Fibrous dysplasia, normal kemiğin fibroblastik stroma ve immatür woven bone ile yer değiştirdiği, postzigotik aktive edici GNAS mutasyonlarının yol açtığı mozaik bir fibro-osseöz kemik lezyonudur. Tek bir kemiği tutan monostotic veya birden çok kemiği tutan polyostotic biçimde görülebilir; polyostotic hastalık McCune–Albright syndrome ya da Mazabraud syndrome bağlamında ortaya çıkabilir. Tanı çoğu olguda klinik-radyolojik bağlam ile morfolojinin bütünleştirilmesine dayanır; moleküler inceleme özellikle küçük, dekalsifiye veya morfolojik olarak atipik örneklerde destekleyicidir.
Klinik ve radyolojik bağlam
Lezyonlar çoğunlukla çocukluk ve genç erişkinlik döneminde belirginleşir. Monostotic hastalık en sık rib, femur ve craniofacial bones gibi alanlarda; polyostotic hastalık ise daha yaygın ve bazen tek taraflı dağılımla görülür. Lezyonun bulunduğu kemiğe göre ağrı, deformite, patolojik kırık veya rastlantısal radyolojik bulgu ile karşılaşılabilir. Proksimal femurdaki tekrarlayan mikrofraktürler varus deformitesine yol açabilir.
Radyolojik görünüm yaşa, yerleşime ve matriksin miktarına göre değişkendir. Klasik bulgu, medüller yerleşimli ve çevre kemiğe yumuşak geçişli ground-glass dansitedir. Ekspansiyon, kortikal incelme ve çevresel sklerotik sınır görülebilir; buna karşılık kortikal destrüksiyon, agresif periosteal reaksiyon ve yumuşak doku kitlesi sıradan Fibrous dysplasia için beklenen özellikler değildir. Craniofacial lesions daha yoğun ve sklerotik olabilir. Bu nedenle biyopsi yorumundan önce görüntülerin görülmesi, özellikle low-grade osteosarcoma ayrımında kritik önem taşır.
Morfoloji
Makroskopik olarak lezyon gri-beyaz, solid ve kumlu kıvamda olabilir. Sınır genellikle kapsülsüzdür ve lezyon medüller kemiği değişken ölçüde genişletir.
Klasik mikroskopik görünüm iki bileşenin birlikteliğidir:
- Fibroblastik stroma: Değişken hücresellikte, genellikle bland spindle cells içeren kollajenöz bir zemindir. Hücreler sitolojik olarak monomorftur; belirgin pleomorfizm, atipik mitoz ve nekroz beklenmez.
- Woven bone trabekülleri: İnce, kıvrımlı ve düzensiz trabeküller sıklıkla “Chinese letters” benzetmesini oluşturur. Trabeküller lamellar maturasyon göstermeden doğrudan stromadan gelişir ve klasik odaklarda belirgin osteoblastik rimming bulunmaz.
Morfoloji lezyonun yaşı ve bölgesine göre önemli ölçüde değişebilir. Erken lezyonlar daha hücresel ve osteoid ağırlıklı; eski lezyonlar daha kollajenize ve mineralize olabilir. Craniofacial bones'da trabeküller daha kalın, birleşik ve yer yer lamellar özellikte olabilir; bu görünüm ossifying fibroma ile örtüşebilir. Patolojik kırık veya cerrahi girişim sonrasında reaktif kemik oluşumu, osteoblastik rimming, artmış hücresellik ve mitotik aktivite gelişebilir.
Fibrocartilaginous dysplasia, çoğunlukla proksimal femurda görülen ve tipik Fibrous dysplasia zemininde belirgin hyaline cartilage nodülleri içeren bir varyanttır. Kıkırdak odaklarında enchondral ossification bulunabilir. Kıkırdağın tek başına varlığı chondrosarcoma anlamına gelmez; alttaki fibro-osseöz patern, radyoloji ve sitolojik özellikler birlikte değerlendirilmelidir.
İkincil aneurysmal bone cyst-like değişiklik, xanthomatous alanlar, hemosiderin ve osteoclast-like giant cells görülebilir. Bu değişiklikler küçük biyopside baskınsa lezyonun temel fibro-osseöz mimarisi gözden kaçabilir.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Fibrous dysplasia için tanıyı tek başına koyduran bir immünohistokimyasal belirteç yoktur. SATB2, osteoblastik farklılaşmayı gösterebilir ancak özgül değildir. Keratin pozitif hücreler beklenmez; bu özellik, uygun tibial kortikal lezyonda osteofibrous dysplasia lehine olabilir. MDM2 ve CDK4 nükleer ekspresyonu low-grade osteosarcoma kuşkusunda yararlı bir tarama yaklaşımıdır; pozitif veya kuşkulu sonuç moleküler amplifikasyon analiziyle doğrulanmalıdır.
