Patolog için en zor vaka her zaman ayırıcı tanısı geniş olan vaka değildir.

Bazen asıl problem şudur:

Doğru tanı ayırıcı tanı listesinde hiç yoktur.

Morfoloji tanıdıktır ama tam oturmuyordur.

İmmünohistokimya sonuçlarının çoğu beklenen tanılarla uyumludur ancak bir veya iki önemli bulgu açıklanamıyordur.

Tümör alışılmadık bir lokalizasyondadır.

Ya da patolog o tümörü daha önce yalnız bir kitapta görmüş, hatta hiç görmemiştir.

Böyle bir durumda klasik diferansiyel tanı yaklaşımının doğal bir sınırı vardır:

Düşünmediğiniz bir tanıyı doğrulayamazsınız.

Yapay zekânın nadir tümör patolojisindeki belki de en ilginç kullanım alanı tam olarak burada ortaya çıkmaktadır.

AI yalnız:

“Verdiğiniz beş ayırıcı tanıdan hangisi daha olası?”

sorusunu yanıtlamak yerine,

“Bu beş tanının dışında, morfolojik olarak buna benzeyen başka hangi tümörler var?”

sorusunu da sorabilir.

Bu küçük fark, AI'yı bir diferansiyel tanı sıralayıcısından gerçek bir tanısal keşif yardımcısına dönüştürebilir.

Patolojinin “long-tail” problemi

Tümörlerin görülme sıklığı eşit değildir.

Patolog günlük pratiğinde bazı tümörleri:

• yüzlerce,
• binlerce

kez görürken, bazı tümörlerle kariyeri boyunca yalnız birkaç defa karşılaşabilir.

Nadir kanserler toplu olarak küçümsenmeyecek bir gruptur. 2026'da yayımlanan PathPT çalışmasının girişinde nadir kanserlerin tüm malignitelerin yaklaşık %20–25'ini, pediatrik onkolojide ise çok daha büyük bir bölümü oluşturduğu vurgulanmaktadır.

Ancak her nadir tümör tek başına düşünüldüğünde vaka sayısı çok düşüktür.

Bu dağılıma makine öğrenmesi literatüründe sıklıkla long-tail distribution denir.

Çok sık tümörler
████████████████████████████

Orta sıklıkta tümörler
████████████

Nadir tümörler
██
██
█
█
█
█
█
█
...

Bu durum hem patolog hem de AI için problem yaratır.

Patolog nadir tümörü daha önce görmemiş olabilir.

AI ise nadir tümörden yeterince eğitim örneği görmemiş olabilir.

Dolayısıyla:

Nadir tümör tanısı hem insanın hem de klasik supervised AI'nın zayıf noktalarından biridir.

Asıl sorun: tanının ayırıcı tanıya hiç girmemesi

Örneğin patolog bir iğsi hücreli tümör gördüğünde ayırıcı tanısına:

• leiomyosarkom,
• MPNST,
• monofazik sinovyal sarkom,
• soliter fibröz tümör,
• sarkomatoid karsinom

alabilir.

Ancak gerçek tanı çok daha nadir bir tümör olabilir.

Eğer patolog o tümörü düşünmüyorsa:

• o tümöre özgü IHC'yi istemez,
• moleküler testi istemez,
• literatürü o yönde aramaz.

Sonuç olarak çok geniş bir IHC paneli yapılmasına rağmen tanıya ulaşılamayabilir.

Buradaki sorun test eksikliği değildir.

Hipotez eksikliğidir.

AI'nın potansiyel değeri de burada ortaya çıkar:

Yeni hipotez üretmek.

Klasik AI bu sorunu tam olarak çözemez

Klasik tümör sınıflandırıcıları genellikle closed-set classification şeklinde çalışır.

Örneğin model şu beş tümörü öğrenmiştir:

A
B
C
D
E

Yeni olgunun gerçek tanısı:

F

olsun.

Ancak F modelin sınıfları arasında bulunmuyorsa klasik sınıflandırıcı çoğu zaman:

“Bu olgu benim bildiğim sınıflardan hiçbirine benzemiyor.”

demez.

Bunun yerine olguyu:

A %3
B %8
C %72
D %12
E %5

şeklinde mevcut kategorilerden birine zorlayabilir.

Üstelik yanlış cevabı yüksek güvenle verebilir.

Bu nedenle nadir tümörlerde yalnız yüksek sınıflandırma doğruluğu yeterli değildir.

AI'nın aynı zamanda:

“Bunu bilmiyorum.”

diyebilmesi gerekir.

Open-set ve out-of-distribution yaklaşımı

Bu problem AI literatüründe:

out-of-distribution — OOD

veya

open-set recognition

başlıkları altında araştırılmaktadır.

Temel soru şudur:

Gelen vaka, modelin daha önce öğrendiği dağılıma gerçekten uyuyor mu?

İdeal sistem:

Vaka
 ↓
Bilinen tümör sınıflarına benziyor mu?
 ↓
EVET ───→ Sınıflandır
 ↓
HAYIR
 ↓
“Bu olgu mevcut sınıflarla yeterince uyumlu değil.”
 ↓
Nadir / beklenmeyen tümör araştırması

şeklinde çalışmalıdır.

2024–2026 arasındaki computational pathology çalışmalarında OOD saptama giderek önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir.

StaDis gibi sistemlerde doğrudan:

rare case mining

ayrı bir kullanım senaryosu olarak değerlendirilmiştir.

Bu, günlük patoloji açısından son derece önemli bir kavramdır.

AI'nın ilk görevi bazen tanı koymak değil:

“Bu vaka rutine benzemiyor.”

uyarısı vermek olabilir.

Peki AI düşünmediğimiz tümörü nasıl bulabilir?

Bunun tek bir yöntemi yoktur.

