Mide adenokarsinomları, gastrointestinal sistem tümörleri içinde histolojik heterojenliğin en belirgin olduğu gruplardan biridir.
Aynı tümör içerisinde:
- tübüler,
- papiller,
- solid,
- poorly cohesive,
- signet-ring hücreli,
- müsinöz
alanlar yan yana bulunabilir.
Bu nedenle mide kanserinin tarih boyunca:
- Laurén
- Nakamura
- Japanese Gastric Cancer Association (JGCA)
- WHO
gibi birden fazla sınıflama sistemiyle ele alınmış olması şaşırtıcı değildir.
WHO 6. edisyon, önceki sınıflamayı kökten değiştirmiyor.
Asıl değişiklik:
Beş ana histolojik grubun korunması, ancak bazı alt tiplerin daha iyi tanımlanması, bazı eski nadir tanıların geri plana çekilmesi ve yeni biyolojik bilgilerin histolojik sınıflamaya daha fazla yansıtılmasıdır.
Özellikle dikkat çeken değişiklikler:
- Müsinöz adenokarsinomun diferansiye ve undiferansiye tiplerinin formal olarak ayrılması
- Poorly cohesive carcinoma içerisinde signet-ring ve non–signet-ring ayrımının netleştirilmesi
- AFP-producing carcinoma kavramının hepatoid/enteroblastik spektrumu kapsayacak şekilde öne çıkması
- Sarcomatoid carcinoma'nın tanımlı nadir tipler arasına girmesi
- Gastric adenocarcinoma of fundic gland type konusunda oxyntic gland adenoma ile aşırı tanı tuzağının vurgulanması
- Crawling-type adenocarcinoma'nın tübüler adenokarsinom spektrumu içinde daha görünür hale gelmesi
- Mucoepidermoid, Paneth cell ve ayrı “parietal cell carcinoma” başlıklarının güncel subtype listesinden çıkması
- Histolojik sınıflamanın yanına HER2, CLDN18.2, MMR ve PD-L1 gibi gerçek tedavi belirleyici biyobelirteçlerin yerleşmesi
Önce değişmeyen kısmı söyleyelim: Beş ana grup hâlâ aynı
WHO 5 ve WHO 6'nın temel histolojik omurgası aynıdır:
- Tubular adenocarcinoma
- Papillary adenocarcinoma
- Poorly cohesive carcinoma
- Mucinous adenocarcinoma
- Mixed adenocarcinoma
Dolayısıyla WHO 6:
“Mide adenokarsinomunun ana sınıflaması değişti”
demiyor.
Değişiklik esas olarak bu beş grubun içeriğinin rafine edilmesi ve nadir tiplerin yeniden düzenlenmesidir.
WHO 5 → WHO 6: En önemli farklar
| Konu | WHO 5 | WHO 6 | Pratik anlam |
|---|---|---|---|
| Ana 5 histolojik tip | Vardı | Korundu | Temel sınıflama değişmedi |
| Poorly cohesive carcinoma | Signet-ring ve diğer PCC tanımlı | Signet-ring ve non–signet-ring PCC daha açık ayrılıyor | PCC artık daha ayrıntılı düşünülüyor |
| Pure signet-ring cell carcinoma | Daha genel tanım | >%90 signet-ring hücre vurgusu | “Birkaç signet-ring hücre” ile SRCC denmemeli |
| Mucinous adenocarcinoma | İki morfolojik patern tarifli | Differentiated ve undifferentiated type ayrı kodlanabilir tipler | Önemli formalizasyon |
| Hepatoid carcinoma | Ayrı subtype / AFP ilişkili spektrum | AFP-producing carcinoma üst başlığı | Hepatoid daha geniş fetal/AFP fenotipinin parçası |
| Enteroblastic differentiation | Hepatoid ile ilişkili nadir patern | AFP-producing grup içinde daha net | SALL4/CLDN6/GPC3 önemli |
| Carcinoma with lymphoid stroma | Medullary/lymphoid stroma terminolojisi | Carcinoma with lymphoid stroma öne çıkıyor | Terminoloji sadeleşiyor |
| Micropapillary adenocarcinoma | Tanımlı | Korundu ve ayrı subtype olarak kodlanıyor | Prognostik olarak önemli |
| Fundic gland type | Vardı | Korundu, ancak OGA ile aşırı tanı uyarısı güçlendi | Submukozal “misplacement” ≠ mutlaka invazyon |
| Sarcomatoid carcinoma | Ana subtype listesinde yok | Nadir subtype olarak yer alıyor | WHO 6 yeniliklerinden |
| Parietal cell carcinoma | Ayrı nadir subtype olarak listelenebiliyordu | Ayrı subtype listesinde yok | Fundic/oxyntic spektrum içerisinde düşünülmeli |
| Paneth cell carcinoma | Nadir subtype olarak belirtiliyordu | Güncel subtype listesinde yok | Ayrı WHO kategorisi olarak geri planda |
| Mucoepidermoid carcinoma | Nadir subtype | WHO 6 subtype listesinde yok | Güncel sınıflamada merkezî değil |
| Crawling-type adenocarcinoma | Belirgin başlık değildi | Tübüler adenokarsinom içinde ayrıntılı tanımlanıyor | Yeni önemli morfolojik vurgu |
| Grading | Tübüler/papiller | Aynı | PCC, müsinöz vb. grade edilmez |
| Tedavi biyobelirteçleri | HER2 ön planda | HER2 + CLDN18.2 + MMR + PD-L1 | Patoloji raporunun klinik rolü genişledi |
Laurén sınıflaması hâlâ neden karşımıza çıkıyor?
