Bazı tümörlerde tanı birkaç morfolojik özellik ve bir veya iki immünohistokimyasal belirteçle oldukça hızlı konabilir.

Bazı olgularda ise süreç tamamen farklıdır.

Özellikle:

• az diferansiye veya undiferansiye tümörler,
• metastatik tümörler ve primeri bilinmeyen karsinomlar,
• iğsi hücreli ve epiteloid neoplaziler,
• küçük yuvarlak hücreli tümörler,
• yumuşak doku ve kemik tümörleri,
• renal tümörler,
• hematolenfoid neoplaziler,
• nadir pediatrik tümörler

değerlendirilirken ardışık çok sayıda immünohistokimyasal boya gerekebilir.

Bir noktadan sonra patolog yalnız morfolojiyi değil, giderek büyüyen bir veri matrisini de zihninde yönetmek zorunda kalır:

PanCK        negatif
EMA          fokal pozitif
S100         negatif
SOX10        negatif
Desmin       pozitif
Myogenin     negatif
MyoD1        negatif
CD34         fokal pozitif
STAT6        negatif
ERG          negatif
INI1         korunmuş
H3K27me3     kayıp?
MDM2         pozitif
CDK4         pozitif
...

Asıl problem artık yalnızca:

“Hangi boyalar pozitif?”

değildir.

Asıl soru şudur:

“Bu sonuçların tamamı, klinik ve morfolojik bağlam içinde hangi tümörleri destekliyor, hangilerini zayıflatıyor ve tanıyı ilerletmek için sıradaki en yararlı test hangisi?”

Yapay zekânın karmaşık tümör patolojisinde gerçekten değerli olabileceği alanlardan biri tam olarak burasıdır.

IHC'de temel kural değişmiyor: önce diferansiyel tanı

İmmünohistokimyanın klasik prensibi oldukça basittir:

Önce H&E ile diferansiyel tanıyı oluştur, ardından bu diferansiyeli ayıracak hedefli bir IHC paneli seç.

İyi bir panel yalnız beklenen pozitif belirteçlerden oluşmaz.

Aynı zamanda:

• alternatif tanıları dışlayabilecek,
• soy farklılaşmasını gösterebilecek,
• beklenmeyen sonuçları anlamlandırabilecek

negatif belirteçleri de içermelidir.

Dolayısıyla amaç mümkün olduğunca fazla boya yapmak değildir.

Amaç:

En az sayıda testle en fazla tanısal bilgi elde etmektir.

AI'nın burada patolog için potansiyel rolü tam olarak ortaya çıkmaktadır.

AI'nın görevi “boya listesini ezberlemek” olmamalı

Basit bir chatbot'a:

“İğsi hücreli tümörde hangi immünleri yapalım?”

diye sorulduğunda onlarca belirteç içeren uzun bir liste almak kolaydır.

Ancak bu çoğu zaman yararlı değildir.

Gerçek karar desteği sistemi şu soruları yanıtlamalıdır:

1. Mevcut klinik ve morfolojik veriye göre gerçek diferansiyel tanı nedir?
2. Yapılmış IHC sonuçları hangi tanıları destekliyor?
3. Hangi tanılar belirgin şekilde zayıfladı?
4. Birbiriyle çelişen sonuç var mı?
5. Hangi IHC sonucu aberrant ekspresyon olabilir?
6. Hangi kritik özellik henüz değerlendirilmedi?
7. Sıradaki en bilgi verici test hangisidir?
8. IHC'ye devam etmek yerine moleküler incelemeye geçmek daha mı mantıklıdır?

Bu yaklaşım AI'yı bir boya kataloğundan gerçek bir karar destek sistemine dönüştürür.

Bu fikir aslında yeni değil: ImmunoGenius örneği

AI ve immünohistokimya ilişkisine yönelik en ilginç çalışmalardan biri ImmunoGenius sistemidir.

Sistem Bayesian olasılık yaklaşımını kullanarak IHC sonuçlarından olası tanıları hesaplamaktadır.

İlk çalışmalarda veri tabanı:

• 584 antikor
• 2009 farklı neoplazi

için immünfenotip bilgisi içeriyordu.

Patolog pozitif ve negatif IHC sonuçlarını sisteme girdiğinde program en olası diferansiyel tanıları sıralayabiliyordu.

Gerçek olgularla yapılan çalışmada test grubunda doğru tanının yakalanma oranı yaklaşık %89 olarak bildirildi.

Ancak araştırmacıların ulaştığı önemli sonuç yalnız performans değildi.

Hataların temel nedenleri:

• tümöre özgü marker bulunmaması,
• benzer tümörlerin örtüşen immünfenotipleri,
• aberrant veya atipik IHC profilleri

idi.

Araştırmacılar bu nedenle gelecekte:

klinik bilgi + histolojik morfoloji + IHC

entegrasyonunun gerekli olduğunu özellikle vurguladılar.

Bu bugün multimodal AI olarak adlandırdığımız yaklaşımın oldukça erken bir örneğidir.

Lenfomalarda binlerce vaka ile doğrulama

ImmunoGenius daha sonra hematolenfoid neoplazilerde çok merkezli gerçek yaşam verileriyle test edildi.

2023 çalışmasında:

• 25 üniversite hastanesi
• 3052 lenfoid neoplazi
• olgu başına ortalama 8,3 IHC sonucu

değerlendirildi.

Sistem doğru tanıyı yaklaşık %84,5 oranında yakaladı.

Kurumsal veri setinde bu oran %95'e ulaşıyordu.

