64. Low-grade central osteosarcoma. Bland fibro-osseöz morfolojiye karşın kemiği permeatif biçimde tutan ve sıklıkla MDM2/CDK4 amplifikasyonu taşıyan malign kemik tümörü.

Low-grade central osteosarcoma, medüller kavitede gelişen, iyi diferansiye osteoblastik hücrelerden oluşan ve sitolojik olarak son derece bland görünebilen nadir bir osteosarcoma alt tipidir. Tanısal güçlük, benign fibro-osseöz lezyonları taklit eden morfolojinin infiltratif büyüme ve malign osteoid üretimiyle bir arada bulunmasından doğar. En güvenilir yaklaşım; radyoloji, geniş ve temsil edici örnekleme, morfoloji ile MDM2/CDK4 ekseninin birlikte değerlendirilmesidir.

Klinik ve radyolojik bağlam

Tümör çoğunlukla genç erişkinlerde ve orta yaş grubunda görülür; en sık femur ve tibia gibi uzun kemiklerin metafizer bölgelerini tutar. Daha seyrek olarak pelvis ve kraniyofasiyal kemiklerde gelişebilir. Görüntüleme genellikle intramedüller yerleşimli, ekspansil, litik ya da mikst litik-sklerotik bir lezyon gösterir. Kortikal destrüksiyon, periostal reaksiyon ve yumuşak doku uzanımı malignite lehinedir; ancak olguların bir bölümü iyi sınırlı ve benign görünümlü olabilir.

Radyoloji ile histoloji arasındaki uyumsuzluk önemli bir alarm bulgusudur. Agresif görüntülenen bir lezyonda bland fibro-osseöz biyopsi görülmesi, tanıyı benign kabul etmek yerine örnek yeterliliğini ve Low-grade central osteosarcoma olasılığını yeniden sorgulatmalıdır. Yakın tarihli 49 olguluk bir seride ilk biyopsinin tanısal doğruluğu sınırlı bulunmuş; iğne biyopsilerinin açık biyopsilere göre belirgin biçimde daha az tanısal olduğu gösterilmiştir.

Morfoloji

Makroskopik olarak medüller kaviteyi dolduran, gri-beyaz, sert ya da fibröz kıvamlı bir kitle izlenir. Histolojik görünüm olgudan olguya değişebilse de temel bileşenler şunlardır:

• Düşük hücresellikte ya da orta derecede hücresel, kollajenöz stroma içinde iğsi hücre proliferasyonu
• Hafif nükleer büyüme ve düzensizlik; belirgin pleomorfizm ve atipik mitozların yokluğu
• Paralel demetler, storiform alanlar veya daha düzensiz fibroblastik büyüme
• Tümör hücreleriyle yakın ilişkili, düzensiz woven ya da lamellar kemik ve osteoid üretimi
• Önceden var olan kortikal veya trabeküler kemiğin ve ilik yağının permeatif biçimde hapsedilmesi
• Mitotik aktivitenin genellikle düşük, nekrozun ise saf düşük dereceli alanlarda beklenmedik olması

Yeni oluşan kemik miktarı geniş bir spektrum gösterir. Bazı alanlar Parosteal osteosarcoma benzeri yoğun, olgun kemik üretirken; bazıları Fibrous dysplasia benzeri kıvrımlı woven kemik trabekülleri ya da Desmoplastic fibroma benzeri belirgin kollajenöz, osteoidden fakir alanlar içerir. Bu heterojenlik nedeniyle tek bir küçük biyopsi lezyonun gerçek karakterini göstermeyebilir.

Tanıda sitolojik atipiden çok büyüme paterni önemlidir. İlik yağını ve doğal trabekülleri düzensiz biçimde saran tümör hücreleri, kortikal infiltrasyon ve tümör hücreleri tarafından üretilen osteoid; “bland” hücrelerin yarattığı yalancı güven duygusunu kıran başlıca bulgulardır.

İmmünohistokimya ve moleküler özellikler

Low-grade central osteosarcoma ile Parosteal osteosarcoma, sıklıkla 12q13–15 bölgesinde amplifikasyon gösterir. Bu amplicon içinde tanısal açıdan en yararlı genler MDM2 ve CDK4’tür; FRS2 amplifikasyonu da çok sık eşlik eder.