Laurén'in 1965 sınıflaması gastrik adenokarsinomları temel olarak:
intestinal type
ve
diffuse type
olarak ayırır.
Ayrıca mixed ve indeterminate grupları vardır.
Bu sınıflama hâlâ:
- epidemiyolojik çalışmalarda,
- klinik yayınlarda,
- herediter diffuse gastric cancer bağlamında
çok kullanışlıdır.
Ancak Laurén ile WHO aynı şeyi sınıflandırmaz.
Kabaca:
Laurén intestinal type
çoğunlukla:
- tubular adenocarcinoma
- papillary adenocarcinoma
ile örtüşür.
Laurén diffuse type
çoğunlukla:
- poorly cohesive carcinoma
- signet-ring cell carcinoma
ile örtüşür.
Ancak:
Bunlar birebir eşanlamlı değildir.
Örneğin müsinöz adenokarsinom intestinal veya diffuse karakterler gösterebilir.
Mixed tümörler zaten iki fenotip arasında geçiş gösterir.
JGCA neden biraz farklı görünüyor?
Japon sınıflaması özellikle:
- pap
- tub1
- tub2
- por1
- por2
- sig
- muc
gibi morfolojik kodlamaları kullanır.
En önemli kavramsal ayrımlardan biri:
differentiated type
ve
undifferentiated type
ayrımıdır.
Kabaca:
Differentiated
- pap
- tub1
- tub2
Undifferentiated
- por1
- por2
- sig
gruplarını kapsar.
Bu ayrım özellikle erken mide kanserinde:
endoskopik tedavi kararları
açısından önem taşır.
WHO ise tümörü daha çok biyolojik/histolojik bir “entity” olarak sınıflandırmaya çalışır.
Bu nedenle aynı tümör:
Laurén intestinal → JGCA tub2 → WHO tubular adenocarcinoma
şeklinde üç farklı ama birbiriyle çelişmeyen isimle tarif edilebilir.
1. Tubular adenocarcinoma
Hâlâ en sık mide adenokarsinomu tipidir.
Temel özellik:
neoplastik glandüler/tübüler yapı oluşumudur.
Tübüller:
- geniş,
- dar,
- dallanan,
- slit-like,
- angüle
olabilir.
Asiner yapılar da görülebilir.
Hücreler:
- kolumnar,
- küboidal,
- intraluminal müsinle basıklaşmış
görünebilir.
Solid tümör de tubular adenocarcinoma olabilir
WHO yaklaşımındaki önemli noktalardan biri budur.
Bazı gastrik adenokarsinomlarda:
- gland yapısı çok az,
- tümör büyük ölçüde solid
olabilir.
Ancak dikkatli incelemede minimal glandüler/tübüler diferansiyasyon varsa:
poorly differentiated tubular (solid) adenocarcinoma
kapsamında değerlendirilir.
JGCA'daki karşılığı:
por1
dir.
Bu durum özellikle küçük biyopside:
- neuroendocrine carcinoma,
- hepatoid adenocarcinoma,
- squamous carcinoma
ile karışabilir.
