Kolorektal kanserde immünoterapi yanıtını öngörmede mismatch repair (MMR) durumu ve mikrosatellit instabilitesi (MSI) temel biyobelirteçlerdir.
Ancak dMMR/MSI-H tümörlerin tamamı immünoterapiden aynı düzeyde yarar görmez.
Gut dergisinde yayımlanan yeni çalışma, bu farklılığın açıklanmasında CTHRC1 pozitif kanser ilişkili fibroblastların (CAF) önemli olabileceğini göstermektedir.
Çalışmanın temel bulguları
Araştırmacılar, 3000'den fazla kolorektal kanser örneğini içeren kohortları çoklu omik yöntemlerle değerlendirmiştir.
Çalışmada:
- Tek hücreli RNA dizileme
- Hücresel kompozisyon analizleri
- Protein düzeyinde belirteç değerlendirmeleri
- Klinik kohort analizleri
- Deneysel modeller
birlikte kullanılmıştır.
CTHRC1 pozitif CAF popülasyonu, artmış TGF-β sinyali ve olumsuz klinik sonuçlarla ilişkili bulunmuştur.
CTHRC1 neden önemli?
CTHRC1 (Collagen Triple Helix Repeat Containing 1), ekstrasellüler matriks organizasyonu ve stromal yeniden yapılanmayla ilişkili bir proteindir.
Kolorektal kanserde CTHRC1 pozitif fibroblastların artışı, immün hücrelerin tümörle etkileşimini değiştiren bir mikroçevreyle ilişkili olabilir.
Çalışmada CTHRC1 pozitif stromal popülasyonun hem dMMR/MSI hem de pMMR/MSS tümörlerde klinik olarak anlamlı alt gruplar tanımlayabildiği bildirilmiştir.
MSI-H olmak neden her zaman yeterli değil?
MSI-H tümörlerde artmış mutasyon yükü ve neoantijen oluşumu, immün yanıtı destekleyebilir.
Ancak tümör mikroçevresindeki immün baskılayıcı mekanizmalar bu yanıtı sınırlandırabilir.
CTHRC1 pozitif fibroblastlar ve ilişkili TGF-β sinyalinin, bazı tümörlerde immünoterapi direncine katkıda bulunabileceği düşünülmektedir.
Bu durum, tümör hücresinin moleküler özellikleri kadar stromal mikroçevrenin de tedavi yanıtında önemli olduğunu göstermektedir.
Patolog için tanısal yaklaşım
CTHRC1 değerlendirmesi henüz rutin kolorektal kanser raporlamasının standart bir bileşeni değildir.
Bununla birlikte gelecekteki biyobelirteç çalışmalarında şu yaklaşım önem kazanabilir:
- Tümörün MMR/MSI durumunun belirlenmesi.
- Stromal komponentin histolojik olarak değerlendirilmesi.
- Araştırma bağlamında CTHRC1 pozitif CAF popülasyonunun incelenmesi.
- Stromal belirteçlerin klinik yanıt ve moleküler özelliklerle birlikte yorumlanması.
CTHRC1 immünohistokimyasında tümör hücresi ekspresyonu ile stromal fibroblast ekspresyonunun ayrılması özellikle önemlidir.
Henüz klinik kullanım için doğrulanmış evrensel bir CTHRC1 eşik değeri bulunmamaktadır.
Moleküler patoloji açısından önemi
NGS ile belirlenen MSI ve TMB gibi parametreler, tümörün moleküler özelliklerini yansıtır.
CTHRC1 pozitif CAF değerlendirmesi ise farklı bir biyolojik boyutu, yani tümör mikroçevresini temsil eder.
Gelecekte bu iki bilgi grubunun birlikte kullanılması, tedavi yanıtını öngören daha kapsamlı modellerin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.
Sonuç
CTHRC1 pozitif kanser ilişkili fibroblastlar, kolorektal kanserde olumsuz prognoz ve immünoterapi direnciyle ilişkili umut verici bir biyobelirteç adayıdır.
Bununla birlikte mevcut veriler ağırlıklı olarak retrospektif analizlere dayanmaktadır.
CTHRC1, bugün için MSI/MMR testinin yerine geçen veya tek başına tedavi belirleyen bir biyobelirteç değildir.
Prospektif klinik doğrulama, standart boyama yöntemleri ve güvenilir değerlendirme eşikleri geliştirilmeden rutin raporlamaya alınmamalıdır.
Kaynaklar
- Iglesias Coma M, Badia-Ramentol J, Martinez-Ciarpaglini C, et al. Stromal biomarker-based framework for identifying pMMR/MSS and dMMR/MSI colorectal cancers with poor outcomes and limited benefit from immunotherapy. Gut. 2026;75:2143-2155. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-336804
- Yang et al. Integrative Single-Cell and Spatial Transcriptomics Reveals the Crosstalk of CTHRC1+ CAF and MMP7+ Epithelial Axis as a Potential Therapeutic Target and Predicts Poor Clinical Outcomes in Colorectal Cancer. Mediators of Inflammation. 2026. DOI: 10.1155/mi/9314553
Etiketler: blog, Tanısal yaklaşım