TSGCT ile biyolojik paralellik

KPGCT/XGET'lerde yüksek CSF1 ekspresyonu gösterilmiştir. (6)

Burada ilginç bir biyolojik benzerlik ortaya çıkar:

TSGCT

CSF1 rearrangement → makrofaj/dev hücre recruitment

KPGCT

HMGA2::NCOR2-driven tümör + yüksek CSF1 ekspresyonu → makrofaj/dev hücre recruitment

Yani iki farklı neoplastik mekanizma, benzer bir:

osteoklast-benzeri dev hücreden zengin mikroçevre

oluşturabilir.

Bu da neden morfolojinin tek başına zaman zaman yanıltıcı olduğunu açıklıyor.

9. Plexiform fibrohistiocytic tumor: Anahtar dev hücre değil, plexiform mimaridir

PFHT özellikle:

çocuk,
adölesan,
genç erişkin,
üst ekstremite,
dermis/subkutis

yerleşiminde önemlidir.

Histolojik üçlü

Fibroblast-benzeri spindle hücreler
Histiyositoid mononükleer hücreler
Osteoklast-benzeri dev hücreler

Ancak tanıyı esas taşıyan:

plexiform / multinodüler mimaridir.

Histiocytoid ve giant cell-rich nodüller fibroblastik spindle hücre demetleriyle birbirine bağlanır.

Dev hücre miktarı değişkendir.

Hatta bazı olgularda oldukça az olabilir.

IHK

Spesifik değildir.

CD68/CD163: histiyositoid komponent
SMA: değişken
S100/SOX10: genellikle negatif
Keratin: negatif

Yakın tarihli serilerde CD10 ve cyclin D1 ekspresyonu da bildirilmiştir; ancak bunlar tanımlayıcı moleküler marker değildir. (8)

Davranış

PFHT:

lokal rekürrens gösterebilir,
nadiren lenf nodu veya akciğer metastazı yapabilir.

Bu nedenle sıradan benign fibrohistiyositik tümör gibi değerlendirilmemelidir.

10. Osteoklast-benzeri dev hücreler her zaman “giant cell tumor” demek değildir

2025'te yaklaşık 1100 yumuşak doku tümörünün WSI düzeyinde yeniden incelenmesi oldukça öğretici bir sonuç verdi. (2)

Osteoklast-benzeri dev hücreler yaklaşık olarak:

nodüler fasiitlerin beşte birine yakınında
angiomatoid fibrous histiocytomaların beşte birine yakınında
UPS'lerin yaklaşık %15'inde
epithelioid sarcomaların yaklaşık %10'unda

görülebiliyordu.

Buna karşılık bazı tümörlerde hiç görülmemişti.

Bu sonuç çok önemli:

Osteoklast-benzeri dev hücre bir tümör ailesi değil, bir morfolojik fenomendir.

Angiomatoid fibrous histiocytoma

AFH dev hücreli bir tümör olarak tanımlanmaz.

Ama dev hücre görülebilir.

Tanının merkezinde:

multinodüler yapı,
fibröz pseudokapsül,
periferik lenfoplazmositik cuff,
kanla dolu pseudovascular boşluklar

vardır.

Moleküler

En sık:

EWSR1::CREB1

ve diğer CREB-family füzyonları.

Dolayısıyla:

AFH'de osteoklast-benzeri dev hücre varsa tanıyı dev hücreye göre değil, bütün mimariye göre koymak gerekir.

Dev hücre + keratin: KPGCT dışında ne var?

Bu önemli bir diagnostik kavşaktır.

Bland giant cell-rich tümör

Keratin+
INI1 korunmuş
HMGA2::NCOR2+

→ KPGCT

Epiteloid/spindle malign hücreler

Keratin/EMA+
çoğu olguda INI1/SMARCB1 kaybı

→ Epithelioid sarcoma

Osteoklast-benzeri dev hücreler epithelioid sarcomada da bulunabilir.

