Giant cell tumour of bone, çoğunlukla iskelet olgunluğuna ulaşmış genç erişkinlerde uzun kemiklerin epifizinde gelişen, lokal agresif ve nadiren metastaz yapabilen bir kemik neoplazisidir. Radyolojide subartiküler kemiğe uzanan, iyi sınırlı fakat ekspansil ve osteolitik bir lezyon tipiktir. Morfolojik olarak dikkat çekici osteoklast tipi dev hücreler neoplastik değildir; tümörün asıl klonal bileşeni aradaki mononükleer stromal hücrelerdir.
Morfoloji
Klasik tümörde osteoklast tipi çok çekirdekli dev hücreler, mononükleer stromal hücreler arasında görece düzenli biçimde dağılır. Mononükleer hücrelerin çekirdekleri yuvarlak veya ovaldir ve çoğu kez dev hücre çekirdeklerine benzer. Bu çekirdek benzerliği, diğer dev hücreden zengin lezyonlardan ayrımda yararlı bir ipucudur.
Mitozlar sık olabilir; ancak konvansiyonel Giant cell tumour of bone’da tipik mitoz beklenir, atipik mitoz beklenmez. Hemoraji, hemosiderin, köpüksü histiyositler, nekroz ve sekonder Aneurysmal bone cyst benzeri değişiklik görülebilir. Küçük biyopside bu ikincil alanların örneklenmesi esas tümör paternini maskeleyebilir.
Nadir olgularda belirgin, hatta “bizarre” nükleer atipi içeren symplastic/pseudoanaplastic değişiklik bulunabilir. Bu dejeneratif görünümlü atipi, tek başına malign dönüşüm olarak yorumlanmamalıdır. Malignite için belirgin sarkomatöz büyüme, atipik mitozlar, destrüktif/permeatif patern ve klinik-radyolojik uyum aranmalıdır.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Giant cell tumour of bone’un karakteristik moleküler değişikliği, histon H3.3’ü kodlayan H3F3A genindeki p.Gly34 mutasyonlarıdır. En sık değişiklik p.Gly34Trp (G34W) olup ilk geniş çalışmada Giant cell tumour of bone olgularının yaklaşık %92’sinde H3F3A değişikliği gösterilmiştir.
Mutasyona özgü H3.3 G34W antikoru, uygun morfolojik-radyolojik bağlamda güçlü bir tanısal yardımcıdır. Pozitiflik neoplastik mononükleer hücrelerde nükleer olmalıdır; osteoklast tipi dev hücreler ve onların prekürsörleri boyanmaz. Bu dağılım, lezyondaki gösterişli dev hücrelerin tümörün klonal bileşeni olmadığını doğrudan görünür hale getirir.
Geniş bir immünohistokimya çalışmasında 235 Giant cell tumour of bone olgusunun 213’ünde (%90,6) H3.3 G34W nükleer pozitifliği saptanmıştır. Küçük kemikler, patella ve aksiyel iskelet gibi olağandışı yerleşimlerde G34L, G34V, G34R veya G34M gibi nadir varyantlar daha sık görülebilir. Bu varyantlar standart G34W antikoru tarafından yakalanmayabileceğinden negatif boyanma tanıyı kesin olarak dışlamaz.
H3.3 G34W immünohistokimyası çekirdek biyopsi ve aspirasyon materyalinde de yüksek özgüllük göstermiştir. Ancak negatif bir sonuçta örnek yeterliliği, dekalsifikasyon, tedavi etkisi ve G34W dışı H3F3A varyantları dikkate alınmalıdır. Morfoloji güçlü biçimde destekliyorsa hedefli dizileme yararlı olabilir.
Neoplastik stromal hücreler yüksek düzeyde RANKL eksprese ederek osteoklast prekürsörlerini tümöre çeker ve dev hücre oluşumunu uyarır. Bu biyolojik ilişki, dev hücrelerin sayıca baskın olmasına karşın neoplastik olmamasını açıklar.
Denosumab sonrası morfoloji
RANKL inhibitörü denosumab, seçilmiş olgularda tümörün histolojisini dramatik biçimde değiştirebilir. Tedavi sonrasında:
- osteoklast tipi dev hücrelerde belirgin azalma veya tamamen kaybolma,
- mononükleer iğsi hücreli proliferasyon,
- fibrozis,
- osteoid ve örgü kemik oluşumu,
- radyolojik skleroz ve yeni korteks benzeri kemik gelişimi
görülebilir.
Bu görünüm primer kemik oluşturan bir tümörü, özellikle Osteosarcoma’yı taklit edebilir. Eşleştirilmiş 21 olguluk çalışmada tedavi sonrası lezyonların morfolojisi belirgin değişmesine rağmen H3F3A mutasyon profili korunmuş; H3.3 G34W pozitifliği mononükleer hücrelerde devam etmiştir. Dolayısıyla tedavi öyküsü, önceki biyopsi ve mutasyona özgü immünohistokimya birlikte değerlendirilmelidir.
2026 tarihli güncel bir çalışmada denosumab sonrasında dev hücre kaybı, iğsi hücre proliferasyonu ve örgü kemik oluşumu tekrar doğrulanmış; ayrıca H3.3 G34W immünohistokimyası negatif, morfolojik olarak tipik bir olguda yeni bir H3F3A p.V36_K37insL varyantı bildirilmiştir. Bu bulgu, negatif G34W boyanmanın bütün H3F3A değişikliklerini dışlamadığını gösteren güncel bir örnektir; tek bir araştırma bulgusu olup resmî sınıflandırma değişikliği olarak yorumlanmamalıdır.