Günümüzde en umut verici yaklaşım birkaç AI teknolojisinin birlikte kullanılmasıdır:

1. Content-based image retrieval
2. Pathology foundation models
3. Vision-language models
4. Zero-shot ve few-shot öğrenme
5. Open-set/OOD detection
6. Knowledge-enhanced AI
7. Retrieval-augmented generation
8. Agentic/evidence-seeking AI

Bunların her biri farklı bir problemi çözer.

1. En pratik yöntem: “Buna benzeyen başka vaka var mı?”

Patologların nadir tümörlerde yıllardır kullandığı bir yöntem aslında oldukça basittir:

“Bu tümör bana neyi hatırlatıyor?”

Deneyimli patolog zihinsel olarak yıllar boyunca gördüğü vakaların görüntü arşivini tarar.

AI aynı işlemi milyonlarca görüntü üzerinde yapabilir.

Bu yönteme:

Content-Based Image Retrieval — CBIR

denir.

Patolog tümörün temsil edici bir alanını seçer.

AI daha sonra büyük bir veri tabanında morfolojik olarak en benzer görüntüleri arar.

Mevcut vaka
     ↓
AI görüntü embedding'i
     ↓
Milyonlarca histoloji alanı içinde arama
     ↓
En benzer vakalar
     ↓
Tanıları + klinik bilgileri

Sonuç klasik Google görsel aramasına benzer olabilir:

“Bu görüntüye benzeyen patoloji vakaları şunlardır.”

İşte ayırıcı tanıda olmayan nadir bir tümörü ortaya çıkarmak için en güçlü yaklaşımlardan biri budur.

Luigi-Oral çalışması: bunun gerçek patologlarda çalıştığı gösterildi

2025 yılında yayımlanan Luigi-Oral çalışması bu konuda oldukça önemli.

Araştırmacılar oral patoloji için interaktif bir histoloji görüntü arama sistemi geliştirdiler.

Veri tabanında:

• 603 vaka
• 85 oral tümör kategorisi
• farklı büyütmelerden 54.676 görüntü alanı

bulunuyordu.

Çalışmaya:

• 15 genel patolog,
• 13 oral patolog

katıldı.

Patologlar vakaları önce normal yöntemle, sonra AI destekli görüntü arama sistemi kullanılabilen koşullarda değerlendirdiler.

AI yardımıyla:

• top-1 tanısal doğruluk yaklaşık %12
• top-3 diferansiyel tanı başarısı yaklaşık %22

arttı.

Daha da önemlisi:

Yarar, veri tabanında daha az temsil edilen tümörlerde daha belirgindi.

Yani sistem yalnız sık görülen tümörlerde başarılı değildi.

Tam tersine, patoloğun daha az aşina olduğu kategorilerde daha fazla katkı sağladı.

Bu çalışma nadir tümörlerde AI kullanımının belki de en doğrudan klinik kanıtlarından biridir.

Neden görüntü arama çok önemli?

Çünkü bunun için patologun tümörün adını bilmesine gerek yoktur.

Patolog:

“Bu tümör NUT karsinom olabilir mi?”

diye sormak zorunda değildir.

Yalnız görüntüyü verir.

Sistem benzer örnekler arasında:

Vaka 1 — ...
Vaka 2 — ...
Vaka 3 — nadir tümör X
Vaka 4 — ...

gibi sonuçlar getirirse patolog daha önce düşünmediği:

“Nadir tümör X”

tanısını ilk kez görür.

Bu klasik LLM kullanımından farklıdır.

LLM'ye:

“Ayırıcı tanılarım A, B ve C.”

derseniz model çoğu zaman bu çerçevenin içinde kalabilir.

Görsel retrieval ise:

önceden tanımlanmış diferansiyelden bağımsız olarak morfolojik komşuları arar.

Ancak görüntü retrieval henüz kusursuz değil

2025 yılında yayımlanan bir çalışmada çeşitli pathology foundation modelleri whole-slide image retrieval amacıyla karşılaştırıldı.

Veri seti:

• 23 organ,
• 117 kanser alt tipi

içeriyordu.

Foundation model embedding'leri klasik modellere göre daha iyi sonuç verdi.

Ancak en iyi top-5 retrieval F1 değeri yaklaşık %42 civarındaydı.

Bu önemli bir uyarıdır.

Bugünkü sistemler:

“Bu görüntünün aynısını kesin bulur.”

seviyesinde değildir.

Daha doğru kullanım:

“Bana morfolojik olarak benzer vakalar getir; ben patolog olarak bunları değerlendireyim.”

şeklindedir.

Yani retrieval:

tanı motoru değil, tanısal arama motorudur.

2. Foundation modeller neden nadir tümörlerde önemli?

Klasik AI modeli belirli bir görev için eğitilir.

Örneğin:

adenokarsinom vs skuamöz karsinom

veya:

benign vs malign.

Foundation model ise milyonlarca histolojik görüntüyü önceden görerek daha genel bir morfolojik temsil öğrenmeye çalışır.

Bu nedenle nadir bir tümör için yalnız birkaç örnek bulunduğunda bile modelin temel histolojik bilgisi kullanılabilir.

Bu yaklaşım özellikle nadir tümörlerde avantajlıdır çünkü yüzlerce veya binlerce etiketli vaka toplamak çoğu zaman mümkün değildir.

Virchow: nadir kanserlerde dikkat çekici sonuç

2024 yılında Nature Medicine'da yayımlanan Virchow çalışması bu açıdan önemliydi.

Model yaklaşık:

• 100.000 hastadan
• 1,5 milyon H&E whole-slide image

üzerinde geliştirildi.

Pan-kanser malignite saptama modelinde toplam specimen-level AUC yaklaşık:

0,95

idi.

Yedi nadir kanser grubunda ise AUC yaklaşık:

0,937

olarak bildirildi.

Daha önemlisi foundation model bazı nadir kanser varyantlarında dokuya özgü klinik AI modellerini geride bırakabildi.

Bu sonuç:

Büyük ve çeşitli veri üzerinde öğrenilmiş genel morfolojik temsilin nadir kanserlere transfer edilebileceğini

göstermektedir.

