Central chondrosarcoma, grades 2 and 3, medüller kavite içinde gelişen ve malignant hyaline cartilage üreten conventional chondrosarcoma spektrumunun yüksek dereceli bölümüdür. Tanı, yalnızca kondrosit atipisine değil; lobüler kıkırdak tümörünün konak kemiği permeatif biçimde hapsetmesine, klinikoradyolojik agresiflik bulgularına ve tümörün en yüksek dereceli alanının yeterli örneklenmesine dayanır. En zor sınır, enchondroma–atypical cartilaginous tumour (ACT)/grade 1 chondrosarcoma–grade 2 chondrosarcoma geçişidir.
Klinik ve radyolojik bağlam
Tümör çoğunlukla orta ve ileri yaş erişkinlerde, pelvis ile uzun kemiklerin medüller kavitesinde gelişir. Klinik olarak giderek artan ve istirahatte de sürebilen ağrı, şişlik veya patolojik kırık görülebilir; ancak ağrı özgül değildir ve rastlantısal saptanan lezyonlarda kas-iskelet sistemi kaynaklı başka nedenlerden de doğabilir.
Radyografide ve BT’de lobüle, intramedüller litik lezyon ile ring-and-arc veya popcorn benzeri chondroid matriks mineralizasyonu beklenir. Aşağıdaki bulgular biyolojik agresiflik kuşkusunu artırır:
- Uzun kemikte korteks kalınlığının üçte ikisini aşan endosteal scalloping
- Kortikal destrüksiyon veya breakthrough
- Yumuşak doku kitlesi
- Periosteal reaksiyon
- Belirgin büyüme ve geniş geçiş zonu
- Pelvis, scapula veya skull base gibi aksiyel/flat bone yerleşimi
Hiçbir radyolojik özellik tek başına histolojik dereceyi belirlemez. Özellikle pelvis tümörlerinde heterojen yapı nedeniyle biyopsinin hedefi, görüntülemede en solid, en az mineralize, en fazla kontrastlanan veya korteksi aşan alan olmalıdır. 2026’da yayımlanan 111 olguluk bir çalışma, core needle biopsy ile rezeksiyon derecesi arasındaki genel uyumu yalnızca %48 bulmuş; uyumsuzluğun özellikle grade 1–2 lezyonlarda ve periferik örneklerde belirgin olduğunu göstermiştir. Bu sonuç, küçük biyopside undergrading riskinin güncel ve somut bir göstergesidir.
Morfoloji
Tümör, değişken miktarda hyaline veya myxoid chondroid matriks içinde lobüller oluşturan neoplastik kondrositlerden meydana gelir. Lobül periferinde kondensasyon, fibroz septalar ve enchondral ossification görülebilir. Malignite için en değerli mimari bulgu, tümörün kemik iliği aralıklarına ilerleyerek mevcut lamellar trabekülleri her yönden hapsetmesi (host bone entrapment/permeation) ve Haversian sistemlerine uzanmasıdır.
Grade 2
Grade 1/ACT’ye göre daha belirgin hücresellik ve nükleer büyüme vardır. Hücreler çoğunlukla küçük kümeler veya tek tek lacunae içinde yer alır; nükleoller seçilebilir, myxoid değişiklik belirginleşebilir. Binükleasyon sık olabilir fakat tek başına grade yükseltmez. Mitoz seyrektir; kolay bulunan mitozlar daha yüksek dereceyi düşündürmelidir.
Grade 3
Belirgin artmış hücresellik, nükleer pleomorfizm, iri ve hiperkromatik çekirdekler, makronükleoller ve artmış mitotik aktivite beklenir. Spindle cell alanlar ve belirgin myxoid stroma görülebilir. Nekroz eşlik edebilir. Bununla birlikte ani geçişli, non-chondroid yüksek dereceli sarcoma alanı saptanırsa conventional grade 3 yerine dedifferentiated chondrosarcoma düşünülmelidir.