Moleküler temel, GNAS geninde Gsα proteinini aktive eden postzigotik somatik mutasyondur. En sık değişiklikler codon 201'de p.R201H ve p.R201C'dir. Artmış Gsα–adenylyl cyclase–cAMP sinyali, osteojenik progenitörlerin normal maturasyonunu bozar. Mutasyonun embriyonik gelişimdeki zamanı ve mutant hücrelerin mozaik dağılımı, monostotic hastalıktan McCune–Albright syndrome'a uzanan klinik çeşitliliği açıklar.
GNAS mutasyonunun gösterilmesi, uygun morfolojide güçlü bir tanısal destek sağlar; ancak negatif sonuç tanıyı dışlamaz. Bir meta-analizde mutasyon saptama oranı yaklaşık %72 bulunmuştur. Dekalsifiye ve non-decalcified dokuları karşılaştıran bir çalışmada ise saptama duyarlılığı sırasıyla %31 ve %70'tir. Düşük mutant allele fraction, mozaiklik, sınırlı tümör hücresi ve asit dekalsifikasyonu yanlış negatifliğin başlıca nedenleridir. Moleküler test planlanıyorsa non-decalcified doku veya EDTA ile işlenmiş materyal korunması değerlidir.
Ayırıcı tanı
Low-grade central osteosarcoma
En önemli malign taklitçidir. Low-grade central osteosarcoma, medüller kemiği permeatif biçimde saran hafif atipik spindle cell proliferasyonu, kalın ve düzensiz kemik trabekülleri ve bazen kortikal/yumuşak doku uzanımı gösterir. Sitolojik atipi minimal olabileceğinden radyolojik infiltrasyon büyük önem taşır. MDM2 ve CDK4 ekspresyonu ile özellikle MDM2/CDK4 amplifikasyonu osteosarcoma lehinedir. Buna karşılık GNAS mutasyonu uygun morfolojide Fibrous dysplasia lehine güçlü destek sağlar; geniş bir seride parosteal ve low-grade central osteosarcoma örneklerinde GNAS mutasyonu saptanmamıştır.
Ossifying fibroma
Özellikle jaws ve craniofacial bones'da sorun oluşturur. Ossifying fibroma çoğunlukla iyi sınırlı, bazen kapsüllü ve çevre kemikten kolay ayrılabilen bir neoplazidir. Yuvarlak ya da oval kemik trabekülleri ve cementum-like spherules sık görülür; osteoblastik rimming belirgin olabilir. Fibrous dysplasia ise radyolojik olarak çevre kemikle kaynaşma eğilimindedir ve klasik alanlarda ince, kıvrımlı woven bone trabekülleri gösterir. Küçük biyopside sınır değerlendirilemeyeceği için görüntüleme-histoloji korelasyonu zorunludur.
Osteofibrous dysplasia
Osteofibrous dysplasia, çoğunlukla çocukların tibia veya fibula korteksinde yerleşir. Anastomozlaşan kemik trabekülleri belirgin osteoblastik rimming gösterir; stroma içindeki seyrek keratin-positive epithelioid cells tanıya yardımcı olabilir. Fibrous dysplasia daha çok medüller yerleşimlidir, tipik trabeküllerde rimming yoktur ve GNAS mutasyonu taşıyabilir.
Paget disease of bone
Paget disease of bone ileri yaşta görülür ve düzensiz cement lines ile mozaik patern oluşturan kalın lamellar bone trabekülleri, artmış osteoclastic ve osteoblastic aktivite gösterir. Fibrous dysplasia'daki immatür woven bone ve bland fibroblastik stroma bu yapıdan farklıdır. Yaş, serum alkaline phosphatase ve radyolojik dağılım ayrımı destekler.
Hyperparathyroidism-associated bone lesion
Brown tumour ve osteitis fibrosa cystica, fibroblastik stroma ile giant cell-rich alanlar oluşturabilir; ancak tipik kıvrımlı woven bone trabekülleri beklenmez. Birden çok kemik lezyonu olduğunda serum calcium, phosphate ve parathyroid hormone düzeyleri klinik bağlamın parçası olmalıdır.
Fibrocartilaginous mesenchymoma ve cartilage-forming tumours
Belirgin kıkırdak içeren Fibrocartilaginous dysplasia, Fibrocartilaginous mesenchymoma veya chondrosarcoma ile karışabilir. Fibrocartilaginous mesenchymoma'da büyüme plağı benzeri organize cartilage nodules, enchondral ossification ve sıklıkla osteoblastik rimming gösteren kemik oluşumu ön plandadır; GNAS mutasyonu beklenmez. Chondrosarcoma için permeatif büyüme, host bone entrapment, myxoid değişiklik ve kondrosit atipisi aranmalıdır.
Tanısal tuzaklar
- Osteoblastik rimming'i tanıyı dışlayan mutlak ölçüt saymak: Klasik lezyonda rimming azdır veya yoktur; ancak kırık, remodelizasyon ve craniofacial yerleşim belirgin rimming oluşturabilir.
