Kanser prognozunun değerlendirilmesinde tümörün histolojik derecesi, invazyon derinliği, lenfovasküler invazyon ve tümör budding gibi morfolojik parametreler önemli yer tutmaktadır. Son yıllarda bunlara tümör mikroçevresinin özellikleri de eklenmiştir.
Bu alanda dikkat çeken yeni histomorfolojik belirteçlerden biri TAC/SARIFA'dır. Rutin hematoksilen-eozin (H&E) kesitlerinde değerlendirilebilen bu özellik, tümör hücreleriyle çevredeki adipositlerin doğrudan temasını esas almaktadır.
Başlangıçta özellikle kolorektal karsinomlarda araştırılan bu morfolojik paternin prognostik değeri, pankreatik duktal adenokarsinomlar dahil farklı organ tümörlerinde de incelenmektedir.
1. TAC/SARIFA nedir?
TAC (Tumor-Adipocyte Contact), tümör hücreleri ile adipositlerin doğrudan temasını ifade eder.
SARIFA (Stroma AReactive Invasion Front Areas) ise invazyon cephesinde belirgin stromal veya inflamatuvar yanıtın eşlik etmediği tümör-adiposit temas alanlarını tanımlamak amacıyla geliştirilmiş histomorfolojik bir terimdir.
Temel özellik, tümör hücreleriyle adipositler arasında desmoplastik stroma veya inflamatuvar hücre infiltrasyonunun bulunmamasıdır.
Başka bir ifadeyle:
- Tümör hücreleri adipositlere doğrudan komşudur.
- Arada belirgin kollajenöz/desmoplastik stroma yoktur.
- Teması ayıran inflamatuvar hücre tabakası bulunmaz.
- Özellik tümörün invaziv cephesinde değerlendirilir.
Son yıllardaki çalışmalarda TAC terimi, gözlenen morfolojik özelliği daha doğrudan tanımladığı için tercih edilmeye başlanmıştır. SARIFA ise literatürde yerleşmiş önceki adlandırmadır.
2. Mikroskopik değerlendirme nasıl yapılır?
Kolorektal karsinomlarda kullanılan temel değerlendirme kriterleri şunlardır:
- İnvaziv tümör sınırı incelenir.
- En az bir tümör glandı veya en az beş tümör hücresinden oluşan bir grup değerlendirmeye alınır.
- Bu hücrelerin adipositlerle doğrudan temas etmesi aranır.
- Arada desmoplastik stromal reaksiyon veya inflamatuvar infiltrasyon bulunmamalıdır.
Kolorektal karsinomlar için tek bir uygun temas alanının bulunması, olgunun TAC/SARIFA-pozitif olarak sınıflandırılması için yeterlidir.
Birden fazla odak bulunması zorunlu değildir.
Değerlendirme esas olarak H&E boyalı kesitlerde gerçekleştirilir. İmmünohistokimyasal inceleme veya moleküler test gerekli değildir.
3. TAC/SARIFA-pozitif ve negatif örneklerin ayrımı
Pozitif örnekte invaziv adenokarsinom glandının dış yüzeyi doğrudan adipositlere komşudur. Gland çevresinde belirgin fibroblastik stromal yanıt veya inflamatuvar hücre birikimi bulunmaz.
Negatif örnekte ise tümör glandları yağ dokusuna yaklaşmış olsa bile aralarında kollajenöz stroma, desmoplastik reaksiyon veya inflamatuvar hücreler vardır.
Önemli bir ayrım:
Tümörün perikolik yağ dokusunu infiltre etmiş olması, tek başına TAC/SARIFA pozitifliği anlamına gelmez.
Benzer şekilde, yağ dokusunun tümöre yakın olması da yeterli değildir. Gerçek doğrudan temas gösterilmelidir.
Değerlendirmede özellikle dikkat edilmesi gereken durumlar:
- Tümör ile adiposit arasında çok ince stromal bant bulunması
- İnflamatuvar hücrelerin iki yapı arasına girmesi
- Ekstrasellüler müsin gölcüklerinin adipositlere komşu olması ancak canlı tümör hücresi bulunmaması
- Kesit artefaktları nedeniyle yalancı temas izlenimi oluşması
- İnvaziv cepheyi içermeyen yüzeyel örneklerden negatif sonuç çıkarılması
Kolorektal karsinomlarda en az beş hücre kriteri, tümör budding oluşturan tek hücreler veya dört hücreye kadar küçük gruplardan ayrım açısından da önem taşımaktadır.