Ancak önemli bir ayrım vardır.

Kanseri saptamak, nadir tümörün tam adını söylemekten daha kolaydır.

Dolayısıyla Virchow gibi modellerin başarısı:

“AI nadir tümörlerin tümünü tanıyabiliyor.”

anlamına gelmez.

Ancak güçlü bir foundation model nadir tümörlerin araştırılması için iyi bir temel oluşturabilir.

UNI: 108 kanser sınıfına kadar genelleme

2024'te yayımlanan UNI çalışması da foundation model yaklaşımının geniş tanısal uzaya yayılabileceğini gösterdi.

UNI:

• 100 milyondan fazla histoloji görüntü alanı,
• 100.000'den fazla WSI

üzerinde önceden eğitildi.

Model farklı computational pathology görevlerinde test edildi ve OncoTree sistemindeki 108 kanser tipine kadar hastalık alt tipleri arasında genelleme kapasitesi araştırıldı.

Bunun nadir tümör açısından önemi şudur:

AI'nın tanısal evreni artık yalnız 4–5 sık tümör sınıfıyla sınırlı olmak zorunda değildir.

3. Görüntü + metin: vision-language modeller

Yalnız görüntü kullanan AI'nın önemli bir dezavantajı vardır.

Tıp bilgisinin büyük bölümü görüntü olarak değil:

• makale,
• WHO sınıflandırması,
• patoloji raporu,
• textbook,
• vaka sunumu

şeklinde metin olarak bulunmaktadır.

Vision-language modeller bu iki dünyayı birbirine bağlamaya çalışır.

Histoloji görüntüsü
       ↕
Ortak temsil alanı
       ↕
Tümör isimleri
Morfolojik açıklamalar
Patoloji raporları
Literatür

Bu, nadir tümörler için özellikle önemlidir.

Çünkü nadir bir tümörün:

• yalnız birkaç görüntüsü

bulunabilirken,

ona ait:

• morfolojik açıklama,
• IHC profili,
• moleküler özellik,
• WHO tanımı

literatürde ayrıntılı biçimde bulunabilir.

CONCH ve zero-shot patoloji

2024 yılında Nature Medicine'da yayımlanan CONCH, görüntü ile patoloji metnini aynı temsil alanında öğrenen önemli foundation modellerden biridir.

Model:

• histoloji görüntüsü sınıflandırma,
• görüntü–metin retrieval,
• caption oluşturma,
• zero-shot sınıflandırma

gibi görevlerde değerlendirildi.

Özellikle nadir hastalık açısından dikkat çekici bölüm:

EBRAINS 30 sınıflı beyin tümörü veri seti

üzerindeki değerlendirmedir.

Model az sayıda eğitim örneğinin bulunduğu few-shot koşullarda diğer modellerden daha verimli sonuç verebildi.

Bu tür sistemler gelecekte şu şekilde kullanılabilir:

“Bu tümörün morfolojisi hangi hastalık açıklamalarıyla en çok eşleşiyor?”

Bu, patologun önceden tümörün adını bilmesini gerektirmeyen önemli bir özelliktir.

Zero-shot ne demek?

Klasik supervised öğrenmede modele:

“Bu görüntü tümör X'tir.”

şeklinde çok sayıda eğitim örneği verilmesi gerekir.

Zero-shot sistemde ise model daha önce spesifik görev için eğitim görmeden:

Görüntü
+
“Alveolar soft part sarcoma”
“Granular cell tumor”
“PEComa”
“Clear cell sarcoma”
...

gibi metinsel tanımlar arasında eşleşme yapabilir.

Teorik olarak bu:

çok nadir ve az örneği bulunan tümörlerde son derece güçlüdür.

Ancak güncel çalışmalar zero-shot performansın sık tümörlere kıyasla nadir tümörlerde hâlâ daha sınırlı olduğunu göstermektedir.

Bu nedenle zero-shot AI bugün için:

“kesin tanı”

değil,

“arama uzayını genişleten aday üretici”

olarak daha değerlidir.

4. Few-shot: birkaç nadir vakadan öğrenmek

Rare tumor probleminde belki de daha gerçekçi yöntem few-shot learning'dir.

Bir merkezde çok nadir bir tümörden:

• 3,
• 5,
• 10

vaka olabilir.

Klasik deep-learning modeli için bu sayı anlamsız derecede düşüktür.

Foundation model ise önceden milyonlarca histolojik görüntü görmüştür.

Bu nedenle birkaç nadir örnek:

yeni bir morfolojik kavramı modele öğretmek için yeterli olabilir.

2026'da yayımlanan PathPT çalışması doğrudan bu probleme odaklandı.

Çalışma:

• 8 nadir kanser veri seti,
• 3 sık kanser veri seti,
• toplam 56 alt tip,
• 3958 WSI

üzerinde gerçekleştirildi.

Few-shot prompt-tuning yaklaşımı özellikle sınırlı veri bulunan nadir kanser alt tiplerinde önceki yöntemlerden daha iyi performans gösterdi.

Bu yaklaşım pratikte şu anlama gelebilir:

Büyük bir merkezde 20 yıl içinde toplanmış yalnız 10 vaka bile gelecekte AI için değerli bir referans seti olabilir.

5. AI'ya yalnız görüntü değil, hastalık bilgisi de öğretmek

Foundation modellerin önemli bir sorunu vardır.

Çok büyük görüntü veri setleri görmelerine rağmen tıbbi kavramlar arasındaki ilişkileri açık biçimde bilmeyebilirler.

Örneğin:

Tümör A
 ├─ belirli lokalizasyon
 ├─ tipik yaş
 ├─ karakteristik morfoloji
 ├─ IHC profili
 └─ gen füzyonu

Bu ilişkiler patolog için son derece değerlidir.

2026 yılında Cancer Cell'de yayımlanan KEEP modeli bu problemi doğrudan ele aldı.