Histolojik derece, tümördeki en yüksek dereceli temsil edici alana göre belirlenir. Kıkırdak tümörleri belirgin intratümöral heterojenlik gösterebildiğinden, hiposellüler ve iyi diferansiye bir biyopsi daha yüksek dereceli rezeksiyon alanını temsil etmeyebilir.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
İmmünohistokimya çoğu conventional central chondrosarcoma olgusunda tanıyı tek başına kurmaz. Neoplastik hücreler sıklıkla S100 ve SOX9 eksprese eder; ekspresyon yüksek dereceli alanlarda azalabilir. Bu belirteçler kıkırdak farklılaşmasını destekler fakat enchondroma, ACT ve farklı chondrosarcoma derecelerini birbirinden ayırmaz.
Central cartilaginous tumours grubunda IDH1 veya IDH2 değişiklikleri sık görülür. Ancak bu değişiklikler enchondroma, ACT/grade 1, grade 2–3 central chondrosarcoma ve dedifferentiated chondrosarcoma boyunca paylaşılabilir. Bu nedenle:
- IDH1/IDH2 mutasyonu central cartilaginous lineage lehine destekleyicidir.
- Mutasyonun varlığı benign ve malign lezyonu ayırmaz.
- Mutasyonun yokluğu central chondrosarcoma’yı dışlamaz.
- Yalnızca IDH1 R132H immünohistokimyası, çok sayıdaki non-R132H IDH1 ve IDH2 varyantını yakalamaz; negatif boyanma “IDH-wild type” anlamına gelmez.
Amary ve arkadaşlarının çalışmaları, IDH değişikliklerinin erken olay olduğunu; buna karşılık CDKN2A/p16 kaybının daha çok yüksek dereceli ilerleme sırasında ortaya çıktığını göstermiştir. CDKN2A kaybı dereceyle ilişkili olabilir, fakat rutin tanıda tek başına malignite veya grade ölçütü değildir.
2025 tarihli 149 olguluk geniş genomik seride conventional chondrosarcoma grubunda en sık IDH1 ve TP53 değişiklikleri bildirilmiştir. Bunlar biyolojik ve potansiyel tedavi araştırmalarına katkı sağlar; hiçbiri güncel morfolojik tanının yerine geçen antite-tanımlayıcı bir test değildir.
2026 tarihli iki araştırma, DNA methylation ve copy-number profillemenin low-grade ile high-grade cartilaginous tumours ayrımında ve risk sınıflamasında umut verici olduğunu göstermiştir. Brugger ve arkadaşlarının 214 olguluk çalışmasında denetimli sınıflayıcılar %85–90 doğruluk sağlamış; Cardoso ve arkadaşlarının CHROME modeli bağımsız kohortta klinik sonuçla ilişkili risk grupları üretmiştir. Bu testler henüz araştırma düzeyindedir ve resmî WHO tanı ölçütü olarak sunulmamalıdır.
WHO 5. ve 6. edisyon terminolojisi
WHO 5. edisyonda aynı low-grade histomorfoloji, anatomik konuma göre farklı adlandırılmıştır:
- Appendicular skeletondaki long ve short tubular bones: central atypical cartilaginous tumour
- Pelvis, scapula ve skull base dahil axial/flat bones: central chondrosarcoma, grade 1
Bu ayrım, aksiyel yerleşimli lezyonların daha zor cerrahi kontrolü ve daha olumsuz klinik davranışıyla ilişkilidir. 2026 WHO 6. edisyon değişikliklerini sunan, IARC/WHO yazarlarını da içeren resmî sınıflandırma makalesi bu yaklaşımın 6. edisyonda da korunduğunu açıkça belirtmektedir. Grade 2 ve 3 lezyonlar yerleşimden bağımsız olarak central chondrosarcoma, grades 2 and 3 başlığı altında yer alır.