4. Kolorektal kanserde prognostik önemi
2026 yılında Histopathology dergisinde yayımlanan Reitsam ve arkadaşlarının sistematik değerlendirme ve meta-analizi, TAC/SARIFA'nın kolorektal kanserlerdeki prognostik rolünü destekleyen önemli kanıtlardan biridir.
Çalışmada farklı bağımsız kohortların sonuçları bir arada değerlendirilmiştir.
TAC/SARIFA pozitifliği:
- Daha olumsuz kansere özgü sağkalım ile ilişkili bulunmuştur.
- Genel sağkalım açısından da bağımsız prognostik değer göstermiştir.
- Çok değişkenli analizlerde, incelenen diğer klinikopatolojik parametrelerden bağımsız olarak prognostik bilgi sağlamıştır.
Meta-analizde kansere özgü mortalite açısından yaklaşık 1,8; genel mortalite açısından yaklaşık 1,5 düzeyinde düzeltilmiş hazard oranları bildirilmiştir.
Bu bulgular, tümör-adiposit etkileşiminin yalnızca invazyonun pasif bir görüntüsü olmayabileceğini, daha agresif tümör biyolojisiyle ilişkili bir mikroçevre fenotipini yansıtabileceğini düşündürmektedir.
Bununla birlikte mevcut kanıtların önemli bölümü retrospektif kohortlardan elde edilmiştir. Prospektif klinik doğrulama gerekliliği devam etmektedir.
5. Pankreatik duktal adenokarsinomda TAC/SARIFA
Günther ve arkadaşlarının 2026 yılında European Journal of Cancer dergisinde yayımlanan çok merkezli çalışması, TAC/SARIFA'nın pankreatik duktal adenokarsinomdaki prognostik değerini incelemiştir.
Toplam 941 rezeksiyon olgusunu kapsayan araştırmada, değerlendirilebilir tümörlerin yaklaşık yarısında doğrudan tümör-adiposit teması saptanmıştır.
TAC/SARIFA pozitifliği şu özelliklerle ilişkili bulunmuştur:
- Daha yüksek lenf nodu evresi
- Daha yüksek histolojik derece
- Daha kısa genel sağkalım
Çok değişkenli analizlerde TAC/SARIFA pozitifliği bağımsız olumsuz prognostik faktör olarak değerlendirilmiştir.
Çalışmada dikkat çeken bulgulardan biri, prognostik ilişkinin erkek hastalarda daha belirgin görünmesidir. Ancak bu gözlemin biyolojik temelleri ve klinik uygulamadaki karşılığı ileri araştırmalar gerektirmektedir.
Adjuvan kemoterapi ile sağkalım arasındaki ilişki de incelenmiş, her iki TAC/SARIFA grubunda daha uzun sağkalımla ilişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte gözlemsel verilerden yola çıkarak TAC/SARIFA'nın tedavi yanıtını öngören doğrulanmış bir belirteç olduğu sonucuna varılamaz.
6. TAC/SARIFA'nın olası biyolojik mekanizmaları
Adipositler yalnızca enerji depolayan pasif hücreler değildir. Tümör mikroçevresinde metabolik, inflamatuvar ve parakrin etkileşimlere katılabilirler.
Kanser hücreleri ile adipositler arasındaki etkileşimin aşağıdaki süreçlerle ilişkili olabileceği düşünülmektedir:
- Lipid metabolizmasının yeniden düzenlenmesi
- Tümör hücrelerinin enerji gereksiniminin desteklenmesi
- Adipokin sinyalizasyonundaki değişiklikler
- Lokal immün mikroçevrenin yeniden şekillenmesi
- İnvaziv ve agresif tümör fenotiplerinin desteklenmesi
Pankreatik kanser çalışmasında TAC/SARIFA pozitif tümörlerde leptin (LEP) ve bazal-benzeri fenotiple ilişkili KRT14 ekspresyonunda artış bildirilmiştir.
Bu moleküler ilişkiler, histomorfolojik olarak izlenen temasın belirli biyolojik süreçlerle bağlantılı olabileceğini desteklemektedir.