Sistem yalnız görüntü-metni birlikte öğrenmek yerine geniş bir hastalık bilgi grafiğini de pretraining sürecine dahil etti.

Kullanılan bilgi yapısında yaklaşık:

• 11.454 hastalık
• 139.143 hastalık özelliği

bulunuyordu.

Model 18 genel benchmark'ın yanında:

• dört kurumsal nadir kanser veri setinde,
• toplam 926 nadir kanser vakasında

değerlendirildi.

Nadir alt tiplerde önceki foundation modellere göre belirgin kazanımlar bildirildi.

Bu yaklaşım bence nadir tümör tanısında çok önemli bir gelişmedir.

Çünkü AI yalnız:

“Bu görüntü neye benziyor?”

sorusunu değil,

“Bu morfoloji + lokalizasyon + yaş + IHC profili hangi nadir hastalık bilgisinin tamamıyla örtüşüyor?”

sorusunu sorabilir.

Geleceğin sistemi: görüntü arama + bilgi arama

Nadir tümörlerde yalnız görsel benzerlik yeterli değildir.

İki farklı tümör çok benzer görünebilir.

Bu nedenle ideal sistem iki paralel arama yapmalıdır.

                       ┌─ Görüntü veri tabanı
                       │
Vaka ─→ Foundation AI ─┤
                       │
                       └─ Hastalık bilgi tabanı

Görüntü araması

Bana morfolojik olarak benzeyen vakaları getir.

Bilgi araması

Bu morfoloji, yaş, lokalizasyon ve IHC profiline uyan nadir tümörleri getir.

Sonra iki sonuç kesiştirilir.

Görsel benzer tümörler
         ∩
Klinik/IHC uyumlu tümörler
         ↓
Yeni aday tanılar

Bu yöntem patologun başlangıç diferansiyelinden tamamen bağımsız çalışabilir.

“Ayırıcı tanımı unut” modu gerekli olabilir

Böyle bir AI sisteminde ilginç bir özellik bulunabilir:

Broad Search Mode

Patolog:

Ayırıcı tanım leiomyosarkom, MPNST ve sinovyal sarkom.

der.

Ancak AI'ya şu talimat verilir:

Başlangıç ayırıcı tanımı dikkate al fakat bununla sınırlı kalma. Bu üç tanının hiçbirinin doğru olmadığını varsayarak morfolojiyle uyumlu nadir tümörleri ayrıca araştır.

Sonuç iki bölüm halinde sunulabilir.

Mevcut diferansiyel içinde

1. Leiomyosarkom
2. MPNST
3. Sinovyal sarkom

Mevcut diferansiyel dışında düşünülmesi gerekenler

1. Nadir tümör X
2. Nadir tümör Y
3. Nadir tümör Z

İkinci bölüm belki de AI'nın en değerli kısmıdır.

“Devil's advocate” AI

Bir başka yaklaşım:

AI'ya mevcut tanıyı savunması değil, çürütmesi söylenebilir.

Örneğin patolog:

“Leiomyosarkom düşünüyorum.”

AI'nın görevi:

“Bu tanıyı yanlış kabul et. Bulguların hangileri leiomyosarkomla açıklanamıyor ve bu uyumsuzlukları hangi nadir tümör açıklayabilir?”

olabilir.

Bu özellikle:

• beklenmeyen IHC,
• alışılmadık lokalizasyon,
• atipik yaş,
• farklı mimari

bulunan olgularda yararlıdır.

Tanıyı kurtaran bulgu çoğu zaman “uyumsuzluk” olabilir

Patologlar nadir tümörlerde bazen şu durumu yaşar:

Morfoloji %80 uyuyor
IHC'nin çoğu uyuyor
Ama bir şey rahatsız ediyor

AI bu “rahatsız edici” bulguyu sistematik hale getirebilir.

Örneğin:

Mevcut tanınızla açıklanamayan bulguları listeleyiniz.

AI:

1. Lokalizasyon alışılmadık.
2. Yaş dağılımı beklenenden farklı.
3. Marker X'in diffüz ekspresyonu tipik değil.
4. Marker Y'nin kaybı açıklanamıyor.
5. Morfolojide beklenen özellik Z görülmüyor.

sonucunu verebilir.

Ardından:

Bu beş uyumsuzluğu tek tanıyla açıklayabilecek nadir tümör var mı?

diye literatür ve hastalık veri tabanında arama yapılabilir.

Bu gerçek tanısal reasoning'e, yalnız marker eşleştirmekten çok daha yakındır.

AI'nın en güçlü sorusu: “Bu olguda açıklanamayan ne var?”

Nadir tümör aramak için her vakada yüzlerce zebra listelemek doğru değildir.

Bunun yerine AI şu soruyu sormalıdır:

Mevcut tanı tüm bulguları açıklıyor mu?

Eğer cevap evetse nadir tümör araması gereksiz olabilir.

Eğer cevap hayırsa:

Açıklanamayan bulgu
       ↓
Bu bulguyu açıklayabilecek tümörler
       ↓
Morfolojiyle eşleşenler
       ↓
Lokalizasyonla eşleşenler
       ↓
IHC ile eşleşenler
       ↓
Hedefli doğrulama

Bu yaklaşım çok daha verimlidir.

IHC sonuçları da “beklenmeyen tümör arama” sistemine katılmalı

Örneğin:

PanCK: pozitif
PAX8: negatif
SOX10: negatif
S100: negatif
Desmin: fokal pozitif
INI1: korunmuş

AI yalnız şu soruyu sormamalıdır:

“Bu panel benim üç tanımdan hangisine daha uygun?”

Ayrıca:

“Bu immünfenotipi gösterebilen ve mevcut diferansiyelde bulunmayan tümörler hangileri?”

diye arama yapmalıdır.

Bu özellikle:

• aberrant ekspresyon,
• nadir füzyon tümörleri,
• lineage belirsiz tümörler

için önemlidir.

AI ne zaman moleküler teste geçilmesini önermeli?