WHO 6'da daha görünür hale gelen patern: Crawling-type adenocarcinoma
WHO 6'da tübüler adenokarsinom içerisinde özellikle dikkat çeken morfolojik paternlerden biri:
crawling-type adenocarcinoma
dır.
Burada tümör:
- çok iyi diferansiye,
- düşük dereceli nükleer özellikler gösteren,
- düzensiz anastomozan,
- birleşen,
- abortif veya sivri glandlardan
oluşabilir.
İlk bakışta:
reaktif veya non-neoplastik glandüler proliferasyonu
taklit edebilir.
Bazı tümörlerde poorly cohesive komponent de bulunabilir.
Moleküler olarak özellikle:
- RHOA mutasyonları
- CLDN18::ARHGAP füzyonları
bildirilmiştir.
Bu nedenle crawling morphology, genomically stable/diffuse spektrumuyla ilginç bir biyolojik bağlantı taşır.
Grading yalnız belirli tiplerde kullanılmalı
WHO 6'da da grading esas olarak:
- tubular
- papillary
adenokarsinomlara uygulanır.
Tercih edilen yaklaşım iki basamaklıdır:
Low-grade
Eski terminolojide:
- well differentiated
- moderately differentiated
High-grade
Eski terminolojide:
- poorly differentiated
Bu nokta önemlidir:
Poorly cohesive carcinoma'ya ayrıca “Grade 3” vermek WHO yaklaşımının mantığı değildir.
Aynı şekilde:
- mucinous,
- mixed,
- signet-ring cell
gibi özel tipler kendi histolojik kimlikleri üzerinden değerlendirilir.
2. Papillary adenocarcinoma
Papiller adenokarsinom:
fibrovasküler kor içeren gerçek papiller yapılardan
oluşur.
Tümör genellikle:
- ekzofitik,
- iyi diferansiye,
- kolumnar/küboidal hücreli
görünür.
Tübüler komponent eşlik ederse:
tubulopapillary
morfoloji oluşabilir.
İyi diferansiye görünüm = iyi davranış değildir
Papiller gastrik adenokarsinomun önemli paradokslarından biri:
Mikroskopta iyi diferansiye görünmesine rağmen klinik olarak her zaman düşük riskli olmamasıdır.
Çalışmalarda:
- vasküler invazyon,
- karaciğer metastazı,
- olumsuz klinik sonuç
ile ilişki bildirilmiştir.
Dolayısıyla morfolojik diferansiyasyon ile biyolojik davranış aynı şey değildir.
3. Poorly Cohesive Carcinoma: WHO 6'da daha net bir spektrum
Poorly cohesive carcinoma'nın temel özelliği:
tümör hücrelerinin iyi oluşmuş glandlar meydana getirmeden tek tek veya küçük gevşek kümeler halinde infiltre olmasıdır.
WHO 6 bu grubun iki ana morfolojik yüzünü daha belirgin biçimde ayırıyor:
Signet-ring cell type
ve
Non–signet-ring cell type
Signet-ring cell nedir?
Klasik hücrede:
- bol intrastoplazmik müsin,
- periferik yerleşmiş nükleus,
- halka benzeri görünüm
vardır.
Ancak tüm signet-ring hücreler aynı görünmez.
Bazılarında:
- eozinofilik sitoplazma,
- daha az belirgin eksantrik nükleus,
- intrastoplazmik küçük kistik boşluklar
bulunabilir.
WHO 6'da önemli nüans: “Pure SRCC”
WHO 6'da:
>%90 signet-ring hücre içeren tümör
“pure signet-ring cell carcinoma” olarak tanımlanabilir.
Bu önemli bir ayrıntıdır.
Çünkü:
Bir adenokarsinomda birkaç signet-ring hücre görmek, tümörü signet-ring cell carcinoma yapmaz.
Bu hücreler mixed adenocarcinoma'nın bir komponenti olabilir.
Non–signet-ring poorly cohesive carcinoma
PCC'nin tamamı signet-ring hücrelerden oluşmaz.
Non–signet-ring PCC'de hücreler:
- az müsinli,
- santral nükleuslu,
- daha pleomorfik,
- histiyosit benzeri,
- lenfosit benzeri,
- yoğun eozinofilik sitoplazmalı
olabilir.
Bu grubun tanınması önemlidir çünkü:
“Diffuse type = signet-ring cell carcinoma”
eşitliği doğru değildir.
Diffuse infiltratif mide kanserinin önemli bir bölümü non–signet-ring PCC olabilir.
