Patolojide yapay zekâ denildiğinde ilk akla gelen uygulamalar genellikle tümör saptama, metastaz bulma, mitoz sayma veya immünohistokimyasal boyaları nicel olarak değerlendirmedir.

Ancak yapay zekânın patolog için belki de daha önemli kullanım alanlarından biri başka olabilir:

Bir vakadaki klinik, makroskopik, mikroskopik, immünohistokimyasal ve moleküler ipuçlarını birlikte değerlendirerek, patolog tarafından başlangıçta düşünülmemiş nadir bir genetik tümör predispozisyon sendromunu gündeme getirmek.

Bu yaklaşım yapay zekâyı patolog yerine tanı koyan bir sistemden çok, "genetik tümör sendromu radarı" haline getirir.

Sorun: Nadir sendromları bilmek başka, her vakada hatırlamak başka

Genetik tümör predispozisyon sendromlarının önemli bir kısmı patolog açısından tanınabilir ipuçlarına sahiptir.

Bunlar arasında:

• hastanın yaşı,
• tümör lokalizasyonu,
• bilateralite,
• multifokalite,
• birden fazla primer tümör,
• makroskopik görünüm,
• karakteristik histolojik patern,
• belirli immünohistokimyasal protein kayıpları,
• spesifik gen değişiklikleri,
• aile öyküsü,
• eşlik eden benign tümörler veya gelişimsel anomaliler

yer alabilir.

Ancak gerçek yaşamda patolog bir böbrek tümörünü değerlendirirken aynı anda yüzlerce genetik tümör sendromunun bütün fenotiplerini zihninde taramaz.

Asıl sorun bilgi eksikliğinden çok bilginin doğru vaka ile doğru anda eşleştirilmesidir.

Yapay zekânın güçlü olduğu nokta tam olarak burasıdır.

Yapay zekâ neden bu görev için uygun?

Bir insan patolog morfolojik örüntüleri son derece iyi tanıyabilir. Yapay zekânın avantajı ise aynı vakadaki onlarca değişkeni eş zamanlı olarak büyük bir bilgi tabanıyla karşılaştırabilmesidir.

Gelecekte bir patoloji AI sistemi şu verileri aynı anda kullanabilir:

Klinik bilgi
        ↓
Yaş / cinsiyet / lokalizasyon / aile öyküsü
        ↓
Makroskopik bulgular
        ↓
Multifokalite / bilateralite / tümör sayısı / kistik-solid yapı
        ↓
Mikroskopik bulgular
        ↓
Hücre tipi / patern / stroma / nekroz / damar yapısı / sitolojik özellikler
        ↓
İmmünohistokimya
        ↓
Protein kaybı / anormal ekspresyon paterni
        ↓
NGS
        ↓
SNV / indel / CNV / füzyon / MSI / TMB / LOH vb.
        ↓
Genetik tümör sendromları bilgi tabanı
        ↓
GENETİK PREDİSPOZİSYON UYARISI

Buradaki kritik nokta tek bir bulgu değildir.

Bulgu kombinasyonudur.

Dijital patolojide bunun altyapısı oluşmaya başladı

Son birkaç yıldaki gelişmeler bu fikrin teknik olarak gerçekçi olduğunu gösteriyor.

Virchow: nadir tümörleri öğrenmek mümkün

2024 yılında Nature Medicine'da yayımlanan Virchow çalışmasında çok büyük bir dijital patoloji foundation modeli geliştirildi.

Model;

• yaygın tümörlerde,
• nadir kanserlerde,
• biyobelirteç tahmininde

değerlendirildi ve özellikle az sayıda eğitim örneğinin bulunduğu nadir tümörlerde foundation model yaklaşımının avantaj sağlayabileceği gösterildi.

Bu önemli çünkü genetik tümör sendromlarının büyük bölümü de veri açısından "long-tail" problemidir:

çok sayıda farklı hastalık vardır ancak her biri nadirdir.

CONCH ve TITAN: görüntü ile patoloji dili birleşiyor

Sadece H&E görüntüsünü öğrenmek yeterli değildir.

Patolog şöyle düşünür:

"Gastrik yerleşimli, epiteloid morfolojili, multinodüler GIST."