Ancak yine problem aynıydı:

• atipik fenotip,
• spesifik marker eksikliği,
• farklı hastalıklar arasındaki immünfenotipik örtüşme.

Bu çalışma çok önemli bir mesaj veriyor:

IHC sonuçlarının bilgisayar tarafından birlikte yorumlanması mümkündür, ancak morfoloji ve klinik bağlam olmadan sistemin sınırları vardır.

IHC aslında AI için ideal bir veri yapısıdır

Çünkü birçok IHC sonucu yarı yapılandırılmıştır.

Örneğin:

Marker: PAX8
Sonuç: pozitif
Dağılım: diffüz
Lokalizasyon: nükleer
Yoğunluk: güçlü
Tümör hücre oranı: %80
İç kontrol: uygun

veya:

Marker: INI1
Sonuç: kayıp
Tümör hücreleri: nükleer ekspresyon yok
İç kontrol: stromal hücrelerde korunmuş

Bu bilgiler AI tarafından yalnız:

PAX8 +
INI1 -

şeklinde tutulmamalıdır.

Çünkü IHC yorumunda:

• lokalizasyon,
• yaygınlık,
• yoğunluk,
• heterojenite,
• iç kontrol,
• tümör hücresinin doğru tanınması

sonucun kendisi kadar önemlidir.

AI'nın bilmesi gereken en önemli şeylerden biri: negatif ile yapılmamış aynı şey değildir

Bir olguda SOX10 sonucu verilmemişse AI:

“SOX10 negatif.”

diye varsaymamalıdır.

Üç farklı durum ayrı tutulmalıdır:

SOX10: pozitif
SOX10: negatif
SOX10: yapılmadı / bilinmiyor

Aynı prensip:

• marker yapılmadı,
• teknik olarak yetersiz,
• internal kontrol çalışmadı,
• tümör dokusu boyada kalmadı

durumları için de geçerlidir.

Bu ayrım AI destekli IHC yorumunun temel güvenlik kurallarından biridir.

Daha gelişmiş model: her sonuçtan sonra diferansiyeli yeniden hesaplamak

Karmaşık tümörlerde bütün paneli bir anda istemek yerine tanısal süreç aşamalı olabilir.

Örneğin başlangıçta:

Diferansiyel:

1. Sarkomatoid karsinom
2. MPNST
3. Soliter fibröz tümör
4. Dediferansiye liposarkom
5. Leiomyosarkom

olsun.

İlk IHC sonuçları:

PanCK: negatif
SOX10: negatif
STAT6: negatif
Desmin: pozitif

geldiğinde AI diferansiyeli yeniden değerlendirebilir.

Örneğin:

Sarkomatoid karsinom ↓
MPNST ↓
Soliter fibröz tümör ↓
Leiomyosarkom ↑
Dediferansiye liposarkom: halen mümkün

Sonra patologdan:

SMA ve h-caldesmon sonuçları var mı?

veya klinik-radyolojik bağlama göre:

Retroperitoneal lokalizasyon nedeniyle MDM2/CDK4 değerlendirilmiş mi?

diye sorabilir.

Burada önemli olan AI'nın tek seferde 20 boya istememesi, her aşamada tanısal belirsizliği en fazla azaltabilecek testi seçmesidir.

“Sıradaki en iyi boya” problemi

AI açısından bu problem matematiksel olarak da ilginçtir.

Diyelim ki diferansiyelde beş tümör var.

Bazı markerlar bu beş tümörün üçünde pozitif olabilir.

Böyle bir marker çok fazla bilgi sağlamayabilir.

Başka bir marker ise:

Tanı A: %95 pozitif
Tanı B: %5 pozitif
Tanı C: %10 pozitif
Tanı D: %90 pozitif
Tanı E: %0 pozitif

gibi bir dağılıma sahipse mevcut diferansiyeli ciddi biçimde bölebilir.

Bu durumda AI yalnız:

“Bu marker bu tümörde pozitif olabilir.”

diye düşünmez.

Şunu sorar:

“Bu markerın sonucu mevcut belirsizliği ne kadar azaltır?”

Makine öğrenmesindeki information gain kavramı IHC panel seçimine doğrudan uygulanabilir.

Gelecekte AI'nın en güçlü özelliklerinden biri:

“Sıradaki en olası pozitif marker hangisi?”

değil,

“Sıradaki en bilgi verici marker hangisi?”

sorusunu yanıtlamak olabilir.

2026 RCC çalışması bu yaklaşımı doğrudan denedi

2026 yılında yayımlanan çok merkezli renal hücreli karsinom çalışması bu yaklaşım açısından özellikle ilginçtir.

Araştırmacılar uncertainty-aware AI sistemi geliştirdi.

Sistem önce yalnız H&E görüntüsünü değerlendiriyor.

AI tanıdan eminse

IHC istemeden sınıflandırmayı kabul ediyor.

AI yeterince emin değilse

sistem otomatik olarak hedefli IHC analizini devreye sokuyor.

Yani:

H&E
 ↓
AI güveni yüksek mi?
 ├── Evet → sınıflandır
 │
 └── Hayır
       ↓
    Hedefli IHC
       ↓
    Yeniden sınıflandır

şeklinde çalışıyor.

Çalışmada H&E + seçici IHC yaklaşımıyla:

• internal değerlendirmede hasta düzeyinde doğruluk %97,5
• dış kohortlarda yaklaşık %95

olarak bildirildi.

Daha önemlisi IHC her olgu için otomatik olarak kullanılmadı.

Belirsizlik IHC ihtiyacını tetikledi.