Signet-ring morfolojisi tümör ilerledikçe değişebilir
WHO 6'nın önemli biyolojik gözlemlerinden biri:
erken dönemde saf veya baskın signet-ring morfolojisi gösteren bir tümörün ilerledikçe:
non–signet-ring poorly cohesive fenotipe kayabilmesidir.
Bu durum aynı tümörün:
- erken mukozal komponenti,
- derin invaziv komponenti
arasında belirgin morfolojik fark yaratabilir.
Dolayısıyla derin alandaki daha pleomorfik poorly cohesive komponent:
ayrı bir tümör olmak zorunda değildir.
4. Mucinous Adenocarcinoma: WHO 6'nın önemli formalizasyonlarından biri
Müsinöz adenokarsinomda:
ekstrasellüler müsin tümör alanının %50'sinden fazlasını oluşturur.
Bu eşik korunmuştur.
Ancak WHO 6'nın önemli yeniliklerinden biri, daha önce morfolojik patern olarak tarif edilen iki grubun artık çok daha formal hale gelmesidir.
Differentiated-type mucinous adenocarcinoma
Bol müsin içerisinde:
- glandlar,
- tübüller,
- kolumnar epitel şeritleri
görülür.
Yani tümör müsinöz olmakla birlikte:
glandüler organizasyonunu korur.
Undifferentiated-type mucinous adenocarcinoma
Bol ekstrasellüler müsin içerisinde:
- küçük tümör kümeleri,
- tek tek hücreler,
- sıklıkla signet-ring hücreler
bulunur.
Burada:
poorly cohesive karakter baskındır.
WHO 6'da bu iki grubun ayrı ICD-O kodlarıyla tanımlanması, yalnız morfolojik bir gözlemin ötesine geçildiğini gösteriyor.
Genetik çalışmalar da iki patern arasında biyolojik farklılıklar bulunduğunu desteklemektedir.
Müsin varsa otomatik “mucinous carcinoma” demeyelim
Bir adenokarsinom içerisinde fokal ekstrasellüler müsin bulunması yeterli değildir.
WHO tanımı için:
müsin havuzlarının tümör alanının yarısından fazlasını oluşturması
gerekir.
Aksi durumda tümör esas histolojik tipine göre sınıflandırılır ve müsinöz komponent ayrıca belirtilebilir.
5. Mixed Adenocarcinoma
Mixed adenocarcinoma:
iki veya daha fazla belirgin histolojik komponentin bir arada bulunduğu tümördür.
En klasik kombinasyon:
- tubular/papillary glandüler komponent
- poorly cohesive / signet-ring komponent
birlikteliğidir.
WHO 6'da önemli mesaj değişmemiştir:
Farklı histolojik komponentler tanınmalı ve belirtilmelidir.
Bu yalnız akademik bir ayrıntı değildir.
Çünkü farklı komponentler:
- invazyon biçimi,
- metastatik davranış,
- biyobelirteç ekspresyonu
açısından farklılık gösterebilir.
Mixed tümörler iki bağımsız kanser mi?
Genellikle hayır.
Moleküler çalışmalar farklı komponentlerin çoğunlukla:
ortak klonal kökene sahip olduğunu
desteklemektedir.
Örneğin glandüler ve poorly cohesive komponentler aynı tümör klonundan gelişebilir.
Poorly cohesive komponentte sonradan:
E-cadherin/CDH1 yolunun bozulması
fenotipik ayrışmaya katkıda bulunabilir.
WHO 6'da nadir tipler yeniden düzenlendi
Beş ana tip dışında WHO 6'nın öne çıkardığı nadir gruplar:
- Carcinoma with lymphoid stroma
- AFP-producing carcinoma
- Micropapillary adenocarcinoma
- Gastric adenocarcinoma of fundic gland type
- Sarcomatoid carcinoma
dır.
Buradaki değişikliklerin bir kısmı isim değişikliği, bir kısmı ise gerçek sınıflama yeniliğidir.
Carcinoma with Lymphoid Stroma
Bu tümörde:
- düzensiz epitelyal adacıklar,
- trabeküller,
- kötü şekillenmiş glandlar veya sinsityal tümör hücre kümeleri
çok yoğun lenfoid stroma içerisinde yer alır.
Eski literatürde:
- lymphoepithelioma-like carcinoma
- medullary carcinoma
gibi isimler de kullanılmıştır.