Ayırıcı tanı
Enchondroma
Enchondroma çoğunlukla iyi sınırlı, çok nodüllü ve hiposellülerdir; lamellar trabekülleri permeatif biçimde hapsetmek yerine mevcut kemiği çevreleyebilir. Binükleasyon, küçük odaklı myxoid değişiklik ve sınırlı atipi benign lezyonda da görülebilir. Özellikle el ve ayak küçük kemiklerinde belirgin hücresellik ve atipi, başka bölgelerdeki kadar malignite anlamı taşımaz. Histoloji ile görüntüleme uyumsuzsa tanı tek başına biyopsiye dayandırılmamalıdır.
Central ACT / chondrosarcoma, grade 1
ACT/grade 1 ile grade 2 arasındaki sınır subjektiftir. Grade 2 lehine daha yaygın myxoid değişiklik, belirgin artmış hücresellik, açık kromatinli ve büyümüş çekirdekler ile daha güçlü permeatif büyüme aranır. 18 uzman patologla yapılan çalışmada enchondroma–grade 1 ayrımının kappa değeri yalnızca 0,54 bulunmuştur; bu, multidisipliner değerlendirmenin neden zorunlu olduğunu gösterir.
Secondary peripheral chondrosarcoma
Bu tümör osteochondroma’nın cartilage cap’inden gelişir ve kemik yüzeyiyle ilişkili exophytic bir kitle oluşturur. Medüller kaviteyle kortikal süreklilik, pre-existing osteochondroma ve kalınlaşmış cartilage cap ayırıcıdır. Moleküler olarak EXT1/EXT2 yolak değişiklikleriyle ilişkili olabilir; IDH1/IDH2 değişiklikleri tipik değildir.
Periosteal chondrosarcoma
Kortikal yüzeyde, periost altında gelişir; medüller merkezli değildir. Saucerization, kortikal scalloping ve periosteal yeni kemik oluşumu radyolojik ayrım sağlar. Histoloji tek başına central yerleşimi kanıtlayamaz.
Chondroblastic osteosarcoma
Chondroid alanlar geniş olabilir, ancak tanı için tümör hücrelerinin doğrudan ürettiği malignant osteoid gösterilmelidir. Osteoidin küçük odaklarla sınırlı olabileceği unutulmamalıdır. SATB2 pozitifliği tek başına osteosarcoma tanısı koydurmaz; morfolojik osteoid üretimi belirleyicidir.
Chondroblastoma
Genellikle epifiz yerleşimli ve daha genç hastalarda görülür. Chondroblastlar, chicken-wire calcification ve osteoclast-like giant cells tipiktir. H3.3 K36M immünohistokimyası veya H3F3B değişikliğinin gösterilmesi zor olgularda güçlü destek sağlar.
Chondromyxoid fibroma
Lobüllerin hiposellüler merkez ve daha hücresel perifer göstermesi, stellate/spindle cells ile giant cells tanısal ipuçlarıdır. Hyaline cartilage üretimi ve permeatif host bone entrapment beklenmez.
Mesenchymal chondrosarcoma
Monoton küçük yuvarlak hücrelerle iyi diferansiye cartilage adalarının bifazik birlikteliği tipiktir. HEY1::NCOA2 füzyonu çoğu olguda tanıyı destekler. Yalnızca kıkırdak komponenti örneklenirse conventional chondrosarcoma ile karışabilir.
Chordoma
Özellikle skull base lezyonlarında chondroid chordoma ayırıcı tanıya girer. Physaliphorous cells, cytokeratin/EMA ve nükleer brachyury pozitifliği chordoma lehinedir. Central chondrosarcoma genellikle keratin ve brachyury negatiftir.
Tanısal tuzaklar
- Binükleasyonu malignite saymak: Binükleasyon enchondroma ve ACT’de de sıktır; mimari permeation ve klinikoradyolojik bağlam daha değerlidir.
- Radyolojiyi görmeden grade vermek: Endosteal scalloping, cortical breakthrough ve soft tissue extension bilinmeden düşük dereceli kıkırdak biyopsisi güvenle sınıflandırılamaz.
- Küçük biyopside undergrading: En iyi diferansiye alanın örneklenmesi grade 2–3 veya dedifferentiated komponentin kaçmasına yol açabilir.