Ayırıcı tanıda olmayan nadir tümörler bazen morfoloji ve IHC ile ancak bir noktaya kadar yaklaşılabilir.

Özellikle:

• küçük yuvarlak hücreli tümörler,
• iğsi hücreli sarkomlar,
• epiteloid neoplaziler,
• undiferansiye tümörler

giderek daha fazla moleküler olarak tanımlanmaktadır.

AI şu noktayı fark edebilmelidir:

“Bu aşamadan sonra 12 yeni IHC boyasının tanısal bilgi kazancı sınırlı.”

ve:

“RNA fusion panel / targeted NGS / FISH daha yüksek bilgi değeri sağlayabilir.”

diyebilmelidir.

Ama önce hangi nadir tümörlerin hedeflendiğini göstermelidir.

AI arama motoru ile WHO arasında köprü olabilir

Bugün patolog nadir bir tümör düşündüğünde genellikle şu yolu izler:

Morfoloji
 ↓
Aklına bir isim gelir
 ↓
WHO / PubMed / PathologyOutlines
 ↓
Morfolojiyi karşılaştır
 ↓
IHC'yi karşılaştır
 ↓
Molekülere bak

Sorun ilk adımdadır.

Aklına isim gelmezse arama başlamaz.

AI bu boşluğu doldurabilir.

Yeni iş akışı:

Morfoloji
 ↓
AI benzer tümör adaylarını getirir
 ↓
Patolog adaylardan anlamlı olanları seçer
 ↓
WHO / literatür doğrulaması
 ↓
IHC / moleküler
 ↓
Tanı

Burada AI'nın görevi WHO'nun yerini almak değildir.

WHO'da hangi sayfaya bakmanız gerektiğini hatırlatmaktır.

PathChat gibi sistemlerin rolü

Multimodal AI sistemleri görüntü ile doğal dili aynı konuşma içerisinde değerlendirebilir.

Örneğin patolog görüntüyü göstererek:

“Bu tümör için üç olasılık düşünüyorum ama hiçbiri tam oturmuyor. Bu morfolojiyle ilişkili ve benim listemde olmayan nadir tümörleri düşün.”

diyebilir.

AI daha sonra:

• morfolojiyi yorumlayabilir,
• klinik bilgiyi kullanabilir,
• patoloğa eksik özellikleri sorabilir,
• diferansiyeli genişletebilir.

PathChat gibi pathology-specific vision-language modelleri bu tür human-in-the-loop kullanımın teknik olarak mümkün olduğunu göstermektedir.

Ancak bugünkü modellerin çıktıları doğrudan tanı olarak kabul edilmemelidir.

Nadir tümörlerde en büyük risk: AI hallucination

Bu kullanım alanının paradoksu şudur:

AI'nın:

“Nadir bir şeyi hatırlatmasını”

istiyoruz.

Ama LLM'lerin en önemli sorunlarından biri de:

olmayan bağlantıları çok ikna edici biçimde oluşturabilmeleridir.

Nadir tümörlerde bu risk daha da önemlidir.

Çünkü patolog da çok nadir tümörün bütün ayrıntılarını ezbere bilmeyebilir.

Bu nedenle AI:

“Bu tümör X'tir.”

dememelidir.

Bunun yerine:

“X düşünülmeye değer; şu üç bulgu destekliyor, şu iki bulgu ise uyumsuz. Kaynaklar şunlardır.”

şeklinde cevap vermelidir.

Retrieval-Augmented Generation burada kritik

Bu nedenle nadir tümör AI'sında RAG — Retrieval-Augmented Generation özellikle önemlidir.

AI önce güvenilir kaynakları arar:

WHO
PubMed
peer-reviewed review
kurumsal vaka arşivi
moleküler veri tabanı

ardından cevabı bu kaynaklara dayandırır.

Örneğin:

AI'nın bilgisi
      +
retrieval ile bulunan güncel kaynaklar
      ↓
kaynaklandırılmış yorum

Bu yöntem hallucination riskini azaltabilir.

Özellikle yeni tanımlanmış tümörlerde AI'nın yalnız training cutoff'una güvenmesi doğru değildir.

2026 KEEP yaklaşımı neden bu kadar önemli?

KEEP sisteminin temel fikri tam olarak bu probleme yakındır.

Model yalnız milyonlarca görüntüden istatistiksel benzerlik öğrenmek yerine:

• hastalık isimleri,
• hastalık hiyerarşileri,
• morfolojik özellikler,
• hastalık ilişkileri

gibi bilgileri de pretraining'e dahil etmektedir.

Nadir tümörlerde bu çok önemlidir.

Çünkü nadir tümör için yalnız beş görüntü bulunabilir.

Ama aynı tümör hakkında:

• onlarca makale,
• karakteristik IHC profili,
• belirli genetik alterasyon,
• tipik lokalizasyon

bilgisi bulunabilir.

Bilgi, görüntü sayısındaki eksikliği kısmen telafi edebilir.

Büyük ölçekli patoloji görsel arama motorları geliyor

2025'te NCI araştırmacıları HERE — H&E Retrieval Engine adlı büyük ölçekli bir patoloji görüntü arama sistemi bildirdiler.

Bu sistem:

• yaklaşık 21 TB whole-slide image

içinde histolojik benzerlik araması yapabilecek şekilde tasarlandı.

Çalışma bu aşamada preprint niteliğindedir; dolayısıyla klinik kanıt olarak değerlendirilmemelidir.

Ancak yön çok önemlidir.

Gelecekte patolog:

“Bu görüntüye benzeyen vakaları kurumumda değil, uluslararası milyonlarca vakalık referans havuzunda ara.”

diyebilir.

Bu, özellikle yılda birkaç kez görülen tümörler için oyunu değiştirebilir.

Ama veri tabanında vaka yoksa ne olacak?

Görsel retrieval'ın temel sınırı budur.

AI yalnız gördüğü veya indeksinde bulunan vakalara benzeyen sonuçları getirebilir.