Bu prensip karmaşık tümör patolojisine son derece uygun:

AI'nın amacı bütün testleri yapmak değil, hangi olguda ek teste gerçekten ihtiyaç olduğunu belirlemek olabilir.

Gerçek yaşam verisi: AI IHC kullanımını gerçekten azaltabilir mi?

Bunun artık yalnız teorik bir örneği yok.

2026 yılında bir akademik merkezde prostat iğne biyopsileri için AI karar destek sistemi gerçek rutin iş akışına dahil edildi.

Kurumsal validasyonda sistem:

• AUC: 0,97
• spesifite: %99
• PPV: %98

gibi yüksek performans gösterdi.

Daha sonra AI rutin sign-out sırasında patoloğun kullanımına açıldı.

AI öncesi ve sonrası dönem karşılaştırıldığında:

Tanısal turnaround time

yaklaşık %30 azaldı.

IHC kullanımı

olgu başına ortalama:

2,37 boyadan 1,47 boyaya

düştü.

Bu yaklaşık %38 daha az IHC kullanımı anlamına geliyordu.

Bu çalışma karmaşık sarkom diferansiyelini çözmüyor.

Ancak önemli bir prensibi gerçek klinik ortamda göstermektedir:

AI doğru şekilde iş akışına yerleştirildiğinde patoloğun gereksiz doğrulayıcı IHC kullanımını azaltabilir.

Karmaşık tümörlerde bunun potansiyeli daha da büyük olabilir

Prostat biyopsisinde çoğu zaman soru görece sınırlıdır:

Benign mi, malign mi?

Ancak undiferansiye tümörde problem çok daha büyüktür.

Örneğin:

60 yaş
Retroperitoneal 12 cm kitle
Yüksek dereceli pleomorfik iğsi hücreli tümör

gibi bir olguda diferansiyel:

• dediferansiye liposarkom,
• leiomyosarkom,
• MPNST,
• soliter fibröz tümör,
• sarkomatoid karsinom,
• melanom,
• vasküler malignite,
• diğer undiferansiye sarkomlar

gibi çok geniş olabilir.

AI burada bütün olası markerları istemek yerine önce patoloğa morfolojik sorular sorabilir:

Belirgin fasiküler organizasyon var mı?

Damar paterni nasıl?

Nekroz var mı?

Lipogenik komponent görülüyor mu?

Tümör sinirle ilişkili mi?

Epiteloid alan var mı?

Rabdoid hücre var mı?

Perivasküler büyüme paterni var mı?

Bu cevaplardan sonra ilk panel daraltılabilir.

İdeal AI iş akışı nasıl olabilir?

KLİNİK BİLGİ
+
RADYOLOJİ
+
H&E MORFOLOJİSİ
        ↓
AI ilk diferansiyeli oluşturur
        ↓
Patologa eksik kritik morfolojik özellikleri sorar
        ↓
Diferansiyeli günceller
        ↓
Minimal ilk IHC panelini önerir
        ↓
Patolog IHC sonuçlarını girer
        ↓
AI bütün pozitif + negatif sonuçları birlikte değerlendirir
        ↓
Her tanı için:
destekleyen bulgular
karşı çıkan bulgular
beklenmeyen bulgular
        ↓
Belirsizlik devam ediyor mu?
        ↓
EVET ──→ En bilgi verici 1-3 sonraki testi öner
        │
        └──→ Gerekirse moleküler incelemeye geç
        ↓
HAYIR
        ↓
AI rapor taslağını oluşturur
        ↓
PATOLOG KONTROLÜ
        ↓
Nihai tanı

AI ilk paneli nasıl önermeli?

AI'nın önerisi şöyle olmamalıdır:

CK7, CK20, AE1/AE3, EMA, S100, SOX10, desmin, SMA, myogenin, MyoD1, CD34, STAT6, CD31, ERG, DOG1, CD117, ALK, INI1, BRG1, H3K27me3, MDM2, CDK4...

Bu pratik olarak bir shotgun panelidir.

Bunun yerine:

Diferansiyel tanı

1. Sarkomatoid karsinom
2. MPNST
3. Soliter fibröz tümör
4. Dediferansiye liposarkom

ise AI şöyle bir yaklaşım sunabilir:

İlk sonuçlar geldikten sonra ikinci panel planlanır.

Bu yaklaşım:

• doku tüketimini,
• maliyeti,
• gereksiz boyaları,
• çelişkili tesadüfi pozitiflikleri

azaltabilir.

Çok fazla IHC neden bazen tanıyı kolaylaştırmak yerine zorlaştırır?

Her yeni test bilgi ekler.

Ancak aynı zamanda yeni bir yanlış yönlendirme olasılığı da ekler.

Örneğin birçok marker:

• %100 sensitif değildir,
• %100 spesifik değildir,
• fokal aberrant ekspresyon gösterebilir,
• farklı tümörlerde ortak pozitif olabilir.

Panel büyüdükçe bir veya birkaç “beklenmeyen” pozitiflik bulma olasılığı artar.

Bu nedenle:

15 markerın sonucuna aynı ağırlığı vermek doğru değildir.

AI burada her markerı bağlamına göre ağırlıklandırabilir.

Örneğin:

SATB2 diffüz güçlü nükleer +

ile

SATB2 nadir hücrelerde zayıf +

aynı veri değildir.

Aynı şekilde:

PAX8 diffüz güçlü nükleer +

ile

PAX8 şüpheli sitoplazmik boyanma

aynı şekilde yorumlanamaz.

AI boyanma paternini mutlaka dikkate almalı

IHC sonucu sadece “pozitif/negatif” değildir.