- IDH pozitifliğini malignite kanıtı kabul etmek: IDH değişikliği enchondroma dahil tüm central cartilaginous spectrum boyunca bulunabilir.
- IDH1 R132H negatifliğini IDH-wild type saymak: Central cartilaginous tumours çok sayıda başka IDH1 ve IDH2 varyantı taşır.
- El ve ayak lezyonlarında atipiyi aşırı yorumlamak: Küçük kemik enchondromaları hücresel ve atipik görünebilir; yerleşim önemlidir.
- Cartilage necrosis’i tek başına grade ölçütü yapmak: İskemik veya kalsifiye alanlarda nekroz benign lezyonlarda da görülebilir; canlı tümörün hücresellik, atipi ve mitozları değerlendirilmelidir.
- Dedifferentiation’ı grade 3 sanmak: Ani geçişli non-chondroid high-grade sarcoma komponenti ayrı bir antite olan dedifferentiated chondrosarcoma’yı tanımlar.
- Araştırma sınıflayıcılarını WHO ölçütü gibi kullanmak: Methylation/CNV modelleri umut vericidir; henüz morfoloji ve radyolojinin yerini alan rutin standart değildir.
Sonuç olarak central chondrosarcoma, grades 2 and 3 tanısında en güvenilir yaklaşım; konak kemiği permeatif olarak hapseden malignant cartilage mimarisini, tümörün en yüksek dereceli alanını ve radyolojik agresifliği aynı çerçevede göstermektir. Sitolojik atipi, binükleasyon veya IDH durumu bu üçlü değerlendirmeden bağımsız yorumlandığında tanısal hata riski artar.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., Volume 3. IARC; 2020. IARC yayını · Resmî WHO Blue Books yapı sayfası
- Hornick JL, Bovée JVMG, Antonescu CR, et al.; WCT Standing Editorial Board. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. Am J Surg Pathol. 2026 Oct 7. PMID: 42839882 · DOI: 10.1097/PAS.0000000000002624
- Eefting D, Schrage YM, Geirnaerdt MJA, et al. Assessment of interobserver variability and histologic parameters to improve reliability in classification and grading of central cartilaginous tumors. Am J Surg Pathol. 2009;33(1):50-57. PMID: 18852676 · DOI: 10.1097/PAS.0b013e31817eec2b
- Amary MF, Bacsi K, Maggiani F, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours. J Pathol. 2011;224(3):334-343. PMID: 21598255 · DOI: 10.1002/path.2913
- Amary MF, Ye H, Forbes G, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 mutations (IDH1) and p16/CDKN2A copy number change in conventional chondrosarcomas. Virchows Arch. 2015;466(2):217-222. PMID: 25432631 · DOI: 10.1007/s00428-014-1685-4
- Wagner MJ, Pimenta EM, Sweeney NW, et al. Genomic Characterization of Chondrosarcoma Reveals Potential Therapeutic Targets. JCO Precis Oncol. 2025;9:e2400592. PMID: 40117529 · DOI: 10.1200/PO-24-00592
- Brugger J, Ameline B, Meijer DM, et al. Methylome Profiling of Cartilage Tumors: A Promising New Diagnostic Tool? Mod Pathol. 2026;39(10):101061. PMID: 42575314 · DOI: 10.1016/j.modpat.2026.101061
- Cardoso S, Ameline B, Venneker S, et al. Accurate Prediction of Central Conventional Chondrosarcoma Risk and Outcome Using Methylation Profiling: CHROME. Genes Chromosomes Cancer. 2026;65(8):e70160. PMID: 42552597 · DOI: 10.1002/gcc.70160
- Papalia GF, Paolucci L, Milella FM, et al. Accuracy of preoperative biopsy in identifying definitive histology in malignant chondroid tumors. Eur J Surg Oncol. 2026 Oct 12; online ahead of print. PMID: 42874309 · DOI: 10.1016/j.ejso.2026.112214