Eğer nadir tümör:

• eğitim setinde yoksa,
• referans veri tabanında yoksa,
• metinsel bilgi tabanına bağlanmamışsa

AI onu isimlendiremeyebilir.

Bu nedenle ideal sistem üç katmanlı olmalıdır:

1. IMAGE RETRIEVAL
   “Benzer vaka var mı?”

2. OPEN-VOCABULARY / KNOWLEDGE SEARCH
   “Görüntüsü az olsa bile tarif edilen böyle bir hastalık var mı?”

3. OOD DETECTION
   “Mevcut bildiğim sınıfların hiçbirine yeterince uymuyor mu?”

Bu üç özellik birbirini tamamlar.

En güvenli AI nadir tümörü hemen isimlendirmeyebilir

Bazen AI'nın en yararlı çıktısı:

“Bu vaka mevcut diferansiyelinizdeki hiçbir tümörle yeterince iyi açıklanmıyor.”

olabilir.

Ardından:

“Nadir füzyon ilişkili sarkom grubunun araştırılması düşünülebilir.”

gibi daha geniş bir yönlendirme yapılabilir.

Bu, yüksek güvenle yanlış bir spesifik tanı vermekten daha güvenlidir.

Nadir tümör için pratik AI çalışma modeli

Gelecekte kullanılabilir bir sistem şöyle çalışabilir:

Klinik bilgi
+
Lokalizasyon
+
Yaş
+
H&E morfolojisi
+
Varsa IHC
        ↓
Patolog ilk diferansiyelini girer
        ↓
AI iki ayrı analiz yapar
        ↓
┌────────────────────────────┐
│ 1. Mevcut diferansiyel     │
│    ne kadar uyumlu?        │
└────────────────────────────┘
        +
┌────────────────────────────┐
│ 2. Diferansiyel dışında    │
│    hangi nadir tümörler    │
│    düşünülebilir?          │
└────────────────────────────┘
        ↓
Foundation model image search
        +
Vision-language search
        +
WHO / PubMed RAG
        +
OOD analizi
        ↓
Benzer vakalar
+
Yeni aday tanılar
        ↓
Patoloğa kritik sorular
        ↓
Hedefli IHC / moleküler test
        ↓
Yeniden değerlendirme
        ↓
Patolog kararı

AI çıktısı nasıl görünmeli?

Örneğin:

Mevcut diferansiyel

Diferansiyel dışında düşünülmesi gereken nadir tümörler

Açıklanamayan bulgular

• ...
• ...
• ...

En yüksek bilgi değerli sonraki testler

1. Test A
2. Test B
3. Test C

Bu format yalnız sonuç vermekten çok daha güvenlidir.

Patologun kullanabileceği örnek AI promptu

Aşağıdaki gibi bir prompt özellikle nadir tümörler için kullanılabilir:

Bu olguyu tümör patolojisi açısından değerlendir.

Önemli: Kendini benim verdiğim ayırıcı tanılarla sınırlama.
Doğru tanının mevcut ayırıcı tanımda hiç bulunmadığını da varsay.

1. Önce klinik, lokalizasyon, yaş ve morfolojiyi özetle.
2. Mevcut ayırıcı tanılarımın her biri için destekleyen ve karşı çıkan bulguları belirt.
3. Mevcut tanıların açıklayamadığı özellikleri özellikle listele.
4. Morfoloji, lokalizasyon ve immünfenotipe göre ayırıcı tanım dışında kalmış olabilecek nadir tümörleri araştır.
5. Çok uzun zebra listesi oluşturma; en anlamlı 3-5 nadir adayı seç.
6. Her nadir adayın neden düşünülmesi gerektiğini bir cümleyle açıkla.
7. Yapılmamış IHC veya moleküler testleri negatif kabul etme.
8. Histolojik olarak benzer ancak biyolojik olarak farklı mimikleri belirt.
9. Mevcut bilgilerle ayırt edilebilecekse en bilgi verici 1-3 IHC öner.
10. Daha fazla IHC yerine moleküler test daha anlamlıysa bunu açıkça belirt.
11. Tanıyı kesinleştirecek spesifik moleküler alterasyon varsa belirt.
12. Güncel WHO/PubMed kaynaklarıyla doğrulanamayan çok nadir iddiaları kesin bilgi gibi sunma.
13. Sonuçta:
    - en olası mevcut diferansiyel,
    - diferansiyel dışında en önemli nadir adaylar,
    - açıklanamayan bulgular,
    - sonraki en yararlı adım
    başlıklarıyla kısa bir özet ver.

Bu promptun kritik cümlesi şudur:

“Doğru tanının mevcut ayırıcı tanımda hiç bulunmadığını da varsay.”

Bu, AI'nın yalnız patologun anchoring'ini tekrar etmesini azaltabilir.

AI yalnız patoloğun anchoring'ini değil, kendi anchoring'ini de kırmalı

İdeal sistem iki bağımsız analiz yapabilir.

Analiz A

Patologun klinik ve morfolojik diferansiyelini görür.

Analiz B

Patologun diferansiyelini görmeden yalnız:

• klinik,
• morfoloji,
• IHC

ile bağımsız adaylar üretir.

Sonra sonuçlar karşılaştırılır.

Patolog diferansiyeli
        vs
AI bağımsız diferansiyeli

Eğer her iki liste büyük ölçüde örtüşüyorsa güven artabilir.

Eğer AI listesinde tamamen farklı ancak morfolojik olarak anlamlı bir nadir tümör varsa:

işte gerçek ikinci görüş burada ortaya çıkar.

“Nadir tanı üret” demek de tehlikelidir

AI'ya her vakada:

“Bana nadir tümör söyle.”

denirse model mutlaka nadir bir isim üretebilir.

Bu doğru yaklaşım değildir.

AI nadir tümörü ancak:

• mevcut tanıda açıklanamayan bulgu varsa,
• görüntü retrieval'da anlamlı benzerlik varsa,
• klinik bağlam destekliyorsa,
• literatür ile doğrulanabiliyorsa

öne çıkarmalıdır.