AI veri modelinde en azından şu alanlar bulunmalıdır:

Marker
Klon
Pozitif / negatif
Boyanma lokalizasyonu
Yoğunluk
Yüzde
Diffüz / fokal
Homojen / heterojen
İç kontrol
Teknik yeterlilik

Bazı markerlarda ayrıca özel paternler gereklidir:

• nükleer ekspresyon,
• membranöz ekspresyon,
• sitoplazmik ekspresyon,
• dot-like boyanma,
• kayıp/retansiyon paterni.

Örneğin bir tümör supresör proteini için:

“negatif”

yerine:

“Tümör hücrelerinde nükleer ekspresyon kaybı mevcut, iç kontrolde ekspresyon korunmuş.”

ifadesi çok daha değerlidir.

AI pozitiflik kadar negatifliği de kullanmalı

Karmaşık tümör tanısında bazen en değerli bulgu pozitif marker değildir.

Örneğin:

PanCK -
SOX10 -
Desmin -
ERG -
STAT6 -

sonuçlarının birlikte bulunması bazı diferansiyelleri belirgin olarak daraltabilir.

İyi AI sistemi:

“Hiçbir şey pozitif değil.”

dememelidir.

Bunun yerine:

“Mevcut negatif panel epitelyal, Schwannian/melanositik, myojenik, vasküler ve SFT spektrumu için desteği azaltmaktadır.”

şeklinde bütüncül değerlendirme yapmalıdır.

Bayesian düşünme IHC için neden uygun?

Patologlar çoğu zaman farkında olmadan Bayesian mantık kullanır.

Örneğin retroperitoneal büyük bir iğsi hücreli tümörde dediferansiye liposarkom başlangıçtan itibaren belirli bir olasılığa sahiptir.

Buna:

MDM2 diffüz nükleer pozitif

sonucu eklendiğinde olasılık yükselir.

Ancak:

MDM2 pozitif = kesin dediferansiye liposarkom

değildir.

Çünkü markerın spesifitesi, morfoloji ve anatomik bağlam dikkate alınmalıdır.

AI sisteminin görevi de aynı olmalıdır:

Başlangıç olasılığı
        ↓
Yeni IHC sonucu
        ↓
Olasılığı güncelle
        ↓
Yeni diferansiyel

Bu, sabit textbook tablolarından daha gerçekçi bir modeldir.

AI ne zaman “IHC'yi bırak, molekülere geç” demeli?

Çok önemli bir başka kullanım alanı budur.

Bazı tümörlerde 15 ek IHC boyası yapmak yerine:

• FISH,
• RNA fusion panel,
• targeted sequencing,
• DNA methylation,
• NGS

gibi bir test daha fazla bilgi sağlayabilir.

Örneğin birçok yumuşak doku tümörü artık:

• spesifik füzyon,
• amplifikasyon,
• mutasyon,
• kromatin düzenleyici kaybı

ile tanımlanmaktadır.

Ayrıca bazı yeni IHC markerları bu moleküler değişikliklerin güçlü surrogate belirteçleridir.

Bu nedenle AI şu soruyu da değerlendirmelidir:

“Bir sonraki en iyi test gerçekten başka bir IHC mi?”

Bazen cevap:

Hayır, artık moleküler doğrulama daha bilgi verici.

olmalıdır.

Yumuşak doku patolojisi bunun en güzel örneklerinden biri

Güncel yumuşak doku patolojisinde çok sayıda IHC marker:

• gen füzyonlarının,
• amplifikasyonların,
• nokta mutasyonlarının,
• protein kayıplarının

surrogate belirteci olarak kullanılmaktadır.

Bu durum IHC'yi daha güçlü hale getirmiştir.

Ancak aynı zamanda yorumlamayı daha karmaşıklaştırmıştır.

Çünkü patolog artık yalnız:

“Bu hücre smooth muscle diferansiyasyonu gösteriyor mu?”

diye sormamaktadır.

Aynı zamanda:

“Bu boyanma belirli bir moleküler alterasyonun güvenilir surrogate'i mi?”

sorusunu da değerlendirmektedir.

AI'nın güncel WHO sınıflandırmaları ve marker literatürüyle bağlantılı olması burada özellikle değerli olabilir.

Primeri bilinmeyen metastatik tümörler de ideal kullanım alanıdır

Cancer of unknown primary (CUP) değerlendirmesinde IHC uzun yıllardır algoritmik olarak kullanılmaktadır.

Klasik yaklaşım:

Morfoloji
 ↓
Temel lineage
 ↓
CK7 / CK20 veya uygun ilk panel
 ↓
Organ-spesifik markerlar
 ↓
Klinik-radyolojik korelasyon

şeklindedir.

Ancak birkaç turdan sonra şöyle bir profil oluşabilir:

AE1/AE3 +
CK7 +
CK20 -
PAX8 -
TTF1 -
GATA3 fokal +
ER -
CDX2 -
SATB2 -
NKX3.1 -

İşte burada AI'nın gücü artabilir.

Çünkü sistem:

• bütün sonuçları aynı anda tutabilir,
• nadir fenotipleri hatırlayabilir,
• organ olasılıklarını sıralayabilir,
• klinik görüntüleme bilgisiyle eşleştirebilir,
• bir sonraki en yararlı markerı önerebilir.

CUP alanında AI destekli moleküler sınıflandırma konusunda da giderek artan literatür bulunmaktadır.

LLM'ler bunu bugün yapabiliyor mu?

Kısmen.

Ama henüz güvenli biçimde otonom olarak değil.