Ayırıcı tanı
Chondroblastoma
Chondroblastoma daha genç hastalarda epifiz veya apofiz yerleşimlidir. Poligonal kondroblastlar, nükleer oluklar, kondroid matriks ve “chicken-wire” kalsifikasyon tanıyı destekler. H3.3 K36M nükleer pozitifliği Chondroblastoma lehine; H3.3 G34W ise Giant cell tumour of bone lehinedir.
Aneurysmal bone cyst
Primer Aneurysmal bone cyst’te kanla dolu, endotelle döşeli olmayan boşluklar ve fibroblastik septalar ön plandadır. USP6 yeniden düzenlenmesi tanıyı destekleyebilir. Giant cell tumour of bone’a sekonder anevrizmal kistik değişiklik eşlik edebileceğinden, yalnız kistik alanlara bakılarak primer Aneurysmal bone cyst tanısı verilmemelidir.
Brown tumour of hyperparathyroidism
Morfoloji Giant cell tumour of bone’u yakından taklit edebilir. Çoklu lezyonlar, uygun klinik öykü ve serum kalsiyum, fosfor ile parathormon bulguları belirleyicidir. H3.3 G34W negatifliği yardımcı olabilir; ancak negatiflik tek başına Brown tumour tanısı koydurmaz.
Non-ossifying fibroma
Storiform iğsi hücreli mimari, köpüksü histiyositler, hemosiderin ve karakteristik metafizer-kortikal radyolojik yerleşim önemlidir. Dev hücrelerin dağılımı Giant cell tumour of bone’daki kadar düzenli değildir.
Giant cell reparative granuloma / Central giant cell granuloma
Özellikle çene ve küçük kemiklerde ayırıcı tanıya girer. Hemoraji çevresinde kümelenen dev hücreler, fibroblastik zemin ve anatomik bağlam önem taşır. Bu lezyonlarda H3F3A G34W değişikliği beklenmez.
Malign Giant cell tumour of bone ve Osteosarcoma
Malign dönüşüm nadirdir ve primer ya da önceden bilinen bir Giant cell tumour of bone zemininde gelişebilir. Tanı; yalnız nükleer iriliğe değil, açıkça sarkomatöz morfolojiye, atipik mitozlara ve destrüktif büyümeye dayanmalıdır. H3F3A değişikliği malign bileşende korunabilir; dolayısıyla H3.3 G34W pozitifliği benignite kanıtı değildir.
Tanısal tuzaklar
- Dev hücreleri neoplastik hücre sanmak: Klonal değişiklik mononükleer stromal hücrelerdedir.
- Yerleşimi göz ardı etmek: Epifiz-subartiküler konum tanısal bağlamın temel parçasıdır.
- H3.3 G34W negatifliğini kesin dışlama olarak kullanmak: G34L, G34V, G34R, G34M ve başka nadir H3F3A varyantları standart G34W antikoruyla boyanmayabilir.
- Pozitifliği benigniteyle eşitlemek: H3F3A-mutant malign Giant cell tumour of bone olguları vardır.
- Sık mitozu otomatik malignite saymak: Konvansiyonel tümörde tipik mitozlar sık olabilir; atipik mitoz ve sarkomatöz büyüme daha önemlidir.
- Symplastic değişikliği sarcoma olarak yorumlamak: Fokal bizarre hücreler, özellikle hemoraji veya iskemi çevresinde, dejeneratif olabilir.
- Denosumab sonrası kemiği Osteosarcoma sanmak: Tedavi sonrası dev hücre kaybı ve belirgin kemik oluşumu beklenen bir dönüşümdür; önceki biyopsi ve tedavi öyküsü mutlaka görülmelidir.
- Akciğer metastazını otomatik malign dönüşüm saymak: Histolojik olarak konvansiyonel görünen Giant cell tumour of bone nadiren akciğere metastaz yapabilir; metastaz ile yüksek dereceli sarkomatöz dönüşüm aynı kavram değildir.
Tanısal odak: Gösterişli osteoklast tipi dev hücrelerden önce mononükleer stromal hücrelerin morfolojisi, epifiz-subartiküler yerleşim ve H3F3A/H3.3 G34 sonucu değerlendirilmelidir.
Kaynaklar
- Behjati S, Tarpey PS, Presneau N, et al. Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations define chondroblastoma and giant cell tumor of bone. Nature Genetics. 2013;45:1479–1482. PMID: 24162739. DOI: 10.1038/ng.2814.
- Amary F, Berisha F, Ye H, et al. H3F3A (Histone 3.3) G34W Immunohistochemistry: A Reliable Marker Defining Benign and Malignant Giant Cell Tumor of Bone. American Journal of Surgical Pathology. 2017;41:1059–1068. PMID: 28505000. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000859.
- Schaefer IM, Fletcher JA, Nielsen GP, et al. Immunohistochemistry for histone H3G34W and H3K36M is highly specific for giant cell tumor of bone and chondroblastoma, respectively, in FNA and core needle biopsy. Cancer Cytopathology. 2018;126:552–566. PMID: 29757500. DOI: 10.1002/cncy.22000.
- Yang L, Zhang H, Zhang X, et al. Clinicopathologic and molecular features of denosumab-treated giant cell tumour of bone (GCTB): Analysis of 21 cases. Annals of Diagnostic Pathology. 2022;57:151882. PMID: 34995868. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2021.151882.
- Clinicopathological characteristics of giant cell tumor of bone and identification of a novel H3F3A p.V36_K37insL mutation. Pathology Research and Practice. 2026;288:156689. PMID: 42743822. DOI: 10.1016/j.prp.2026.156689.
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours, 6th edition. International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours Online.