• MDM2: Tümör hücrelerinde nükleer boyanma destekleyicidir.
• CDK4: Nükleer boyanma destekleyicidir ve MDM2 ile birlikte kullanıldığında tanısal değer artar.
• SATB2: Osteoblastik farklılaşmayı destekleyebilir; ancak özgül değildir ve benign osteoblastik/fibro-osseöz lezyonlarda da pozitif olabilir.
• Ki-67 ve p53: Saf düşük dereceli komponentte genellikle düşüktür. Belirgin artış, morfolojik olarak yüksek dereceli bir odakla birlikteyse dediferansiyasyonu düşündürür.

İHK tek başına dışlama testi değildir. MDM2 veya CDK4 negatifliği, özellikle sınırlı ya da dekalsifiye biyopside tanıyı ortadan kaldırmaz. Klinik-radyolojik ve morfolojik kuşku sürüyorsa MDM2 amplifikasyonunun FISH, kopya sayısı analizi veya uygun bir NGS yöntemiyle gösterilmesi daha güçlü kanıt sağlar. Benzer şekilde, MDM2 pozitifliği de anatomik bağlamdan bağımsız yorumlanmamalıdır; bu değişiklik farklı tümör ailelerinde görülebilir.

FRS2 üzerine yapılan 22 olguluk genetik çalışmada MDM2 amplifikasyonu tüm olgularda, FRS2 amplifikasyonu ise 21 olguda saptanmıştır. Bu bulgu FRS2’yi yararlı bir eş belirteç haline getirir; yine de rutin tanıda en yerleşik yaklaşım MDM2/CDK4 değerlendirmesidir.

Ayırıcı tanı

Fibrous dysplasia

En sık ve en tehlikeli taklitçilerden biridir. Fibrous dysplasia tipik olarak osteoblastik rimming göstermeyen, kıvrımlı “Çin harfi” benzeri woven kemik trabekülleri içerir. Buna karşılık Low-grade central osteosarcoma’da trabeküler permeasyon, hücresel atipi çok hafif olsa bile düzensiz infiltratif büyüme ve MDM2/CDK4 amplifikasyonu tanıyı destekler. GNAS mutasyonu Fibrous dysplasia lehinedir; MDM2 amplifikasyonu beklenmez.

Desmoplastic fibroma

Bland iğsi hücreler ve yoğun kollajen nedeniyle özellikle osteoidden fakir alanlarda güçlü bir taklitçidir. Desmoplastic fibroma neoplastik kemik/osteoid üretmez. MDM2/CDK4 amplifikasyonu Low-grade central osteosarcoma lehine güçlü kanıttır. Nükleer β-katenin ekspresyonu veya CTNNB1 değişikliği Desmoplastic fibroma’yı destekleyebilse de duyarlılık sınırlı olduğundan negatiflik dışlatıcı değildir.

Parosteal osteosarcoma

Her iki tümör de bland iğsi hücreler, olgun kemik üretimi ve MDM2/CDK4 amplifikasyonu gösterebilir. Ayrımın temeli yerleşimdir: Parosteal osteosarcoma yüzey kökenlidir; Low-grade central osteosarcoma’nın merkezi medüller kavitededir. Geniş intramedüller uzanım gösteren yüzey tümörlerinde radyolojik korelasyon zorunludur.

Conventional high-grade osteosarcoma ve dediferansiyasyon

Belirgin pleomorfizm, yüksek mitotik aktivite, atipik mitozlar, nekroz ve yüksek dereceli malign osteoid üretimi saf Low-grade central osteosarcoma için uygun değildir. Bununla birlikte düşük dereceli tümör içinde aniden ortaya çıkan yüksek dereceli alanlar dediferansiyasyonu gösterir. Yüksek dereceli komponentte MDM2/CDK4 ekspresyonu veya amplifikasyonunun korunması, bunun primer Conventional osteosarcoma’dan ayrılmasına yardım edebilir.

Diğer fibro-osseöz ve reaktif lezyonlar

Özellikle çene kemiklerinde Ossifying fibroma, kırık kallusu ve diğer reaktif kemik oluşumları ayırıcı tanıya girer. Klinik öykü, lezyonun zonasyonu, düzenli periferik maturasyon ve infiltratif olmayan sınırlar benign/reaktif süreçleri destekler. Travma öyküsü tanısal olsa da tek başına belirleyici değildir.