- Küçük biyopside permeasyonu değerlendirmeye çalışmak: Lezyonun sınırı ve host bone ile ilişkisi çoğu zaman yalnız radyoloji veya geniş örnekle anlaşılır.
- Artmış hücreselliği sarcoma olarak yorumlamak: Genç hastadaki erken lezyonlar ve kırık sonrası onarım hücresel olabilir. Malignite için gerçek sitolojik atipi, atipik mitoz, destrüktif büyüme ve malignant osteoid aranmalıdır.
- Negatif GNAS sonucuyla tanıyı dışlamak: Mozaiklik ve özellikle asit dekalsifikasyonu duyarlılığı belirgin biçimde düşürür.
- GNAS pozitifliğini tek başına yeterli görmek: Moleküler bulgu morfoloji ve radyolojiyle birlikte yorumlanmalıdır; test, örnek kimliği ve düşük allele fraction açısından teknik kalite kontrolü gerektirir.
- Cartilage nodüllerini chondrosarcoma kabul etmek: Fibrocartilaginous varyantta hyaline cartilage ve enchondral ossification benign spektrumun parçası olabilir.
- Craniofacial lezyonlarda sınırı göz ardı etmek: Bu bölgede Fibrous dysplasia ile ossifying fibroma arasındaki morfolojik örtüşme fazladır; radyolojik geçiş paterni tanısal ağırlık taşır.
- İkincil aneurysmal bone cyst-like değişikliği primer tanı saymak: Kan dolu boşluklar örneklemenin baskın kısmını oluşturabilir; duvar ve solid alanlarda temel fibro-osseöz lezyon aranmalıdır.
- Malign transformasyonu sıradan dejeneratif değişikliklerle karıştırmak: Malign transformasyon çok nadirdir. Yeni başlayan şiddetli ağrı, hızlı büyüme, kortikal destrüksiyon veya yumuşak doku kitlesi radyolojik yeniden değerlendirme gerektirir. Yakın tarihli 19 olguluk araştırmada eşleşmiş benign ve malign komponentlerde aynı GNAS mutasyonları; sarcomatous komponentlerde ek CDKN2A/B, TP53, TERT veya KDM6A değişiklikleri bildirilmiştir. Bunlar araştırma bulgularıdır ve resmî bir WHO sınıflandırma değişikliği olarak yorumlanmamalıdır.
Özetle Fibrous dysplasia tanısının çekirdeğini, uygun radyolojik bağlamda bland fibroblastik stroma içinde çoğunlukla osteoblastik rimming göstermeyen düzensiz woven bone trabekülleri oluşturur. GNAS mutasyonu güçlü bir destekleyici bulgudur; negatifliği ise mozaiklik ve preanalitik etkiler nedeniyle dışlayıcı değildir.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. IARC, 2020. ISBN 978-92-832-4502-5. IARC resmî kitap sayfası
- Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Merino MJ, Friedman E, Spiegel AM. Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med. 1991;325:1688-1695. PMID: 1944469 · DOI: 10.1056/NEJM199112123252403
- Lee SE, Lee EH, Park H, et al. The diagnostic utility of the GNAS mutation in patients with fibrous dysplasia: meta-analysis of 168 sporadic cases. Hum Pathol. 2012;43:1234-1242. PMID: 22245114 · DOI: 10.1016/j.humpath.2011.09.012
- Tabareau-Delalande F, Collin C, Gomez-Brouchet A, et al. Diagnostic value of investigating GNAS mutations in fibro-osseous lesions: a retrospective study of 91 cases of fibrous dysplasia and 40 other fibro-osseous lesions. Mod Pathol. 2013;26:911-921. PMID: 23370769 · DOI: 10.1038/modpathol.2012.223
- Jour G, Oultache A, Sadowska J, et al. GNAS Mutations in Fibrous Dysplasia: A Comparative Study of Standard Sequencing and Locked Nucleic Acid PCR Sequencing on Decalcified and Nondecalcified Formalin-fixed Paraffin-embedded Tissues. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2016;24:660-667. PMID: 26574629 · DOI: 10.1097/PAI.0000000000000242
- Dujardin F, Binh MBN, Bouvier C, et al. MDM2 and CDK4 immunohistochemistry is a valuable tool in the differential diagnosis of low-grade osteosarcomas and other primary fibro-osseous lesions of the bone. Mod Pathol. 2011;24:624-637. PMID: 21336260 · DOI: 10.1038/modpathol.2010.229
- Salinas-Souza C, De Andrea C, Bihl M, et al. GNAS mutations are not detected in parosteal and low-grade central osteosarcomas. Mod Pathol. 2015;28:1336-1342. PMID: 26248895 · DOI: 10.1038/modpathol.2015.91
- Dong R, et al. Malignant transformation of fibrous dysplasia in long bones: a clinicopathological and molecular study of 19 cases. J Clin Pathol. 2026;79:299-306. PMID: 41708313 · DOI: 10.1136/jcp-2025-210292