Bu cümlede görüntü dışında kavramsal bilgi vardır.

CONCH gibi vision-language modelleri histolojik görüntüler ile patoloji metinlerini aynı temsil alanında öğrenmeye başladı.

TITAN ise yüz binlerce whole-slide image ve patoloji raporunu kullanarak bütün lam düzeyinde görüntü-metin ilişkisini öğrendi.

Bu modeller;

• zero-shot sınıflama,
• az örnekli öğrenme,
• patoloji raporu üretme,
• görüntüden benzer vaka bulma,
• nadir kanser retrieval

gibi görevleri gerçekleştirebiliyor.

Bu özellik genetik tümör sendromları açısından özellikle değerlidir.

Çünkü sistem yalnızca:

"Bu görüntü hangi tümöre benziyor?"

sorusunu değil,

"Bu morfoloji hangi klinik ve moleküler durumlarla birlikte görülür?"

sorusunu da sormaya başlayabilir.

Bir sonraki aşama: multimodal patoloji

2025 yılında yayımlanan mSTAR çalışması daha da önemli bir adım attı.

Aynı model içerisinde:

• whole-slide image,
• uzman patoloji raporu,
• gen ekspresyon verileri

birlikte kullanıldı.

Model 32 kanser tipini içeren çok sayıda vaka üzerinde eğitildi ve tanı, moleküler tahmin ve multimodal görevlerde değerlendirildi.

Sonuçlar önemli bir ilkeye işaret ediyor:

Daha fazla görüntü göstermek her zaman en iyi çözüm değildir; farklı türde klinik bilgileri birleştirmek daha değerli olabilir.

Bu durum rutin patoloji pratiği ile son derece uyumludur.

Çünkü patolog zaten multimodal çalışır.

2026: Patoloji AI artık sorulara cevap vermeye başlıyor

2026 yılında yayımlanan PRISM2 modeli bu gelişimin geldiği noktayı gösteriyor.

Model yaklaşık:

• 2,3 milyon whole-slide image,
• yüz binlerce patoloji raporu,
• milyonlarca soru-cevap çifti

üzerinden eğitildi.

Amaç yalnızca görüntüyü kodlamak değil, histomorfolojiyi tanısal düşünce ile eşleştirmekti.

Bunun sonucunda modele:

"Lenfovasküler invazyon var mı?"

veya

"Bu tümör hangi alt tipe daha uygun?"

gibi klinik sorular yöneltilebiliyor.

Bu yaklaşımın bir sonraki mantıklı sorusu şudur:

"Bu vaka bilinen bir genetik tümör predispozisyon sendromunu düşündürüyor mu?"

Genetik sendrom taraması neden farklı?

Burada AI'nın görevi doğrudan genetik sendrom tanısı koymak olmamalıdır.

Daha doğru görev:

"Sendrom düşünülmesi gereken vakaları işaretlemek"

olmalıdır.

Bu ayrım son derece önemlidir.

Örneğin tümör NGS'sinde bir FH varyantı bulunması:

hastada germline FH varyantı vardır

anlamına gelmez.

Ancak:

Genç hasta
+
renal hücreli karsinom
+
FH-deficient morfoloji
+
FH immünohistokimyasal kaybı
+
2SC pozitifliği
+
FH patojenik varyantı

bir araya geldiğinde AI'nın patolog için güçlü bir uyarı üretmesi beklenebilir:

FH ilişkili genetik tümör predispozisyonu açısından değerlendirme önerilir.

Bu durumda nihai değerlendirme germline genetik test ile yapılmalıdır.

Örnek 1: FH-deficient renal hücreli karsinom

FH ilişkili tümör predispozisyonu AI destekli yaklaşım için ideal örneklerden biridir.