WHO 6'da:
carcinoma with lymphoid stroma
terminolojisi öne çıkmaktadır.
EBV ile güçlü ilişki var, ama eşanlamlı değil
Bu morfoloji:
EBV-pozitif mide kanseri
için güçlü bir ipucudur.
Özellikle EBER in situ hibridizasyon ile EBV oranı çok yüksek bulunabilir.
Ancak:
Lymphoid stroma = mutlaka EBV
değildir.
MMR-deficient/MSI-high gastrik adenokarsinomlar da:
- medüller,
- lymphocyte-rich
morfoloji gösterebilir.
Bu nedenle bu patern görüldüğünde:
EBER + MMR
ikilisini düşünmek oldukça mantıklıdır.
WHO 6'nın kavramsal değişikliklerinden biri: AFP-Producing Carcinoma
WHO 5'te:
hepatoid adenocarcinoma
daha belirgin bağımsız subtype görünümündeydi.
WHO 6 ise daha geniş:
AFP-producing carcinoma
kavramını öne çıkarıyor.
Bu üst grup içerisinde:
- hepatoid adenocarcinoma,
- adenocarcinoma with enteroblastic differentiation,
- yolk sac tumour-like carcinoma,
- fetal gut marker ekspresyonu gösteren bazı tubular/papillary adenokarsinomlar
yer alabilir.
Hepatoid Adenocarcinoma
Morfoloji:
- iri poligonal hücreler,
- bol eozinofilik sitoplazma,
- hepatosellüler benzeri trabeküler/solid yapı
ile karakterizedir.
Görülebilir:
- AFP
- GPC3
- SALL4
- claudin-6
ekspresyonu.
PAS-D dirençli eozinofilik globüller ve nadiren safra benzeri materyal de görülebilir.
En önemli ayırıcı tanı: Metastatik HCC
Mide biyopsisindeki hepatoid tümörde:
“Bu primer gastrik hepatoid adenokarsinom mu, yoksa HCC metastazı mı?”
sorusu önemlidir.
Bu ayrımda:
- klinik/radyoloji,
- eşlik eden klasik gastrik adenokarsinom komponenti,
- SALL4,
- claudin-6,
- hepatosellüler markerlar
birlikte değerlendirilmelidir.
Özellikle SALL4 ve claudin-6 gastrik fetal/enteroblastik diferansiyasyonu destekleyebilir.
Adenocarcinoma with Enteroblastic Differentiation
Bu tümörlerde:
- tubulopapillary yapı,
- berrak sitoplazmalı kolumnar hücreler,
- erken fetal intestinal epitele benzeyen görünüm
vardır.
Sıklıkla:
- SALL4
- claudin-6
- GPC3
ekspresyonu görülür.
Önemli nokta:
Enteroblastik biyoloji yalnız klasik berrak hücre morfolojisi gösteren tümörlere sınırlı olmayabilir.
Fetal gut marker ekspresyonu gösteren morfolojik olarak sıradan tubular/papillary adenokarsinomların da agresif davranabileceğine ilişkin veriler bulunmaktadır.
Micropapillary Adenocarcinoma
Micropapillary patern:
fibrovasküler kor içermeyen küçük tümör hücre kümelerinin boşluklar içerisinde yüzüyor gibi görünmesi
ile karakterizedir.
Genellikle:
- tubular,
- papillary
adenokarsinoma eşlik eder.
Tamamen saf mikropapiller tümör çok nadirdir.
Bu patern önemlidir çünkü:
lenfovasküler invazyon ve lenf nodu metastazı eğilimi yüksektir.
Dolayısıyla küçük bir komponent bile mikroskopta dikkat çekicidir.
Gastric Adenocarcinoma of Fundic Gland Type: WHO 6'daki önemli uyarı
Fundic gland type adenocarcinoma, oxyntic gland diferansiyasyonu gösterir.
Tipik olarak:
- chief cell benzeri hücreler,
- fundik gland mimarisi,
- pepsinogen-I,
- MUC6
ekspresyonu görülür.
Parietal diferansiyasyon:
H+/K+ ATPase
ile gösterilebilir.
WHO 6 neden bu tümörde daha temkinli?
Çünkü:
oxyntic gland adenoma'nın glandları muskularis mukozadan aşağı prolabe olabilir.
Bu görünüm:
yalancı submukozal invazyon
izlenimi yaratabilir.
