Hücre Hücreyi Yerken: Patolog Gözüyle Cellular Cannibalism
Mikroskop başında bazen tümör hücresinin sitoplazması içinde başka bir hücre görürüz. İlk bakışta dejeneratif bir artefakt, apopitotik debris veya sıradan fagositoz gibi algılanabilir. Ancak bazı olgularda karşımızdaki bulgu daha özel bir biyolojik davranışı temsil eder: cellular cannibalism, yani bir hücrenin başka bir hücreyi içine alıp sindirmesi.
Patoloji pratiğinde bu görüntü yalnızca morfolojik bir merak değildir. Giderek artan sayıda çalışma, cellular cannibalism bulgusunun tümör biyolojisi, agresif davranış, invazyon, metastaz ve kötü prognozla ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Cellular cannibalism nedir?
En sade tanımıyla cellular cannibalism, bir hücrenin başka bir hücreyi kendi sitoplazması içine alması ve onu sindirmeye yönelmesi olarak tanımlanır. Histolojik ya da sitolojik preparatta genellikle büyük bir hücrenin sitoplazması içinde daha küçük, çoğu zaman dejeneratif özellikler gösteren başka bir hücre izlenir.
Klasik tanımda dikkat çeken morfolojik özellikler şunlardır:
- Büyük, atipik ya da neoplastik bir “konak” hücre
- Sitoplazma içinde bütünlüğü kısmen korunmuş başka bir hücre
- İçerilen hücrenin çevresinde vakuol benzeri boşluk
- Konak hücre nükleusunun periferde itilmiş veya hilal şeklinde görünmesi
- İçerilen hücrede dejenerasyon, piknoz veya sindirim bulguları
Bu görüntü özellikle sitoloji materyallerinde çarpıcı olabilir. Tümör hücresinin içinde nötrofil, lenfosit, eritrosit, trombosit ya da başka bir tümör hücresi seçilebilir.
Fagositoz, emperipolezis ve entozis ile karıştırılmamalı
Cellular cannibalism değerlendirilirken terminoloji önemlidir. Çünkü “cell-in-cell” görüntüleri tek bir biyolojik sürecin ürünü değildir.
Fagositoz, özellikle makrofaj gibi profesyonel fagositlerin ölü hücreleri veya debrisleri temizlemesidir. Cellular cannibalism ise çoğu zaman profesyonel fagosit olmayan tümör hücrelerinde izlenir.
Emperipolezis, bir hücrenin başka bir hücre içinde canlılığını koruyarak bulunmasıdır. Rosai-Dorfman hastalığında klasik olarak akla gelir. Burada içerilen hücre genellikle sindirilmez.
Entozis, özellikle epitel hücreleri arasında görülen, canlı bir hücrenin başka bir hücrenin içine aktif olarak girdiği özel bir cell-in-cell mekanizmasıdır. Kanser biyolojisinde önemli bir başlık hâline gelmiştir.
Autophagy ise hücrenin kendi organellerini ve sitoplazmik komponentlerini sindirmesidir; yani “self-cannibalism” olarak anılabilir ama cellular cannibalism ile aynı şey değildir.
Neden önemlidir?
Cellular cannibalism uzun yıllar patologların dikkatini çeken ama klinik anlamı yeterince netleşmemiş bir morfolojik bulgu olarak kaldı. Güncel literatür ise bu fenomenin özellikle kanserlerde şu başlıklarla ilişkili olabileceğini düşündürüyor:
-
Metabolik stres altında hayatta kalma: Tümör hücreleri hipoksi, asidik mikroçevre ve besin yetersizliği gibi zor koşullarda başka hücreleri “besin kaynağı” olarak kullanabilir.
-
İmmün kaçış: Tümör hücrelerinin lenfositleri veya diğer immün hücreleri içermesi, immün yanıttan kaçış mekanizması olarak yorumlanabilir.
-
Agresif fenotip: Cellular cannibalism birçok tümörde anaplazi, yüksek derece, invazyon ve metastatik potansiyel ile ilişkilendirilmiştir.