2024 yılında üç farklı AI modelinin patoloji vakalarında:

• diferansiyel tanı,
• IHC panel önerisi,
• IHC sonuçları sonrası diferansiyeli değiştirme

yeteneği değerlendirildi.

Küçük bir çalışma olmasına rağmen modeller uygun IHC panelleri önerebildi ve yeni IHC sonuçları verildiğinde diferansiyellerini değiştirebildi.

Bu yaklaşım tam olarak patologların günlük çalışma biçimine benzemektedir:

İlk diferansiyel
 ↓
IHC
 ↓
Yeni diferansiyel
 ↓
Yeni test

Ancak güncel genel amaçlı LLM'lerin önemli güvenlik sorunları bulunmaktadır.

En büyük sorun: doğru görünen yanlış cevap

2024 yılında dermatopatoloji alanında 51 hastalık için LLM tabanlı chatbot'un IHC önerileri incelendi.

Modelin önerileri genel olarak tümör kategorileriyle anlamlı biçimde ilişkiliydi.

Yani AI çoğu zaman “doğru bölgeye” bakabiliyordu.

Ancak:

• önerilerin %13,9'u faktüel olarak yanlıştı,
• kaynakların yalnız %24,5'i klinik olarak yararlıydı,
• kaynakların %27,2'si uydurulmuştu.

Bu rakamlar oldukça öğreticidir.

Çünkü patoloji AI'sında asıl tehlike saçma cevap değildir.

Asıl tehlike:

çok ikna edici görünen, patolog diliyle yazılmış ama yanlış cevap

olabilir.

Cerrahi patolojide de benzer sonuç

2025 yılında yayımlanan başka bir çalışmada ChatGPT:

• 10 patoloji alt uzmanlık alanından,
• klinikopatolojik senaryolarla

değerlendirildi.

Toplam değerlendirmelerde yanıtların yaklaşık %62'si yararlı kabul edildi.

Ancak yalnız %32,1'inde hiç hata yoktu.

Üretilen 214 bibliyografik referansın:

• %70,1'i doğru,
• %12,1'i hatalı,
• %17,8'i ise mevcut olmayan kaynaklardı.

Bu nedenle genel amaçlı LLM:

“Hangi IHC'yi yapmalıyım?”

sorusunda yararlı bir ikinci fikir kaynağı olabilir.

Ancak doğrulanmadan klinik karar motoru olarak kullanılmamalıdır.

Model değişince cevap da değişebilir

Bu durum 2026 pediatrik tümör çalışmasında çok güzel görülmektedir.

Pediatrik neoplastik olgularda:

ChatGPT-4o

IHC yorum doğruluğu yaklaşık %74,4

iken,

GPT-5

aynı çalışmada yaklaşık %60,7

olarak bildirilmiştir.

Buradaki önemli mesaj hangi modelin daha iyi olduğu değildir.

Asıl mesaj:

“AI” tek ve sabit bir test değildir.

Model:

• değişebilir,
• güncellenebilir,
• aynı soruya farklı zamanlarda farklı cevap verebilir.

Bu nedenle klinik sistemlerde:

• model sürümü,
• kullanılan veri kaynağı,
• cevap zamanı,
• önerilen testler

kayıt altına alınmalıdır.

Daha güvenli çözüm: LLM + doğrulanmış IHC veri tabanı

Gelecekte en güvenli mimari muhtemelen yalnız LLM olmayacaktır.

Örneğin:

                    ┌─ WHO sınıflandırması
                    │
                    ├─ doğrulanmış IHC veri tabanı
Klinik + H&E ─→ AI ├─ güncel makaleler
                    │
                    ├─ moleküler alterasyon veri tabanı
                    │
                    └─ kurumun kendi validasyon bilgileri

LLM konuşma ve muhakeme katmanı olabilir.

Ancak markerların:

• sensitifliği,
• spesifitesi,
• boyanma paterni,
• bilinen pitfall'ları

doğrulanmış kaynaklardan gelmelidir.

Böylece sistem yalnız kendi eğitim verisine dayanmaz.

RAG yaklaşımı burada özellikle değerli olabilir

Retrieval-Augmented Generation (RAG) sisteminde AI cevap vermeden önce güvenilir kaynakları getirir.

Örneğin patolog:

“PAX8 pozitif prostat içi bir tümörün ayırıcı tanısı?”

diye sorduğunda sistem önce:

• WHO,
• güncel derlemeler,
• ilgili PubMed makaleleri,
• kurum içi protokoller

arasından kaynakları bulur.

Sonra yanıtını bu kaynaklara dayandırır.

Bu:

• hallucination riskini,
• eski bilgi kullanımını,
• uydurma referansları

azaltabilir.

Ancak tamamen ortadan kaldırmaz.

AI yalnız marker önermemeli, markerın nedenini de söylemeli

Örneğin kötü bir cevap:

“STAT6, CD34, BCL2 ve CD99 yapın.”

Daha iyi cevap:

STAT6: Soliter fibröz tümör olasılığını değerlendirmek için; tanısal açıdan nükleer boyanma önemlidir.

SOX10: MPNST/melanositik diferansiyasyon açısından yararlı olabilir; negatiflik MPNST'yi tamamen dışlamaz.

PanCK: Sarkomatoid karsinom ve bazı keratin-pozitif sarkomları değerlendirmek için.

Bu yapı patoloğun AI önerisinin mantığını kontrol etmesini sağlar.

Daha da iyisi: AI sonuçların beklenen etkisini önceden göstermeli

Örneğin:

Önerilen test: STAT6

Pozitif nükleer olursa:
→ SFT belirgin güçlenir.