Tanısal tuzaklar

1. Küçük biyopsiye aşırı güvenmek: Lezyon heterojendir; biyopsi yalnızca Fibrous dysplasia benzeri veya kollajenöz bir alanı örnekleyebilir. Radyolojik hedefleme ve ek örnekleme kritik olabilir.
2. Bland sitolojiyi benigniteyle eşitlemek: Bu tümörde maligniteyi çoğu kez nükleer atipi değil, permeatif büyüme ve neoplastik osteoid üretimi gösterir.
3. Hapsolmuş kemiği neoplastik osteoid sanmak: Osteoid ile tümör hücreleri arasındaki ilişki, trabekülün maturasyonu ve lezyonun bütünündeki büyüme paterni birlikte incelenmelidir.
4. MDM2/CDK4 İHK’sını mutlak kabul etmek: Pozitiflik güçlü bir yardımcıdır; negatiflik dışlatıcı değildir. Morfolojiyle çelişen sonuçlarda amplifikasyon testi düşünülmelidir.
5. Dekalsifikasyon etkisini göz ardı etmek: Güçlü asit dekalsifikasyonu İHK ve nükleik asit kalitesini bozabilir. Olanak varsa moleküler çalışma için dekalsifiye edilmemiş doku ayrılmalı veya EDTA tercih edilmelidir.
6. Dediferansiye odağı kaçırmak: Rezeksiyon materyali geniş örneklenmeli; kanamalı, nekrotik, yumuşak veya radyolojik olarak daha agresif bölgeler özellikle incelenmelidir.
7. Yüzey–medüller köken ayrımını yalnız histolojiyle yapmak: Parosteal osteosarcoma ile ayrımda kesitsel görüntüleme ve lezyonun merkezi belirleyicidir.

Pratik tanısal yaklaşım

Bland fibro-osseöz bir kemik lezyonunda önce radyolojik davranış ve biyopsinin temsil gücü sorgulanmalıdır. Permeatif büyüme, ilik yağının hapsolması, kortikal infiltrasyon veya tümör hücreleriyle doğrudan ilişkili osteoid görülüyorsa Low-grade central osteosarcoma olasılığı öne alınır. MDM2 ve CDK4 İHK’sı birlikte uygulanır; destekleyici sonuç tanıyı güçlendirir. Sonuç negatif ya da kuşkulu olduğu halde morfolojik/radyolojik şüphe yüksekse MDM2 amplifikasyonu araştırılır. Tanı konduğunda tüm materyal yüksek dereceli transformasyon odağı açısından dikkatle taranır.

Kaynaklar

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., Volume 3. IARC, 2020. IARC resmî yayın sayfası
2. Dujardin F, et al. MDM2 and CDK4 immunohistochemistry is a valuable tool in the differential diagnosis of low-grade osteosarcomas and other primary fibro-osseous lesions of the bone. Mod Pathol. 2011;24:624–637. PMID: 21336260 · DOI: 10.1038/modpathol.2010.229
3. Yoshida A, et al. Immunohistochemical analysis of MDM2 and CDK4 distinguishes low-grade osteosarcoma from benign mimics. Mod Pathol. 2010;23:1279–1288. PMID: 20601938 · DOI: 10.1038/modpathol.2010.124
4. Lan T, et al. Consistent Amplification of FRS2 and MDM2 in Low-grade Osteosarcoma: A Genetic Study of 22 Cases With Clinicopathologic Analysis. Am J Surg Pathol. 2018;42:1143–1155. PMID: 30001240 · DOI: 10.1097/PAS.0000000000001125
5. Baumhoer D, et al. Low-grade central fibroblastic osteosarcoma may be differentiated from its mimicker desmoplastic fibroma by genetic analysis. Clin Sarcoma Res. 2018;8:16. PMID: 30159138 · DOI: 10.1186/s13569-018-0104-z
6. Khal AA, et al. Diagnostic challenges in low-grade central osteosarcoma. Bone Joint J. 2024;106-B:99–106. PMID: 38160683 · DOI: 10.1302/0301-620X.106B1.BJJ-2023-0531.R1
7. Bertoni F, et al. Osteosarcoma. Low-grade intraosseous-type osteosarcoma, histologically resembling parosteal osteosarcoma, fibrous dysplasia, and desmoplastic fibroma. Cancer. 1993;71:338–345. PMID: 8422626 · DOI: 10.1002/1097-0142(19930115)71:2%3C338::AID-CNCR2820710212%3E3.0.CO;2-H