Aksi halde nadir tümör araması:

zebra chasing

haline gelebilir.

Bu nedenle “nadir tümör skoru” tek başına yeterli değildir

AI:

X tümörü %63.

demek yerine kanıtı göstermelidir.

Örneğin:

X tümörü neden düşünüldü?

+ Yaş uyumlu
+ Lokalizasyon uyumlu
+ Morfolojik pattern çok benzer
+ Marker A beklenen şekilde pozitif
+ Marker B beklenen şekilde negatif

- Marker C sonucu bilinmiyor
- Karakteristik moleküler test yapılmamış

Bu yaklaşım patologun AI'yı denetlemesine izin verir.

Nadir tümörlerde image retrieval neden açıklanabilir AI olabilir?

Black-box sınıflandırıcı:

“Tanı X.”

der.

Retrieval sistemi ise:

“Tanı X olabileceğini düşünüyorum çünkü veri tabanındaki şu vakalar morfolojik olarak benziyor.”

diyebilir.

Patolog benzer vakaları kendisi görebilir.

Bu nedenle image retrieval:

AI'nın kararını patoloğa görsel kanıtla açıklamasının en doğal yollarından biridir.

Bu nadir tümörlerde özellikle değerlidir.

Uzman konsültasyonunun yerini alır mı?

Hayır.

Nadir tümörlerde:

• referans merkez,
• subspecialty patolog,
• moleküler laboratuvar

konsültasyonu hâlâ son derece önemlidir.

AI'nın rolü daha çok:

“Bu olgunun konsültasyona gitmesi gerektiğini ve hangi tanı açısından gönderilmesinin anlamlı olduğunu fark ettirmek”

olabilir.

Örneğin:

“Mevcut bulgular klasik leiomyosarkom için tam uyumlu değil. Benzer görüntüler fusion-associated spindle cell sarcoma grubunda kümeleniyor. Yumuşak doku patolojisi konsültasyonu ve RNA fusion panel düşünülebilir.”

Bu oldukça değerli bir AI çıktısıdır.

AI hangi vakalarda “rare tumor search” moduna otomatik geçebilir?

Bazı sinyaller otomatik tetikleyici olabilir.

1. Morfoloji ile IHC uyumsuzluğu

Beklenen lineage markerları negatif

2. Çok geniş ve sonuçsuz IHC paneli

10–15 marker yapılmış
ama tanı hâlâ açıklanamıyor

3. Alışılmadık anatomik lokalizasyon

4. Hasta yaşı ile tanının belirgin uyumsuzluğu

5. Beklenmeyen diffüz marker ekspresyonu

6. Karakteristik ancak tanımlanamayan mimari

7. AI'nın mevcut sınıflandırmaya düşük güven göstermesi

8. OOD skorunun yüksek olması

Bu durumda sistem:

“Rare/OOD search öneriliyor.”

uyarısı verebilir.

En değerli gelecek kullanım alanlarından biri: kurum arşivini AI ile aramak

Bir patolog şu anda 15 yıl önce başka bir patolog tarafından raporlanan benzer vakayı hatırlamayabilir.

Ancak hastanenin dijital arşivinde:

• 500.000,
• 1 milyon,
• 5 milyon

slide bulunabilir.

Foundation model her slide için embedding üretirse patolog:

“Hastanemizde buna benzeyen vakaları göster.”

diyebilir.

Ardından sistem:

2008 — Tanı X
2014 — Tanı X
2017 — Tanı Y
2024 — Tanı X

şeklinde benzer olguları gösterebilir.

Bu özellikle kurum içinde daha önce tanısı:

• moleküler olarak doğrulanmış,
• uzman konsültasyonu yapılmış

nadir tümörleri yeniden kullanılabilir bilgiye dönüştürür.

Patoloji arşivi pasif depodan aktif hafızaya dönüşebilir

Bugünkü arşiv:

“Vaka burada duruyor.”

Geleceğin AI arşivi:

“Yeni vaka eski hangi olgulara benziyor?”

sorusuna cevap verebilir.

Bu, patolog için kurumsal bir kolektif morfolojik hafıza anlamına gelir.

Nadir tümörlerde belki de AI'nın en güçlü rolü budur.

Ancak sistemin başarısı veri kalitesine bağlı

Nadir tümör retrieval sisteminde yanlış eski tanılar çok tehlikelidir.

Eğer veri tabanındaki vaka:

“Nadir tümör X”

olarak etiketlenmiş ancak gerçekte yanlış tanı almışsa, AI bu hatayı çoğaltabilir.

Bu nedenle referans kütüphanesindeki nadir tümörlerin mümkün olduğunca:

• uzman patolog tarafından doğrulanmış,
• güncel WHO terminolojisine uyarlanmış,
• uygun IHC ile desteklenmiş,
• gerektiğinde moleküler olarak doğrulanmış

olması gerekir.

WHO sınıflandırmaları değiştikçe AI da değişmeli

Nadir tümörler özellikle hızlı değişen bir alan.

Yeni:

• gen füzyonları,
• moleküler sınıflar,
• tümör isimleri,
• surrogate IHC markerları

tanımlanmaktadır.

Bu nedenle 2024'te doğru kabul edilen bir tümör sınıflandırması birkaç yıl sonra değişebilir.

AI'nın yalnız sabit training verisine güvenmesi yeterli değildir.

Sistem güncel:

• WHO,
• PubMed,
• moleküler veri tabanları

ile bağlantılı olmalıdır.

Nadir tümörlerde AI'nın ideal rolü

AI'nın görevi:

“Bu nadir tümörün tanısını koydum.”

olmamalıdır.

Daha güvenli ve yararlı görevler şunlardır:

1. Rutine uymayan olguyu fark etmek

“Bu vaka mevcut sınıflarla iyi eşleşmiyor.”