Dolayısıyla geçmişte “gastric adenocarcinoma of fundic gland type” olarak sınıflandırılan bazı lezyonların aslında:
oxyntic gland adenoma + prolapse-like glandular misplacement
olabileceği düşünülmektedir.
Bu yüzden:
submukozada gland görmek tek başına invazyon değildir.
Stromal reaksiyon, düzensizlik ve gerçek invaziv patern dikkatle değerlendirilmelidir.
“Parietal Cell Carcinoma” ne oldu?
WHO 5'in subtype listesinde:
parietal cell carcinoma
yer alabiliyordu.
WHO 6'nın güncel gastrik adenokarsinom subtype listesinde artık ayrı bir başlık değildir.
Bu morfoloji daha çok:
fundic gland / oxyntic differentiation spektrumu
içerisinde ele alınmaktadır.
Bu, WHO 6'daki küçük ama anlamlı terminolojik sadeleşmelerden biridir.
Yeni nadir başlıklardan biri: Sarcomatoid Carcinoma
WHO 6 subtype listesine giren dikkat çekici gruplardan biri:
gastric sarcomatoid carcinoma
dır.
Tümör:
- adenokarsinomatöz komponent
- sarcomatoid komponent
birlikteliği gösterir.
Sarcomatoid alan:
- iğsi,
- pleomorfik
olabilir ve bazen spesifik mezenkimal diferansiyasyon gösterebilir.
Eski literatürde:
carcinosarcoma
terminolojisi de kullanılmıştır.
Bu grup nadirdir ancak WHO 6'nın 5. edisyona göre daha açık biçimde tanımladığı tümörlerden biridir.
WHO 5'te vardı, WHO 6 subtype listesinde artık yok
Dikkat çekici üç eski nadir başlık:
- Mucoepidermoid carcinoma
- Paneth cell carcinoma
- Parietal cell carcinoma
WHO 6'nın gastrik adenokarsinom subtype listesinde artık ayrı başlıklar olarak yer almıyor.
Bu:
Bu morfolojiler hiçbir zaman görülemez
anlamına gelmez.
Daha doğru yorum:
Güncel WHO bu isimleri mide adenokarsinomunun ayrı, temel olarak korunması gereken histolojik entiteleri arasında görmüyor.
Özellikle parietal hücreli morfoloji fundic/oxyntic spektrum içinde daha anlamlı bir yere oturmuştur.
Bir bakışta WHO 6 histolojik spektrumu
Ana tipler
Tubular adenocarcinoma
Gland/tübül oluşturan tümör.
Papillary adenocarcinoma
Gerçek fibrovasküler korlu papillalar.
Poorly cohesive carcinoma
Tek tek/küçük gruplar halinde infiltre hücreler.
- Signet-ring type
- Non–signet-ring type
Mucinous adenocarcinoma
%50 ekstrasellüler müsin.
- Differentiated type
- Undifferentiated type
Mixed adenocarcinoma
İki veya daha fazla belirgin histolojik komponent.
Nadir ama tanımlı tipler
Carcinoma with lymphoid stroma
EBV veya MSI/dMMR düşün.
AFP-producing carcinoma
Hepatoid / enteroblastik / fetal diferansiyasyon spektrumu.
Micropapillary adenocarcinoma
Lenfotropik/agresif patern.
Gastric adenocarcinoma of fundic gland type
Oxyntic gland diferansiyasyonu; OGA ile ayrım önemli.
Sarcomatoid carcinoma
Epitelyal + sarcomatoid komponent.
Histoloji ile moleküler sınıflama aynı şey değil
TCGA gastrik adenokarsinomu dört moleküler gruba ayırmıştır:
- EBV-positive
- MSI
- Genomically stable
- Chromosomal instability
Bu sınıflama WHO histolojik sınıflamasının yerine geçmez.
Ancak bazı ilişkiler vardır.
EBV-positive
Sıklıkla:
carcinoma with lymphoid stroma
morfolojisi.
MSI
Sıklıkla:
- lenfoid infiltrasyon,
- medüller özellikler
gösterebilir.
Genomically stable
Poorly cohesive/diffuse fenotiple daha fazla ilişkilidir.
Bu grupta:
- RHOA
- CLDN18::ARHGAP
değişiklikleri önemlidir.
Chromosomal instability
Daha sık intestinal/tubular morfoloji ve:
- ERBB2
- EGFR
- MET
- FGFR2
gibi reseptör tirozin kinaz amplifikasyonlarıyla ilişkilidir.