Bu nedenle:

Keratin pozitif giant cell-rich tümör = otomatik KPGCT değildir.

Mononükleer hücrenin malignite derecesi ve INI1 özellikle önemlidir.

Gerçek epitelyal tümör

Belirgin glandüler/skuamöz/epitelyal mimari ve organ-spesifik fenotip

→ karsinom/metastaz olasılığını değerlendir.

Yüksek-grade komponent varsa: UPS'ye doğru ilerlerken dikkat

Undifferentiated pleomorphic sarcoma

UPS:

tanımlanabilir bir diferansiyasyon hattı gösterilemeyen yüksek-grade pleomorfik sarkomdur.

Histoloji:

belirgin atipik spindle hücreler,
epiteloid/polygonal hücreler,
bizarre neoplastik dev hücreler,
sık mitoz,
atipik mitoz,
nekroz.

Yaklaşık %15 olguda ayrıca:

bland osteoklast-benzeri dev hücreler

bulunabilir. (2)

En önemli ayrım

GCTST'de:

Dev hücreler ile bland mononükleer hücreler arasında sitolojik uyum vardır.

UPS'de:

Bland osteoklast-benzeri dev hücrelerin arasında bariz yüksek-grade malign mononükleer hücreler bulunur.

UPS için spesifik IHK yoktur.

Bu nedenle:

UPS dışlama tanısıdır.

Giant cell-rich yüksek-grade sarkomda başka neleri dışlayalım?

Epithelioid sarcoma

→ Keratin/EMA
→ INI1

Smooth muscle sarcoma

→ Desmin
→ SMA
→ h-caldesmon

Vasküler malignite

→ ERG
→ CD31

Melanocytic/neural tümör

→ S100
→ SOX10

Extraskeletal osteosarcoma

→ Malign osteoid ara
→ SATB2 yalnız destekleyici

Metastatik karsinom

→ Keratin + organ-spesifik markerlar

Yani:

“Giant cell-rich UPS” demeden önce gerçek diferansiyasyon gösteren tümörleri dışlamak gerekir.

Dev hücre + kemik oluşumu: Üç farklı senaryo

Bland giant cell-rich tümör + metaplastik kemik

→ GCTST

USP6 ilişkili fibroblastik/myofibroblastik lezyon + zonal ossification

→ Nodüler fasiit / myositis ossificans spektrumu düşünülebilir.

Yüksek-grade malign hücre + malign osteoid

→ Extraskeletal osteosarcoma

Tanıyı dev hücre değil:

malign tümör hücrelerinin ürettiği osteoid

koydurur.

Dev hücre + hemosiderin: Dört farklı olasılık

Sinovya/tendon ilişkili

→ TSGCT

Dermal/subkutan + aneurysmal alan

→ Aneurysmal/hemosiderotic dermatofibroma

Plexiform genç hasta tümörü

→ PFHT

Hemorajik herhangi bir tümör

→ Sekonder/reactive giant cell response

Dolayısıyla:

Hemosiderin de tanı değil, bağlamsal bir bulgudur.

Küçük biyopside neden özellikle zor?

Core biyopside tümörün gerçek mimarisi kaybolabilir.

Örneğe yalnız:

osteoklast-benzeri dev hücreler,
inflamatuvar komponent,
xanthomatöz alan,
myxoid stroma,
bland mononükleer hücreler

gelebilir.

Bu nedenle küçük biyopside:

Dev hücre sayısına göre aşırı spesifik tanı vermek risklidir.

Özellikle şu bilgiler çok önemlidir:

Hasta yaşı
Tam anatomik lokalizasyon
Yüzeyel/derin
Tendon veya sinovya ilişkisi
Kemiğe bağlantı
Radyolojik mineralizasyon
Büyüme hızı
Hipofosfatemi/osteomalazi varlığı

Sitoloji literatüründe de giant cell tipi ve miktarının çoğu zaman tek başına spesifik olmadığı özellikle vurgulanmaktadır. (7)

Küçük biyopside pratik çalışma sırası

Giant cell-rich yumuşak doku biyopsisi

↓

1. Dev hücre bland osteoklast tipi mi, bizarre neoplastik mi?

↓

2. Mononükleer hücre bland mı, yüksek-grade mi?

↓

3. Radyoloji

Kemik merkezli mi?