Ancak önemli bir sınırlama vardır: Doğrudan temasın kendisinin tümör progresyonuna neden olup olmadığı henüz kesin olarak gösterilmiş değildir.
TAC/SARIFA, şimdilik biyolojik anlamı giderek açıklığa kavuşan morfolojik bir prognostik belirteç olarak değerlendirilmelidir.
7. TAC/SARIFA ile tümör budding ve desmoplastik reaksiyon arasındaki fark
Bu üç parametre invaziv tümör cephesinde değerlendirilmekle birlikte farklı biyolojik ve morfolojik özellikleri temsil eder.
Tümör budding:
İnvaziv cephede tek tümör hücreleri veya dört hücreye kadar küçük tümör hücresi gruplarının bulunmasıdır. Hücresel ayrışma ve invaziv davranışla ilişkilidir.
Desmoplastik reaksiyon:
Tümör çevresinde gelişen stromal yanıtın niteliğini ifade eder. Fibroblastik proliferasyon, kollajenöz matriks ve stromal organizasyon önemlidir.
TAC/SARIFA:
Tümör hücreleri ile adipositler arasındaki doğrudan temasın bulunmasını ve bu alanda intervening stromal/inflamatuvar reaksiyon olmamasını esas alır.
Bu nedenle TAC/SARIFA, tümör budding veya desmoplastik reaksiyon derecesiyle eş anlamlı değildir.
Farklı morfolojik parametrelerin birlikte değerlendirilmesi, gelecekte daha kapsamlı prognostik sınıflandırma modellerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.
8. Günlük patoloji pratiğinde nasıl değerlendirilebilir?
Kolorektal kanser rezeksiyonlarında TAC/SARIFA değerlendirmesi için pratik yaklaşım:
- Öncelikle tümörün en derin invazyon alanlarını içeren H&E kesitleri seçilir.
- Yağ dokusu ile tümör arasındaki invazyon cephesi düşük büyütmede taranır.
- Şüpheli temas alanları daha yüksek büyütmede incelenir.
- Tümör-adiposit arasında stromal veya inflamatuvar ayırıcı tabaka bulunup bulunmadığı değerlendirilir.
- Uygun kriterleri karşılayan en az bir odak varsa olgu pozitif kabul edilir.
Mümkün olduğunda tüm ilgili rezeksiyon kesitlerinin gözden geçirilmesi yararlıdır.
İnvaziv tümör-adiposit arayüzü örneklenmemiş olgularda negatiflik yerine "değerlendirilemedi" ifadesi daha uygun olabilir.
Pankreatik ve diğer organ tümörlerinde ise değerlendirme kriterleri ve prognostik eşikler organ özelindeki çalışmalarla birlikte ele alınmalıdır. Kolorektal kanserde kullanılan kriterlerin tüm organlara doğrudan aktarılması doğru değildir.
9. Patoloji raporlarında yer almalı mı?
TAC/SARIFA henüz kolorektal ve pankreatik karsinomlarda standart evreleme sistemlerinin bir parçası değildir.
Mevcut araştırmalar prognostik değerini desteklese de rutin raporlarda zorunlu bir parametre olarak kullanılması için prospektif doğrulama, değerlendirme standardizasyonu ve klinik karar süreçlerine katkısının gösterilmesi gerekmektedir.
Bununla birlikte eğitim, araştırma ve kurumsal veri toplama amacıyla raporlarda ek bir morfolojik parametre olarak kaydedilebilir.
Örnek raporlama ifadeleri:
TAC/SARIFA: Pozitif.
İnvaziv tümör cephesinde, arada desmoplastik stroma veya inflamatuvar infiltrasyon bulunmaksızın tümör glandları ile adipositler arasında doğrudan temas izlenmiştir.
TAC/SARIFA: Negatif.
İncelenen invaziv tümör-adiposit arayüzünde kriterleri karşılayan doğrudan temas alanı saptanmamıştır.
TAC/SARIFA: Değerlendirilemedi.
Mevcut kesitlerde değerlendirme için uygun tümör-adiposit invazyon arayüzü bulunmamaktadır.
Bu ifadeler öneri niteliğindedir; yerleşik CAP sinoptik raporlama zorunluluğu olarak değerlendirilmemelidir.