Sistem aşağıdaki bulguları eşleştirebilir:

Klinik

• görece genç yaş
• renal tümör

Mikroskopi

• belirgin eozinofilik nükleoller
• perinükleoler halo
• değişken papiller, tübüler veya solid mimari
• yüksek dereceli morfoloji

İmmünohistokimya

• FH kaybı
• 2SC anormal pozitifliği

Moleküler

• FH değişikliği

Bunlar birlikte görüldüğünde sistem şu uyarıyı verebilir:

GENETİK TÜMÖR PREDİSPOZİSYONU UYARISI

Olası sendrom:
FH ilişkili herediter leiomyomatozis ve renal hücreli karsinom sendromu

Destekleyen bulgular:
- Renal tümör
- FH-deficient morfolojik özellikler
- FH protein kaybı
- 2SC ekspresyonu
- FH gen değişikliği

Önemli:
Tümör dokusunda FH değişikliği germline kökeni kanıtlamaz.

Öneri:
Klinik korelasyon ve uygun durumda germline genetik değerlendirme düşünülmelidir.

AI'nın yararı burada FH-deficient RCC tanısını patologdan "daha iyi koyması" olmayabilir.

Asıl yararı:

bu tanının hastanın ve ailesinin genetik değerlendirmesi açısından taşıdığı anlamı unutmamasıdır.

Örnek 2: SDH-deficient GIST

Başka güçlü bir örnek SDH-deficient GIST'tir.

AI şu kombinasyonu tanıyabilir:

• gastrik yerleşim,
• genç hasta,
• multifokalite,
• multinodüler veya pleksiform büyüme,
• epiteloid morfoloji,
• lenf nodu metastazı,
• KIT ve DOG1 ekspresyonu,
• buna rağmen SDHB kaybı.

Bu durumda rutin GIST değerlendirmesinden farklı bir soru ortaya çıkar:

Bu yalnızca bir GIST mi, yoksa SDH-deficient tümör predispozisyonunun göstergesi mi?

SDH kaybı özellikle güçlü bir bulgudur.

Bu nedenle yapay zekâ SDHB ve SDHA immünohistokimyasının sonucunu yalnızca tümör sınıflaması için değil, genetik sendrom taraması için de yorumlamalıdır.

Örnek 3: VHL sendromunu multifokaliteden yakalamak

Bazı genetik tümörlerde tek tek tümörlerin morfolojisi sporadik karşılıklarından çok farklı olmayabilir.

Bu durumda AI'nın üstünlüğü morfolojiden çok hasta düzeyindeki örüntüyü görmesidir.

Örneğin aynı hastada:

• multifokal clear cell renal cell carcinoma,
• pankreatik nöroendokrin tümör,
• pankreatik kistler,
• hemangioblastom,
• feokromositoma/paraganglioma

gibi farklı zamanlarda ortaya çıkan bulgular farklı uzmanlıklar tarafından raporlanabilir.

Tek tek raporlar normal görünebilir.

Ancak AI hastanın yıllara yayılan patoloji geçmişini birlikte değerlendirdiğinde:

"Bu tümör kombinasyonu VHL spektrumuyla uyumlu olabilir."

uyarısını oluşturabilir.

Bu AI'nın çok önemli bir avantajıdır:

insanın vaka bazında gördüğü veriyi hasta bazında birleştirmek.

Örnek 4: DICER1 – organlar farklı, morfolojik dil benzer

DICER1 tümör predispozisyonu AI açısından özellikle ilginçtir.

DICER1 ilişkili tümörler çok farklı organlarda gelişebilir.

Buna rağmen bazı ortak histolojik temalar vardır:

• embriyonal/blastemal görünüm,
• primitive hücreler,
• bir tümörde birden fazla farklı histolojik komponent,
• rabdomyosarkomatöz farklılaşma,
• kıkırdak komponent,
• kistik veya kistik-solid yapı,
• çocukluk veya genç erişkin dönemi,
• birden fazla primer tümör.

Bir insan patolog bir servikal embryonal rabdomyosarkomu değerlendirirken daha önce çocuklukta gelişmiş kistik nefroma öyküsünü bilmiyor olabilir.

AI ise iki olayı bağlayabilir.

Çocuklukta kistik nefroma
             +
Genç yaşta servikal embryonal rabdomyosarkom
             ↓
        DICER1?

Bu tam olarak genetik tümör sendromlarının gözden kaçmasına neden olan bilgi parçalanmasını azaltabilecek bir kullanım alanıdır.