↓

4. Anatomik ilişki

Tendon/sinovya?

↓

5. Mimari

Patternless?
Plexiform?
Multinodüler?
Tissue-culture?
Pseudovascular?
Xanthogranulomatöz?

↓

6. Hedefli IHK

↓

7. Gerekirse hedefli moleküler test

Bu yaklaşım geniş “sarcoma paneli” çalışmaktan daha verimlidir.

Patolog için hedefli IHK paneli

Morfolojik soru	İlk yararlı test
SFT olabilir mi?	STAT6, CD34
KPGCT olabilir mi?	PanCK / AE1-AE3
Epithelioid sarcoma mı?	PanCK, EMA, INI1
TSGCT mi?	CD68/CD163, clusterin; klinik-lokalizasyon
JXG mi?	CD68, CD163, Factor XIIIa, CD4
PMT mi?	SSTR2A, FGFR1, CD56, ERG ± FGF23
Giant cell fibroblastoma mı?	CD34
NF mi?	SMA; gerektiğinde USP6
Kemik GCT uzanımı mı?	H3.3 G34W
PFHT mi?	CD68/CD163 ± CD10; esas tanı mimari
Vasküler malignite mi?	ERG, CD31
Smooth muscle lineage?	Desmin, h-caldesmon

Önemli:

CD68/CD163 çoğu dev hücreyi ve makrofajı boyar.

Bu bize çoğu zaman yalnızca:

“Evet, burada histiyosit/osteoklast komponenti var.”

der.

Neoplastik hücreyi tanımlamayabilir.

Moleküler kısa ezber

Nodüler fasiit

USP6 rearrangement

Juvenile xanthogranuloma

MAPK/kinase alterations; bazı olgularda NTRK1 füzyonları

Phosphaturic mesenchymal tumor

FN1::FGFR1

Tenosynovial giant cell tumor

CSF1 rearrangement

Giant cell fibroblastoma

COL1A1::PDGFB

Giant cell-rich SFT

NAB2::STAT6

Giant cell tumor of soft tissue

Tanımlayıcı recurrent fusion yok
H3-3A G34 negatif

Keratin-positive giant cell-rich tumor

HMGA2::NCOR2

Plexiform fibrohistiocytic tumor

Henüz tanımlayıcı recurrent fusion yok

UPS

Kompleks genom; tanımlayıcı tek moleküler olay yok

Bu liste giant cell-rich yumuşak doku tümörlerinde günümüzde en faydalı moleküler ikinci katmandır.

Biyolojik büyük resim: Dev hücreyi tümöre kim çağırıyor?

Güncel bilgiler multinükleer dev hücreleri yalnız histolojik dekorasyon olarak görmememiz gerektiğini gösteriyor.

CSF1–CSF1R ekseni

En iyi örnek:

Tenosynovial giant cell tumor

Neoplastik hücrelerin ürettiği CSF1:

→ makrofajları çeker
→ osteoklast prekürsörlerini toplar
→ giant cell-rich tümör mikroçevresi oluşturur.

Benzer şekilde KPGCT/XGET'te de yüksek CSF1 ekspresyonu gösterilmiştir. (6)

RANKL–RANK ekseni

En iyi çalışılmış örnek:

Giant cell tumor of bone

Neoplastik mononükleer stromal hücreler:

RANKL

üretir.

RANK+ osteoklast prekürsörleri aktive olur ve multinükleer osteoklast-benzeri hücrelere dönüşür. (1)

Tedavi sonrası patolojide yeni tuzak

Bu biyoloji yalnız teorik değildir.