2. Görsel olarak benzer eski vakaları getirmek

“Buna benzeyen doğrulanmış olgular şunlar.”

3. Mevcut diferansiyelin dışına çıkmak

“Düşünülmemiş şu nadir tümörler de açıklayıcı olabilir.”

4. Uyumsuz bulguyu göstermek

“Mevcut tanınız şu iki bulguyu açıklamıyor.”

5. Nadir adayları literatürle doğrulamak

6. Hedefli IHC önermek

7. Gerektiğinde moleküler teste geçmek

8. Uzman konsültasyon ihtiyacını fark etmek

Asıl paradigma değişikliği

Klasik AI:

Bu görüntü hangi sınıfa ait?

Nadir tümör AI'sı:

Bu görüntü bildiğim sınıflardan birine gerçekten uyuyor mu?

Uymazsa:

Daha önce gördüğüm hangi vakalara benziyor?

Literatürde tarif edilen hangi nadir tümörlere benziyor?

Mevcut tanı hangi bulguları açıklayamıyor?

Bunu ayırmak için en bilgi verici test ne?

Bu çok farklı bir düşünme modelidir.

Sonuç

Nadir tümörlerde yapay zekânın en heyecan verici potansiyeli, patologun zaten düşündüğü tanılar arasında seçim yapması değildir.

Gerçek değer:

patologun düşünmediği tanıyı masaya getirebilmesidir.

Bunun için tek başına klasik bir görüntü sınıflandırıcı yeterli değildir.

En güçlü sistem muhtemelen:

Foundation model
+
Görsel benzer vaka retrieval
+
Vision-language model
+
Open-set / OOD detection
+
Hastalık bilgi grafiği
+
WHO / PubMed RAG
+
Patolog etkileşimi

kombinasyonu olacaktır.

Literatür bunun parçalarının artık çalışabildiğini göstermeye başladı.

Virchow gibi foundation modeller nadir kanserlerde güçlü genel morfolojik temsil sağlayabiliyor.

CONCH ve UNI gibi modeller zero-shot ve few-shot sınıflandırma kapasitesini genişletiyor.

Luigi-Oral çalışması, benzer vaka görüntü aramasının gerçek patologların özellikle az temsil edilen tümörlerde tanısal başarısını artırabildiğini doğrudan gösteriyor.

KEEP, hastalık bilgisini foundation modele dahil ederek nadir tümör tanısında yalnız görüntü sayısına bağlı kalmayan yeni bir yaklaşım sunuyor.

PathPT ise birkaç vakayla bile nadir kanser alt tiplerinin öğrenilebileceğini gösteriyor.

OOD çalışmaları ise başka bir kritik mesaj veriyor:

AI'nın bildiği kadar bilmediğini de tanıması gerekir.

Bu nedenle geleceğin nadir tümör AI'sı her vakaya kesin bir tanı veren sistem olmayabilir.

Belki daha değerlisi şunu söyleyen sistem olacaktır:

“Bu vaka düşündüğünüz tümörlere tam uymuyor. Arşivde ve literatürde buna benzeyen üç nadir tümör var. Şu iki özelliğe tekrar bakın ve şu testi yaparsanız bunları ayırabilirsiniz.”

Patolog açısından gerçek bir dijital ikinci görüş belki de tam olarak budur.

Kaynaklar

1. Vorontsov E, Bozkurt A, Casson A, et al. A foundation model for clinical-grade computational pathology and rare cancers detection. Nature Medicine. 2024;30:2924-2935. PMID: 39039250. DOI: 10.1038/s41591-024-03141-0.

2. Chen RJ, Ding T, Lu MY, et al. Towards a general-purpose foundation model for computational pathology. Nature Medicine. 2024;30:850-862. DOI: 10.1038/s41591-024-02857-3.

3. Lu MY, Chen B, Williamson DFK, et al. A visual-language foundation model for computational pathology. Nature Medicine. 2024;30:863-874. DOI: 10.1038/s41591-024-02856-4.

4. Lu MY, et al. A multimodal generative AI copilot for human pathology. Nature. 2024;634:466-473. PMID: 38866050. DOI: 10.1038/s41586-024-07618-3.

5. Herdiantoputri RR, Komura D, Ochi M, et al. Preclinical Evaluation of an Interactive Image Search System of Oral Pathology. Journal of Dental Research. 2025;104:1192-1201. PMID: 40320652. DOI: 10.1177/00220345251329042.

6. Alfasly S, Alabtah G, Hemati S, et al. Validation of histopathology foundation models through whole slide image retrieval. Scientific Reports. 2025;15:3990. PMID: 39893242. DOI: 10.1038/s41598-025-88545-9.

7. Pocevičiūtė M, Ding Y, Bromée R, Eilertsen G. Out-of-distribution detection in digital pathology: Do foundation models bring the end to reconstruction-based approaches? Computers in Biology and Medicine. 2025;184:109327. PMID: 39523147. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2024.109327.

8. Zhang D, Ge J, Liu J, et al. StaDis: Stability distance to detecting out-of-distribution data in computational pathology. Medical Image Analysis. 2025;106:103774. PMID: 40886509. DOI: 10.1016/j.media.2025.103774.

9. Zhou X, Sun L, He D, et al. Knowledge-enhanced pretraining for vision-language pathology foundation model on cancer diagnosis. Cancer Cell. 2026;44:777-791.e7. PMID: 41720085. DOI: 10.1016/j.ccell.2026.01.019.

10. He D, Zhou X, Guan W, et al. Boosting pathology foundation models via few-shot prompt-tuning for rare cancer subtyping. Nature Communications. 2026;17:5058. PMID: 41965346. DOI: 10.1038/s41467-026-71715-2.

11. Zhong Z, Huang J, Li X, et al. Web engine for tumor pathology image retrievals on massive scales. bioRxiv preprint. 2025. DOI: 10.1101/2025.10.25.684566.
    Not: Bu çalışma henüz hakem değerlendirmesinden geçmiş nihai klinik çalışma değildir.