Örnek 5: Diffüz mide kanseri ve lobüler meme kanseri

CDH1 ve daha nadiren CTNNA1 ile ilişkili herediter gastrik ve meme kanseri sendromunda iki farklı organın patolojisi kritik olabilir:

• diffüz tip gastrik karsinom
• lobüler meme karsinomu

AI yalnızca mevcut mide biyopsisini değerlendirmek yerine hastanın önceki patoloji kayıtlarını tarayabilir.

Örneğin:

45 yaş
+
Diffüz / poorly cohesive gastrik karsinom
+
Önceden lobüler meme karsinomu
+
Ailede gastrik kanser

kombinasyonunda genetik değerlendirme hatırlatılabilir.

Burada önemli başka bir nokta vardır:

E-cadherin kaybı tek başına herediter CDH1 sendromunun göstergesi değildir.

AI bu nedenle tek biyobelirteç üzerinden sendrom tanısı üretmemeli; klinik ve patolojik örüntünün tamamını değerlendirmelidir.

NGS bu sistemin neresinde?

NGS, böyle bir sistem için çok önemli ikinci kontrol katmanı oluşturur.

Bugün somatik NGS raporlamasında temel soru çoğu zaman şöyledir:

"Bu varyantın tedavi açısından anlamı nedir?"

Ancak aynı varyant için ikinci bir soru daha otomatik olarak sorulabilir:

"Bu gen veya varyant bilinen bir genetik tümör predispozisyon sendromuyla ilişkili mi?"

Örneğin sistem:

Tümörde patojenik varyant bulundu
        ↓
Genetik tümör sendromları veritabanını sorgula
        ↓
Bu gen germline predispozisyon geni mi?
        ↓
Evet
        ↓
Hastanın tümör tipi uyuyor mu?
        ↓
Yaş uyuyor mu?
        ↓
Multifokalite / bilateralite var mı?
        ↓
İHK destekliyor mu?
        ↓
Başka ilişkili tümör öyküsü var mı?

şeklinde çalışabilir.

Ancak sonuç:

"Germline mutasyon vardır."

olmamalıdır.

Daha doğru çıktı:

"Bu bulgu ve fenotip kombinasyonu germline predispozisyon açısından değerlendirmeye değerdir."

olmalıdır.

OncoKB'nin yanına ikinci bilgi katmanı

Moleküler patolojide bu yaklaşımı iki paralel bilgi tabanı olarak düşünmek mümkündür.

                    Tümör NGS
                        |
          +-------------+-------------+
          |                           |
          v                           v
   Tedavi / onkojenisite        Genetik predispozisyon
          |                           |
       OncoKB                 Genetic Tumour Syndromes
          |                           |
          v                           v
Hedeflenebilir değişiklik      Germline / mozaik ilişki?
Tedavi seçeneği                Sendrom spektrumu?
Direnç                         Genotip-fenotip ilişkisi?
Prognostik bilgi               Aile için anlamı?

Bu iki değerlendirme birbirinin alternatifi değildir.

Tam tersine birbirini tamamlar.

AI özellikle varyanta özgü bilgileri yakalayabilir

Genetik tümör sendromlarında yalnızca gen adı yeterli değildir.

Aynı genin farklı bölgelerindeki varyantlar farklı fenotiplere yol açabilir.

Örneğin bazı RET varyantlarında medüller tiroid karsinomu riski ve agresiflik belirgin biçimde farklıdır.

Benzer şekilde bazı genlerde:

• varyant tipi,
• hotspot bölgesi,
• monoallelik veya biallelik durum,
• germline veya postzigotik köken,
• mozaiklik,
• ikinci hit

fenotipi önemli ölçüde değiştirebilir.

Bu nedenle iyi bir AI sistemi:

"GEN mutasyonu bulundu."

demekle yetinmemeli;

"GEN içindeki bu spesifik varyantın bilinen genotip-fenotip ilişkisi var mı?"

sorusunu da otomatik olarak sormalıdır.