CSF1R veya RANKL yolunu hedefleyen tedaviler dev hücre ve histiyosit popülasyonunu dramatik biçimde azaltabilir.

Ancak:

Dev hücrelerin kaybolması neoplastik klonun tamamen kaybolduğu anlamına gelmez.

Tedavi sonrası örnekte:

residual mononükleer neoplastik hücreler,
fibrozis,
kemik oluşumu,
değişmiş inflamatuvar mikroçevre

ayrıca değerlendirilmelidir. (1)

Bu özellikle moleküler hedefli tedaviler arttıkça patolog için daha önemli hale gelecektir.

Tek sayfalık algoritma

GIANT CELL-RICH YUMUŞAK DOKU TÜMÖRÜ

A — Önce kemik bağlantısını kontrol et

Kemik primeri var
→ GCTB vb.
→ H3.3 G34W ve radyoloji

Yok
↓

B — Tendon/sinovya ilişkisi var mı?

Evet
→ TSGCT
→ CSF1

Hayır
↓

C — Hızlı büyüyen küçük myofibroblastik lezyon?

Evet
→ Nodüler fasiit
→ USP6

Hayır
↓

D — Osteomalazi / hipofosfatemi?

Evet
→ PMT
→ FN1::FGFR1

Hayır
↓

E — Bebek/çocuk?

Dermal xanthomatöz/Touton
→ JXG

Pseudovascular spaces + floret giant cells + CD34
→ Giant cell fibroblastoma
→ COL1A1::PDGFB

↓

F — Bland mononükleer hücre + homojen osteoklast dağılımı?

Keratin negatif
→ GCTST

Keratin pozitif
→ KPGCT
→ HMGA2::NCOR2

↓

G — Patternless + branching vessels?

→ Giant cell-rich SFT
→ STAT6

↓

H — Plexiform fibrohistiyositik yapı?

→ PFHT

↓

I — Yüksek-grade mononükleer komponent?

Lineage paneli:

Keratin + INI1 kaybı → epithelioid sarcoma
Desmin/h-caldesmon → leiomyosarcoma
ERG/CD31 → vascular sarcoma
Malign osteoid → extraskeletal osteosarcoma
Tanımlanabilir lineage yok → UPS, ancak dışlama sonrası

Patolog İçin Akılda Kalacak 12 Nokta

1. Osteoklast-benzeri dev hücrelerin büyük kısmı gerçek neoplastik hücre değildir.

2. Tanıyı çoğunlukla mononükleer hücre koydurur.

3. Dev hücrenin tipi önemlidir: osteoklast, Touton, floret ve bizarre neoplastik dev hücre birbirinden ayrılmalıdır.

4. Giant cell-rich tümörde ilk görüntülenecek şeylerden biri radyolojidir; kemik GCT uzanımı dışlanmalıdır.

5. Tendon/sinovya ilişkisi TSGCT için çok güçlü ipucudur.

6. Osteomalazi/hipofosfatemi PMT tanısını dramatik biçimde kolaylaştırır.

7. GCTST ile KPGCT ayrımında PanCK son derece değerlidir.

8. HMGA2::NCOR2, KPGCT için en güçlü moleküler desteklerden biridir.

9. STAT6, giant cell-rich SFT'yi tanımada çok değerlidir.

10. Nodüler fasiit, AFH, epithelioid sarcoma ve UPS'de de osteoklast-benzeri dev hücre görülebilir.

11. PFHT'de tanının anahtarı dev hücre değil plexiform mimaridir.

12. Giant cell-rich tümörde geniş rastgele IHK yerine morfolojinin yönlendirdiği küçük ve hedefli panel daha verimlidir.

Sonuç

Dev hücreden zengin yumuşak doku tümörlerini tek bir tümör ailesi gibi düşünmek yanıltıcıdır.

Bu görünüm aslında çok farklı neoplazilerin oluşturabildiği bir:

morfolojik fenotiptir.