Negatif olursa:
→ SFT olasılığı belirgin azalır.
→ Diğer diferansiyeller ön plana çıkar.

Bu bilgi patoloğun:

“Bu testi yapmak gerçekten bir şey değiştirecek mi?”

sorusuna cevap verir.

Her IHC'nin “tanısal değeri” aynı değildir

AI panel önerirken şu kriterleri birlikte kullanabilir:

Tanısal ayrıştırma gücü
+
Sensitivite
+
Spesifite
+
Mevcut diferansiyel
+
Doku miktarı
+
Maliyet
+
Turnaround time
+
Sonraki moleküler test ihtiyacı

Bu özellikle tru-cut ve küçük biyopsilerde kritik olabilir.

Çünkü gereksiz 10 IHC:

yalnız para değil, doku tüketir.

Ve birkaç gün sonra gerçekten gerekli NGS veya FISH için materyal kalmayabilir.

AI küçük biyopside “doku bütçesini” de yönetebilir

Gelecekte sistem patologdan şunu da öğrenebilir:

Blokta yaklaşık tümör miktarı: az
Kesit sayısı: sınırlı
NGS olasılığı: yüksek

Böyle bir durumda sistem:

İlk aşamada 12 IHC yerine 3 yüksek bilgi değerli marker öneriyorum.

diyebilir.

Bu yaklaşım özellikle:

• akciğer biyopsileri,
• metastatik odaklar,
• küçük lenf nodu biyopsileri,
• kemik/yumuşak doku tru-cutları

için çok değerli olabilir.

2026 tarihli küçük biyopsiler üzerine AI derlemesi de AI'nın bu alanda morfolojiye yardımcı, histokimya ve ancillary testlerle entegre quantitative adjunct olarak kullanılması gerektiğini; otonom tanı sistemi olarak değerlendirilmemesini vurgulamaktadır.

AI'nın rapora katkısı ne olabilir?

Tanı yeterince daraldığında sistem şöyle bir çıktı hazırlayabilir:

Önerilen tanı

Malign iğsi hücreli neoplazi; immünfenotip ve morfoloji leiomyosarkom lehine.

Destekleyen bulgular

• Fasiküler iğsi hücre morfolojisi
• Desmin diffüz pozitif
• SMA diffüz pozitif
• h-caldesmon pozitif
• PanCK negatif
• SOX10 negatif

Karşı çıkan / uyumsuz bulgular

• Belirgin uyumsuz immünfenotip saptanmamıştır.

Tamamlayıcı değerlendirme

Anatomik lokalizasyon ve klinik-radyolojik bulgularla korelasyon önerilir.

Bu çıktı doğrudan rapor değildir.

Patoloğun kontrol edeceği rapor taslağıdır.

Çelişkili IHC sonuçlarında AI daha da yararlı olabilir

Gerçekten zor vakalar çoğu zaman textbook fenotipi göstermez.

Örneğin:

PanCK +
Desmin +
S100 fokal +
CD34 +

gibi bir sonuç kümesi oluşabilir.

AI burada:

“Dört ayrı tümör olabilir.”

demek yerine şu analizi yapmalıdır:

1. Hangi marker diffüz, hangisi fokal?
2. Boyanma doğru hücrelerde mi?
3. Hangi bulgu yüksek spesifite taşıyor?
4. Hangisi aberrant olabilir?
5. Morfoloji hangi sonucu daha anlamlı hale getiriyor?
6. Tümörü tek bir biyolojik çerçevede açıklayabilecek tanı var mı?

Bu aslında deneyimli patoloğun yaptığı işlemin dijital karşılığıdır.

AI patologdan soru da sormalı

En yararlı sistem tek yönlü olmamalıdır.

Örneğin:

AI: Keratin pozitifliğinin paterni nedir? Diffüz mü, fokal mi?

Patolog: Fokal, yaklaşık %10.

AI: EMA da pozitif mi?

Patolog: Diffüz.

AI: TLE1 sonucu var mı ve morfolojide monofazik fasiküler patern mevcut mu?

Patolog: TLE1 diffüz; morfoloji uyumlu olabilir.

AI: Sinovyal sarkom olasılığı yükseldi. SS18 rearrangement / SS18-SSX değerlendirmesi IHC panelini genişletmekten daha bilgi verici olabilir.

Bu yaklaşımda AI yalnız cevap veren değil:

tanısal süreci yöneten interaktif bir ikinci göz

haline gelir.

En önemli güvenlik kuralı: AI tanısal gerçek üretmemeli

Patolog:

“H3K27me3 bakmadım.”

dediyse AI:

“H3K27me3 kaybı vardır.”

yazamamalıdır.

Patolog:

“INI1 sonucu verilmedi.”

dediyse AI:

“INI1 korunmuştur.”

varsaymamalıdır.

Sistem:

Pozitif
Negatif
Korunmuş
Kayıp
Şüpheli
Teknik yetersiz
Yapılmadı
Bilinmiyor

durumlarını ayrı ayrı saklamalıdır.

AI kaynakları da kontrol edilebilir olmalı

Genel LLM'lerin en önemli sorunlarından biri uydurma kaynaklardır.

Bu nedenle klinik AI:

“Literatürde böyle.”

demek yerine:

• makalenin adını,
• yazarını,
• dergisini,
• yılını,
• PMID veya DOI bilgisini

verebilmelidir.

Ve mümkünse kaynak doğrudan sistem tarafından doğrulanmalıdır.

Patoloğun AI'ya vereceği ideal veri formatı

Serbest metin kullanılabilir.