Patoloji AI için önerilen yeni görev: "Syndrome Check"

Rutin raporlama sırasında AI tarafından otomatik olarak çalıştırılan küçük bir modül düşünülebilir:

Syndrome Check

Her malignite veya belirli benign tümörlerde AI otomatik olarak şu soruları sorar:

1. Hasta bu tümör için beklenenden genç mi?
2. Tümör bilateral veya multifokal mi?
3. Aynı hastada birden fazla primer tümör var mı?
4. Morfoloji genetik tümör sendromuna özgü bir patern içeriyor mu?
5. İmmünohistokimyada sendromla ilişkili protein kaybı var mı?
6. NGS'de predispozisyon geni değişikliği var mı?
7. Tümör ve gen kombinasyonu uyumlu mu?
8. Hastanın önceki patoloji kayıtlarında ilişkili başka tümör var mı?
9. Aile öyküsü destekliyor mu?
10. Germline veya mozaik değerlendirme düşünülmeli mi?

Çoğu vakada sonuç basitçe:

Belirgin genetik tümör predispozisyonu sinyali saptanmadı.

olabilir.

Ancak nadir bir vakada:

GENETİK TÜMÖR PREDİSPOZİSYONU UYARISI: YÜKSEK

Aday sendrom:
DICER1-related tumour predisposition syndrome

Uyarıyı oluşturan bulgular:
1. Genç yaş
2. Embriyonal/blastemal morfoloji
3. Kistik-solid tümör paterni
4. Önceki farklı organda DICER1 spektrumuna ait tümör
5. Tümör NGS'sinde DICER1 değişikliği

Önerilen değerlendirme:
- Patoloji ve klinik geçmişin birlikte gözden geçirilmesi
- Varyantın somatik/germline ayrımının yapılması
- Uygun ise tıbbi genetik değerlendirmesi

şeklinde bir uyarı patolog için son derece değerli olabilir.

Bu sistemin en önemli özelliği açıklanabilir olmasıdır

Bir "genetik sendrom skoru" tek başına yeterli değildir.

AI mutlaka neden uyarı verdiğini göstermelidir.

Örneğin:

VHL olasılığı: yüksek

yerine:

VHL spektrumu açısından değerlendirme önerilir.

Neden:
- 41 yaşında hasta
- Bilateral/multifokal clear cell RCC
- Geçmişte pankreatik NET
- Pankreatik kistler
- Tümörde VHL değişikliği

Karşı bulgular:
- Bilinen aile öyküsü yok

Not:
Aile öyküsünün olmaması germline hastalığı dışlamaz.

gibi açıklanabilir bir çıktı tercih edilmelidir.

En büyük tehlike: somatik varyantı germline sanmak

Bu sistemin en önemli güvenlik kuralı budur.

Tümör NGS ≠ germline test

Tümör dokusunda bulunan:

• TP53,
• VHL,
• APC,
• RET,
• NF1,
• FH,
• SDHB,
• DICER1,
• BAP1

gibi genlerdeki değişiklikler tamamen somatik olabilir.

Bu nedenle AI hiçbir zaman yalnızca tümör NGS sonucundan:

"Hastada herediter sendrom vardır."

sonucuna ulaşmamalıdır.

Bunun yerine üç ayrı kavram açık tutulmalıdır:

• Somatik değişiklik
• Olası germline predispozisyon
• Kanıtlanmış germline patojenik varyant

Bu ayrım klinik açıdan zorunludur.

Yapay zekâ yanlış pozitifleri de artırabilir

Bu yaklaşım güçlü olmakla birlikte risksiz değildir.

En önemli sorunlar şunlardır:

1. Nadir hastalık veri azlığı

Bazı sendromlarda yalnızca birkaç yüz, hatta birkaç düzine iyi belgelenmiş vaka vardır.

2. Eksik klinik bilgi

Aile öyküsü veya önceki tümör bilgileri sisteme aktarılmamış olabilir.

3. Rapor kaynaklı bilgi sızıntısı

Model, gerçekten morfolojiyi öğrenmek yerine eğitim raporlarında zaten yazılmış tanıyı öğrenebilir.

4. Hallüsinasyon

Generatif AI gerçekte olmayan gen-tümör ilişkileri üretebilir.

Bu nedenle genetik ilişkiler serbest metin üretiminden değil, küratörlü kaynaklardan doğrulanmalıdır.

5. Somatik-germline karışıklığı

Özellikle tümör-only NGS'de kritik bir problemdir.