-
Prognoz belirteci olasılığı: Özellikle oral skuamöz hücreli karsinom, kolorektal karsinom, akciğer karsinomu, dev hücreli lezyonlar ve bazı hematolojik/sitolojik örneklerde prognostik değer taşıyabileceği ileri sürülmektedir.
Hangi tümörlerde bildirilmiştir?
Literatürde cellular cannibalism çok çeşitli tümörlerde tanımlanmıştır. Bunlar arasında:
- Oral skuamöz hücreli karsinom
- Kolorektal adenokarsinom
- Meme karsinomu
- Akciğer karsinomu
- Mesane karsinomu
- Malign melanom
- Osteosarkom
- Dev hücreli kemik tümörü
- Santral dev hücreli granülom
- Ameloblastom
- Histiocytic sarcoma
- Medulloblastom
- Malign plevral mezotelyoma
- Veteriner patolojide malign epitelyal ve mast hücreli tümörler
Özellikle oral patoloji literatüründe bu bulgu uzun süredir ilgi çekmektedir. Oral skuamöz hücreli karsinomlarda cellular cannibalism sıklığı, tümör derecesi ve agresif biyolojik davranışla ilişkilendirilmiştir. Oral prekanseröz lezyonlarda da bildirilmesi, bu fenomenin yalnızca invaziv karsinomlara özgü olmayabileceğini düşündürmektedir.
Kolorektal karsinomlarda dikkat çeken yeni veri
Kolorektal tümörlerde cellular cannibalism üzerine yakın tarihli bir çalışmada, hematoksilen-eozin kesitlerinde cannibalistic hücrelerin varlığı ve derecesi değerlendirilmiş; cellular cannibalism ile yüksek pT/pN evre, lenfovasküler invazyon ve perinöral invazyon arasında anlamlı ilişki bildirilmiştir. Bu nedenle rutin H&E incelemede bu bulgunun tanınması ve mümkünse derecelendirilmesi, ileride ek prognostik parametre olarak değerlendirilebilir.
Buradaki önemli nokta şudur: Cellular cannibalism bugün için her tümörde standart rapor parametresi değildir. Ancak özellikle araştırma, arşiv taraması veya agresif davranışı açıklama gerektiren olgularda not edilmesi değerli olabilir.
Mikroskopta nasıl tanınır?
Bir hücre içinde başka bir hücre gördüğünüzde şu soruları sormak yararlı olur:
İçerilen yapı gerçekten hücre mi?
Apopitotik cisim, nükleer debris, keratin materyali veya kesit artefaktı olabilir.
Konak hücre neoplastik mi?
Cellular cannibalism genellikle büyük, atipik tümör hücrelerinde anlam kazanır. Ancak dev hücreli lezyonlar ve bazı inflamatuvar süreçlerde de benzer görüntüler bildirildiği unutulmamalıdır.
İçerilen hücre tipi seçilebiliyor mu?
Lenfosit, nötrofil, eritrosit, trombosit ya da başka tümör hücresi olabilir. Bu ayrım, biyolojik yorumu değiştirebilir.
Sindirim/dejenerasyon bulgusu var mı?
Emperipolezisten ayrımda içerilen hücrenin dejeneratif görünümü önemlidir.
Aynı kesitte tekrarlayan bir bulgu mu?
Tek bir şüpheli görüntü yerine, çok sayıda benzer odak izlenmesi daha anlamlıdır.
İmmünohistokimya gerekli mi?
Çoğu zaman cellular cannibalism H&E kesitte morfolojik olarak tanınabilir. Ancak bazı olgularda immünohistokimya yardımcı olabilir.
Örneğin:
- CD68: İçerilen histiyositik hücreleri veya makrofajları değerlendirmede yararlı olabilir.
- Sitokeratinler: Konak hücrenin epitelyal tümör hücresi olduğunu gösterebilir.
- BCL2: Bazı çalışmalarda içerilen hücrelerin antiapoptotik aktivite kaybı ile ilişkisini değerlendirmek için kullanılmıştır.
- CD31: Angiogenez ve tümör biyolojisi ile ilişkiyi araştıran çalışmalarda kullanılmıştır.