Ancak şu yapı çok daha güçlüdür:

YAŞ / CİNSİYET:
60 yaş erkek

LOKALİZASYON:
Retroperitoneum

RADYOLOJİ:
12 cm solid kitle

MORFOLOJİ:
Yüksek dereceli iğsi hücreli tümör
Fasiküler alanlar var
Belirgin pleomorfizm
Nekroz %10
Miksoid stroma yok
Belirgin lipoblast görülmedi

IHC:
PanCK: negatif
SOX10: negatif
S100: negatif
Desmin: diffüz pozitif
SMA: diffüz pozitif
h-caldesmon: pozitif
MDM2: fokal nükleer pozitif
CDK4: pozitif

MOLEKÜLER:
Yapılmadı

AI daha sonra her bulguyu ayrı değişken olarak değerlendirebilir.

AI'dan nasıl cevap istemek gerekir?

Kullanışlı bir istek şu şekilde olabilir:

Bu olguyu tümör patolojisi açısından değerlendir.

1. Klinik, morfolojik ve IHC verilerini birlikte kullan.
2. En olası 3-5 diferansiyel tanıyı sırala.
3. Her tanı için:
   - destekleyen bulguları,
   - karşı çıkan bulguları,
   - beklenmeyen/atipik bulguları belirt.
4. Yapılmamış testleri negatif kabul etme.
5. IHC boyanmasının lokalizasyon, yaygınlık ve yoğunluğunu dikkate al.
6. Tanıyı ilerletmek için en fazla 3 yeni test öner.
7. Her test için neden istendiğini ve pozitif/negatif sonucun diferansiyeli nasıl değiştireceğini açıkla.
8. Daha fazla IHC yerine moleküler test daha uygun ise bunu belirt.
9. Kesin olmayan sonucu kesinmiş gibi yazma.
10. Sonunda patolog tarafından kontrol edilmek üzere kısa bir rapor taslağı oluştur.

Bu tür bir prompt, AI'yı:

“Bütün bildiklerini anlat.”

modundan çıkarıp,

“Tanısal karar desteği sağla.”

moduna geçirir.

Gelecekte en güçlü sistem: H&E + IHC + moleküler + klinik

İdeal model yalnız IHC sonuçlarını değerlendirmeyecektir.

Şunları birlikte kullanacaktır:

H&E whole-slide image
        +
IHC görüntüleri
        +
IHC sonuçları
        +
Klinik bilgi
        +
Radyoloji
        +
Moleküler sonuçlar
        +
Güncel sınıflandırma
        +
Literatür

Böyle bir sistem klasik bir chatbot'tan çok farklı olacaktır.

Bu gerçek anlamda multimodal computational pathology olacaktır.

Virtual IHC gelecek mi?

Bir başka araştırma alanı da H&E görüntülerinden:

• IHC ekspresyonu,
• moleküler alterasyonlar,
• multiplex immunofluorescence sinyalleri

tahmin etmeye çalışan modellerdir.

Bu çalışmalar oldukça ilgi çekicidir.

Ancak bugün için:

H&E'den sanal olarak üretilen IHC görüntüsü gerçek diagnostik IHC'nin yerine rutin olarak kullanılamaz.

Bu teknolojiler gelecekte:

• hangi markerın yapılmasının daha anlamlı olduğunu tahmin etmek,
• düşük olasılıklı testleri elemek,
• olguları triage etmek

için daha erken klinik değer kazanabilir.

AI'nın doğru rolü ne?

Karmaşık tümör patolojisinde AI'nın rolü:

“Patolog yerine tanı koymak”

değil,

şu görevleri üstlenmek olabilir:

1. Diferansiyel tanı hafızası

Nadir tümörleri ve yeni sınıflandırmaları hatırlatmak.

2. IHC matrisi yöneticisi

20 farklı markerın pozitif ve negatif sonuçlarını birlikte değerlendirmek.

3. Bir sonraki test seçici

En yüksek bilgi kazancı sağlayacak markerı önermek.

4. Çelişki denetleyicisi

Tanıyla uyumsuz veya beklenmeyen IHC sonucunu fark etmek.

5. Doku koruyucu

Gereksiz geniş paneller yerine aşamalı test önermek.

6. Moleküler teste geçiş danışmanı

IHC'nin tanısal sınırına gelindiğinde bunu fark etmek.

7. Literatür yardımcısı

Nadir immünfenotipleri hızlı şekilde araştırmak.

8. Raporlama asistanı

Patolog tarafından doğrulanan bilgileri tutarlı rapora dönüştürmek.

Ancak son söz yine patologda

AI'nın güvenli olduğu model:

AI
 ↓
Öneri
 ↓
Patolog kontrolü
 ↓
Karar

olmalıdır.

Şu model değil:

AI
 ↓
Tanı

Özellikle:

• aberrant IHC ekspresyonu,
• teknik artefaktlar,
• tümör heterojenitesi,
• tedavi sonrası fenotip değişiklikleri,
• çok nadir tümörler

halen ciddi hata kaynaklarıdır.

Sonuç

Çok sayıda immünohistokimyasal boyanın kullanıldığı karmaşık tümörlerde yapay zekânın en güçlü kullanım alanı, patolog yerine tanı koymak olmayabilir.

Asıl potansiyel:

klinisyen bilgisini, morfolojiyi ve yapılmış IHC sonuçlarını birlikte tutmak; diferansiyel tanıyı sürekli güncellemek ve yalnız gerçekten bilgi kazandıracak sonraki testi önermek

olabilir.

Literatürde bunun ilk örnekleri artık mevcut.