6. Genetik danışmanlık

Germline olasılığı yalnızca hastayı değil ailesini de etkiler.

Bu nedenle nihai süreç tıbbi genetik uzmanlığı ve uygun danışmanlıkla yürütülmelidir.

En doğru model: AI tanı koymasın, ikinci kez baksın

Patolojide bu sistemin en güvenli kullanımı:

AI = ikinci okuyucu + nadir hastalık hafızası

olacaktır.

Patolog tanısını koyar.

Ardından AI otomatik olarak şunu sorar:

"Bu vakada patologun düşünmediği genetik bir tümör predispozisyonu olabilir mi?"

Bu soru her vaka için birkaç saniyede yeniden sorulabilir.

İnsan için yüzlerce sendromu her vakada tekrar değerlendirmek gerçekçi değildir.

Bilgisayar için ise bu doğal bir görevdir.

Sonuç

Patolojide yapay zekânın geleceği yalnızca görüntü tanıma olmayabilir.

Daha değerli kullanım alanlarından biri, bugün farklı yerlerde bulunan bilgileri birleştirmek olabilir:

klinik + makroskopi + mikroskopi + immünohistokimya + NGS + hastanın geçmiş tümörleri + genetik tümör sendromları bilgisi.

Bu yaklaşım özellikle nadir genetik tümör predispozisyonlarında güçlü olabilir.

Çünkü bu vakalarda sorun çoğu zaman bir bulgunun görülememesi değildir.

Sorun:

birbirinden uzak görünen küçük bulgular arasındaki ilişkinin kurulamamasıdır.

Foundation modeller, vision-language sistemleri ve multimodal patoloji modellerindeki son gelişmeler bunun teknik altyapısının oluşmaya başladığını gösteriyor.

Bir sonraki önemli adım ise bu teknolojiyi patolog için şu basit soruyu sürekli sorabilen bir karar destek sistemine dönüştürmek olabilir:

"Bu tümör yalnızca bir tümör mü, yoksa daha büyük bir genetik sendromun ilk görünen parçası mı?"

Nadir bir sendromun bir kez bile doğru zamanda fark edilmesi yalnızca mevcut hastanın tanısını değil, ailesindeki başka bireylerin geleceğini de değiştirebilir.

Kaynaklar

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Genetic Tumour Syndromes. WHO Classification of Tumours, 5th Edition.

2. Vorontsov E, et al. A foundation model for clinical-grade computational pathology and rare cancers detection. Nature Medicine. 2024;30:2924-2935. doi:10.1038/s41591-024-03141-0.

3. Lu MY, et al. A visual-language foundation model for computational pathology. Nature Medicine. 2024;30:863-874. doi:10.1038/s41591-024-02856-4.

4. Ding T, et al. A multimodal whole-slide foundation model for pathology. Nature Medicine. 2025;31:3749-3761. doi:10.1038/s41591-025-03982-3.

5. Xu Y, et al. A multimodal knowledge-enhanced whole-slide pathology foundation model. Nature Communications. 2025;16:11406. doi:10.1038/s41467-025-66220-x.

6. Vorontsov E, et al. End-to-end multimodal pathology foundation model with clinical dialogue. Nature Medicine. 2026;32:3203-3213. doi:10.1038/s41591-026-04521-4.

7. Chen Y, et al. SlideChat is a multimodal generative artificial intelligence assistant for whole-slide computational pathology across cancer types. Nature Cancer. 2026. doi:10.1038/s43018-026-01220-4.

8. He D, et al. Boosting pathology foundation models via few-shot prompt-tuning for rare cancer subtyping. Nature Communications. 2026;17:5058. doi:10.1038/s41467-026-71715-2.

9. A phenotype-based AI pipeline outperforms human experts in differentially diagnosing rare diseases using EHRs. npj Digital Medicine. 2025. doi:10.1038/s41746-025-01452-1.

10. Few shot learning for phenotype-driven diagnosis of patients with rare genetic diseases. npj Digital Medicine. 2025. doi:10.1038/s41746-025-01749-1.

Etiketler: Yapay zekâ, Dijital patoloji, Genetik tümör sendromları, NGS, Multimodal AI, Tanısal yaklaşım