En güvenli yaklaşım:

Dev hücre tipi
→ yaş ve yerleşim
→ kemik/sinovya ilişkisi
→ mononükleer hücre morfolojisi
→ tümör mimarisi
→ hedefli IHK
→ gerektiğinde moleküler test

şeklindedir.

Son yıllarda:

USP6
FN1::FGFR1
CSF1
COL1A1::PDGFB
NAB2::STAT6
HMGA2::NCOR2

gibi moleküler olayların tanımlanması bu alanı önemli ölçüde değiştirdi.

Ancak bütün bu moleküler gelişmelere rağmen temel prensip değişmedi:

Moleküler test morfolojinin yerine geçmez; doğru morfolojik soru doğru moleküler testi seçtirir.

Giant cell-rich tümörlerde bu sorunun en basit hali de şudur:

“Bu dev hücre ne?” sorusundan önce veya hemen sonra mutlaka “Bu dev hücreyi buraya hangi neoplastik hücre çağırdı?” diye sorun.

Çoğu zaman gerçek tanı ikinci sorunun cevabında saklıdır.

Kaynaklar

(1) van der Linde RM, van IJzendoorn DGP, van de Rijn M, Bovée JVMG.
Giant Cell-Rich Tumors of Bone and Soft Tissue.
Modern Pathology. 2026;39(1):100915.
PMID: 41082975.
DOI: 10.1016/j.modpat.2025.100915

(2) Al Khader A, Seghetti C, Oumlil F, et al.
The value of morphology: osteoclast-like cells in soft tissue tumours.
Pathology & Oncology Research. 2025;31:1612175.
PMID: 41020205.
DOI: 10.3389/pore.2025.1612175

(3) Nishio J, Nakayama S, Koga K, Aoki M.
Giant Cell Tumor of Soft Tissue: An Updated Review.
Journal of Clinical Medicine. 2024;13:2870.
PMID: 38792412.
DOI: 10.3390/jcm13102870

(4) Nishio J, Nakayama S, Koga K, Aoki M.
Keratin-Positive Giant Cell-Rich Tumor: A Review and Update.
Cancers (Basel). 2024;16:1940.
PMID: 38792018.
DOI: 10.3390/cancers16101940

(5) Agaimy A, Michal M, Stoehr R, et al.
Recurrent novel HMGA2-NCOR2 fusions characterize a subset of keratin-positive giant cell-rich soft tissue tumors.
Modern Pathology. 2021;34:1507-1520.
PMID: 33742141.
DOI: 10.1038/s41379-021-00789-8

(6) Dehner CA, Lo YC, Chopra S, et al.
CSF1 expression in xanthogranulomatous epithelial tumor/keratin-positive giant cell-rich tumor.
Human Pathology. 2024;143:1-4.
PMID: 37993023.
DOI: 10.1016/j.humpath.2023.11.006

(7) Rottmann D, Pantanowitz L.
Approach to Fine Needle Aspiration of Giant Cell-rich Tumors of Soft Tissue.
Advances in Anatomic Pathology. 2022;29:401-411.
PMID: 35918292.

(8) Wang YX, Ma LL, Xu WN, Hu PZ, Yang SJ.
Plexiform fibrohistiocytic tumor: A series of 10 case studies.
American Journal of Clinical Pathology. 2024;162:549-558.
PMID: 38884116.
DOI: 10.1093/ajcp/aqae069

(9) Nishio J, Aoki M.
An Update on Selected Giant Cell-Rich Tumors of Soft Tissue.
Cancer Genomics & Proteomics. 2026;23:899-913.
DOI: 10.21873/cgp.20607

Etiket: Yumuşak Doku Patolojisi / Giant Cell-Rich Tumors / Osteoklast-benzeri Dev Hücre / Moleküler Patoloji / USP6 / CSF1 / STAT6 / HMGA2::NCOR2

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.