- CD163, lysozyme, HLA-DR: Histiocytic sarcoma gibi ayırıcı tanı gereken durumlarda önem kazanabilir.
Bununla birlikte, pratikte cellular cannibalism tanısı için standart bir immünohistokimyasal panel yoktur. İHK daha çok ayırıcı tanı, hücre tipini belirleme veya araştırma amaçlı kullanılır.
Sitolojide cellular cannibalism
Cellular cannibalism sitolojik preparatlarda özellikle çarpıcıdır. İnce iğne aspirasyonlarında veya sıvı sitolojilerinde büyük tümör hücreleri içinde başka hücrelerin görülmesi, malignite lehine önemli bir ipucu olabilir.
Bazı yayınlarda bu bulgunun benign-malign ayrımında yardımcı olabileceği, özellikle yüksek dereceli veya metastatik tümörlerde daha sık görülebileceği vurgulanmıştır. Ancak tek başına malignite tanısı koydurmaz; sitomorfoloji, klinik bilgi ve gerektiğinde yardımcı yöntemlerle birlikte değerlendirilmelidir.
Patoloji raporunda yazılmalı mı?
Bu sorunun yanıtı tümör tipine ve kurum pratiğine göre değişir. Cellular cannibalism henüz birçok tümör için zorunlu rapor parametresi değildir. Ancak aşağıdaki durumlarda raporda veya mikroskopik tanımda belirtilmesi düşünülebilir:
- Çok sayıda ve belirgin cellular cannibalism odağı varsa
- Tümör yüksek dereceli, anaplastik veya beklenenden agresif davranışlıysa
- Sitolojik materyalde malignite lehine destekleyici bulgu olarak izleniyorsa
- Dev hücreli lezyonlarda agresif davranışı öngörmeye yönelik değerlendirme yapılıyorsa
- Araştırma veya arşiv serisi kapsamında sayısal analiz planlanıyorsa
Örnek ifade:
“Kesitlerde tümör hücreleri arasında yer yer belirgin cell-in-cell görünümü/cellular cannibalism odakları izlenmiştir.”
Daha araştırma odaklı bir raporda:
“Cellular cannibalism odakları yüksek güç alanlarında değerlendirilmiş olup tümörde belirgin düzeydedir. Bu bulgunun bazı tümörlerde agresif biyolojik davranışla ilişkili olabileceği bildirilmiştir.”
Güncel terapötik bakış: Cannibalism sadece kötü mü?
İlginç şekilde cellular cannibalism yalnızca tümör hücresinin kötü huylu bir hayatta kalma stratejisi olarak görülmüyor. Makrofajların tümör hücrelerini yutma kapasitesini artırmaya yönelik yeni immünoterapi yaklaşımları da bu biyolojik davranıştan yararlanmayı hedefliyor.
CAR-M, yani chimeric antigen receptor macrophage tedavileri, makrofajların tümör hücrelerini daha etkin tanıması ve fagosite etmesi amacıyla geliştiriliyor. Bu nedenle “hücrenin hücreyi yemesi” hem tümör progresyonunda hem de tedavi stratejilerinde çift yönlü bir kavram hâline gelmiş durumda.
Take-home mesaj
Cellular cannibalism patolog için küçük ama anlamlı bir mikroskopik ayrıntıdır. Rutin H&E kesitte fark edilebilir; sitolojide malignite lehine güçlü bir morfolojik ipucu olabilir; bazı tümörlerde agresif davranış, invazyon, metastaz ve kötü prognozla ilişkilendirilebilir.
Ancak bu bulgu abartılmamalıdır. Her cell-in-cell görünümü cellular cannibalism değildir; her cellular cannibalism odağı da tek başına prognostik karar verdirmez. Yine de iyi bir patolog için değerli olan tam da budur: Küçük morfolojik ipuçlarını biyolojik bağlama yerleştirmek.
Mikroskopta bir tümör hücresinin başka bir hücreyi “yediğini” gördüğümüzde, aslında tümörün mikroçevresiyle, immün sistemle ve metabolik stresle kurduğu ilişkinin küçük bir kesitine bakıyor olabiliriz.