ImmunoGenius çalışmaları IHC profillerinin makine öğrenmesiyle diferansiyel tanıya dönüştürülebileceğini gösterdi.

Yeni uncertainty-aware modeller:

“AI eminse ek teste gerek yok; emin değilse hedefli IHC yap.”

mantığını kullanmaya başladı.

2026'daki gerçek yaşam prostat çalışmasında ise AI destekli iş akışının IHC kullanımını yaklaşık %38 azaltması, bu yaklaşımın laboratuvar pratiğine doğrudan yansıyabileceğini gösterdi.

Diğer taraftan LLM çalışmalarındaki faktüel hatalar ve uydurma referanslar çok önemli bir uyarı veriyor:

Genel amaçlı chatbot ile klinik olarak doğrulanmış AI karar destek sistemi aynı şey değildir.

Bu nedenle geleceğin en kullanışlı sistemi muhtemelen:

H&E'yi bilen, IHC profilini birlikte değerlendiren, güncel kaynaklara erişen, patologdan eksik bilgiyi soran ve gerektiğinde “artık daha fazla boya değil, moleküler test gerekli” diyebilen bir dijital konsültan

olacaktır.

Patoloğun yerini alan bir AI'dan ziyade,

gereksiz 15 boyadan önce doğru 3 boyayı düşündüren AI

çok daha yakın ve çok daha yararlı bir gelecek olabilir.

Kaynaklar

1. Eisen RN, Yaziji H. Course introduction and selection of immunohistochemical staining panels: principles and importance of incorporating clinical information. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011;19(6):485-490. PMID: 22089485. doi:10.1097/PAI.0b013e31822c8a27.

2. Kandalaft PL, Gown AM. Practical Applications in Immunohistochemistry: Carcinomas of Unknown Primary Site. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(6):508-523. PMID: 26457625. doi:10.5858/arpa.2015-0173-CP.

3. Chong Y, et al. A machine-learning expert-supporting system for diagnosis prediction of lymphoid neoplasms using a probabilistic decision-tree algorithm and immunohistochemistry profile database. J Pathol Transl Med. 2020;54(6):462-470. PMID: 32854491. doi:10.4132/jptm.2020.07.11.

4. Chong Y, et al. Diagnosis prediction of tumours of unknown origin using ImmunoGenius, a machine learning-based expert system for immunohistochemistry profile interpretation. Diagn Pathol. 2021;16:19. PMID: 33706755. doi:10.1186/s13000-021-01081-8.

5. Abdul-Ghafar J, et al. Validation of a Machine Learning Expert Supporting System, ImmunoGenius, Using Immunohistochemistry Results of 3000 Patients with Lymphoid Neoplasms. Diagnostics (Basel). 2023;13(7):1308. PMID: 37046526. doi:10.3390/diagnostics13071308.

6. Schaefer IM, Hornick JL. Update on immunohistochemistry in bone and soft tissue tumors: Cost-effectively replacing molecular testing with immunohistochemistry. Hum Pathol. 2024. PMID: 38135060. doi:10.1016/j.humpath.2023.12.002.

7. Lorkowski SW, Dermawan JK, Rubin BP. The practical utility of AI-assisted molecular profiling in the diagnosis and management of cancer of unknown primary: an updated review. Virchows Arch. 2024;484(2):369-375. PMID: 37999736. doi:10.1007/s00428-023-03708-1.

8. Neagu AI, et al. Enhanced Immunohistochemistry Interpretation with a Machine Learning-Based Expert System. Diagnostics (Basel). 2024;14(17):1853. PMID: 39272638. doi:10.3390/diagnostics14171853.

9. McCrary MR, Galambus J, Chen WS. Evaluating the diagnostic performance of a large language model-powered chatbot for providing immunohistochemistry recommendations in dermatopathology. J Cutan Pathol. 2024;51(9):689-695. PMID: 38744501. doi:10.1111/cup.14631.

10. Dougan J, Patel N, Bardarov S. A Comparison of Diagnostic and Immunohistochemical Workup and Literature Review Capabilities of Online Artificial Intelligence Assistance Models in Pathology. Cureus. 2024;16(5):e61075. PMID: 38915984. doi:10.7759/cureus.61075.

11. Guastafierro V, et al. Unveiling the risks of ChatGPT in diagnostic surgical pathology. Virchows Arch. 2025;486(4):663-673. PMID: 39269615. doi:10.1007/s00428-024-03918-1.

12. He M, Weng J. From ChatGPT-4 to ChatGPT-5: Evolving Applications in Pediatric Neoplastic Pathology and Education. Fetal Pediatr Pathol. 2026;45(1):1-19. PMID: 41467543. doi:10.1080/15513815.2025.2607706.

13. Hosseini SMM, et al. Uncertainty-aware AI for tumor subtyping with histology and immunohistochemistry: A multi-center study in Renal Cell Carcinoma. Comput Methods Programs Biomed. 2026;282:109373. PMID: 42019354. doi:10.1016/j.cmpb.2026.109373.

14. Udoh AI, Eyzaguirre E, Muthukumarana V, Thaker HM. Validation, implementation, and impact of an AI model in routine practice for pathologic diagnosis of prostate cancer in an academic medical center. J Pathol Inform. 2026;22:100675. PMID: 42245328. doi:10.1016/j.jpi.2026.100675.

15. Alwahaibi N. Artificial intelligence in small tissue biopsies: diagnostic applications, histochemical integration, and methodological challenges in surgical pathology. Histochem Cell Biol. 2026;164(1):35. PMID: 42133091. doi:10.1007/s00418-026-02490-w.