10. Yapay zekâ destekli değerlendirmedeki potansiyeli
TAC/SARIFA, H&E kesitlerinden tanımlanabilmesi nedeniyle dijital patoloji ve yapay zekâ çalışmalarına uygun bir morfolojik hedeftir.
Derin öğrenme araştırmalarında tümör ile yağ dokusunun komşuluğunu belirleyen görüntü özelliklerinin prognostik bilgi taşıyabildiği gösterilmiştir.
Bu çalışmalarla ilişkili TAF (Tumor Adipose Feature) terimi de kullanılmaktadır.
Ancak TAF ile TAC/SARIFA tamamen aynı değildir.
TAF, tümör ve yağ dokusu yakınlığını daha geniş biçimde yansıtabilirken TAC/SARIFA doğrudan hücresel temas gerektirir.
Gelecekte dijital patoloji algoritmaları, invaziv cephedeki uygun alanların belirlenmesi ve değerlendirme standardizasyonu açısından yardımcı olabilir.
11. Sınırlılıklar ve gelecekteki araştırmalar
TAC/SARIFA ile ilgili çözülmesi gereken başlıca konular şunlardır:
- Farklı organlarda değerlendirme kriterlerinin standardizasyonu
- Örnekleme miktarının pozitiflik oranlarına etkisi
- Neoadjuvan tedavi sonrası değerlendirme güvenilirliği
- Histolojik alt tipler arasındaki farklılıklar
- Mevcut prognostik modeller üzerine ek klinik katkısı
- Adjuvan tedavi seçimini yönlendirme potansiyeli
- Prospektif, bağımsız ve çok merkezli doğrulama
Özellikle TAC/SARIFA'nın prognostik bir biyobelirteç olmasının ötesinde tedavi kararlarını değiştirebilecek prediktif bir biyobelirteç olup olmadığı henüz açık değildir.
Sonuç
TAC/SARIFA, tümör invazyon cephesinde doğrudan tümör-adiposit temasına dayanan, rutin H&E kesitlerinden değerlendirilebilen yeni bir histomorfolojik prognostik belirteçtir.
Kolorektal kanserde biriken kanıtlar, pozitifliğin olumsuz sağkalımla bağımsız ilişkisini desteklemektedir. Pankreatik duktal adenokarsinomlarda gerçekleştirilen güncel çok merkezli çalışma da benzer yönde sonuçlar ortaya koymuştur.
Patologlar açısından en önemli nokta, yağ dokusu invazyonunun TAC/SARIFA pozitifliği ile eş anlamlı olmadığının bilinmesidir.
Bu özellik, tümörün yalnızca ne kadar ilerlediğini değil, çevresindeki dokuyla nasıl etkileştiğini de değerlendirmeye yönelik yeni bir yaklaşımı temsil etmektedir.
Kaynaklar
-
Reitsam NG, Märkl B, Nagtegaal ID, Svrcek M. Direct tumour-adipocyte contact / Stroma AReactive Invasion Front Area (TAC/SARIFA) predicts adverse outcome in colorectal cancer: a focused evidence synthesis and meta-analysis. Histopathology. 2026.
DOI: https://doi.org/10.1111/his.70237 -
Günther M ve ark. Direct Tumor-Adipocyte Contact as a Prognostic Biomarker in Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. European Journal of Cancer. 2026.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2026.117035 -
The relationship between Stroma AReactive Invasion Front Areas (SARIFA), Warburg-subtype and survival: results from a large prospective series of colorectal cancer patients. Cancer & Metabolism. 2024.
https://doi.org/10.1186/s40170-024-00349-z -
The SARIFA biomarker in the context of basic research of lipid-driven cancers. npj Precision Oncology. 2024.
https://www.nature.com/articles/s41698-024-00662-2 -
Converging deep learning and human-observed tumor-adipocyte interaction as a biomarker in colorectal cancer. Communications Medicine. 2024.
https://www.nature.com/articles/s43856-024-00589-6
Etiketler
#Patoloji #TACSARIFA #SARIFA #TumorAdipocyteContact #KolorektalKanser #PankreasKanseri #PrognostikBelirtecler #TumorMikrocevresi #Histopatoloji #DijitalPatoloji #YapayZeka