Ama:
Morfolojiden TCGA subtype'ını kesin tahmin etmeye çalışmak doğru değildir.
WHO 5'ten WHO 6'ya belki de en büyük klinik değişiklik morfolojide değil
WHO 5 döneminde gastrik adenokarsinom için en yerleşik prediktif biyobelirteç:
HER2
idi.
WHO 6'da tedavi açısından patoloğun önüne gelen liste belirgin biçimde genişlemiştir.
Artık established predictive biomarker başlığı altında:
- HER2
- Claudin-18.2
- Mismatch repair
- PD-L1
yer almaktadır.
Bu, mide adenokarsinomu patolojisinin:
“tümörün adı nedir?”
sorusundan giderek:
“bu tümörün hangi tedaviye biyolojik olarak uygunluğu var?”
sorusuna doğru genişlediğini gösteriyor.
Claudin-18.2 bunun güzel örneği
HER2-negatif ileri mide/OGJ adenokarsinomlarında:
zolbetuximab
ile tedavi açısından CLDN18.2 artık klinik olarak anlamlıdır.
Pivotal çalışmalarda pozitiflik:
tümör hücrelerinin ≥%75'inde orta-kuvvetli membranöz boyanma
olarak tanımlanmıştır.
Dolayısıyla CLDN18 artık yalnız ilginç bir diferansiyasyon markerı değildir:
prediktif biyobelirteçtir.
WHO 6'dan patolog için en önemli mesajlar
1. Beş ana gastrik adenokarsinom tipi değişmedi.
Tubular, papillary, poorly cohesive, mucinous ve mixed sınıflamanın omurgası olmaya devam ediyor.
2. Laurén intestinal/diffuse sınıflaması ile WHO sınıflaması birebir aynı değildir.
Laurén biyolojik-morfolojik geniş gruplar; WHO ise histolojik entity/patern sınıflamasıdır.
3. Signet-ring cell carcinoma, poorly cohesive carcinoma spektrumu içinde değerlendirilmelidir.
Saf SRCC için WHO 6'da >%90 signet-ring hücre vurgusu vardır.
4. Birkaç signet-ring hücre bütün tümörü SRCC yapmaz.
Mixed veya non-signet-ring PCC içerisinde fokal signet-ring hücreleri bulunabilir.
5. Mucinous adenocarcinoma için >%50 ekstrasellüler müsin gereklidir.
WHO 6 differentiated ve undifferentiated mucinous tipleri daha formal biçimde ayırmaktadır.
6. AFP-producing carcinoma kavramı hepatoid adenokarsinomdan daha geniştir.
Enteroblastik ve diğer fetal diferansiyasyon paternleri aynı biyolojik spektruma girebilir.
7. Micropapillary komponent miktarı az olsa bile önemlidir.
Lenfatik invazyon ve nodal metastaz eğilimi nedeniyle gözden kaçırılmamalıdır.
8. Fundic gland type adenocarcinoma'da submukozal gland görmek tek başına invazyon değildir.
Oxyntic gland adenoma'nın prolapse-like misplacement'i önemli bir taklitçidir.
9. Sarcomatoid carcinoma WHO 6'nın nadir tanımlı tipleri arasına girmiştir.
10. Mucoepidermoid, Paneth cell ve parietal cell carcinoma güncel WHO 6 gastrik adenokarsinom subtype listesinde ayrı başlıklar olarak yer almamaktadır.
11. Formal grading yalnız tubular ve papillary adenocarcinoma için anlamlıdır.
12. Gastrik adenokarsinom sınıflaması artık yalnız morfolojik değildir.
HER2, CLDN18.2, MMR ve PD-L1 günlük pratiğin gerçek parçalarıdır.
Sonuç
WHO 6. edisyon mide adenokarsinomunu baştan sınıflandırmıyor.
Daha çok önceki sınıflamayı:
temizliyor, alt grupları belirginleştiriyor ve morfolojiyi modern moleküler biyolojiyle daha iyi hizalıyor.
En önemli histolojik değişiklikleri birkaç satırda özetlersek:
Poorly cohesive carcinoma → signet-ring / non–signet-ring ayrımı belirginleşti
Mucinous carcinoma → differentiated / undifferentiated tipler formalize edildi
Hepatoid carcinoma → daha geniş AFP-producing carcinoma spektrumuna yerleşti
Fundic gland type → oxyntic gland adenoma ve yalancı submukozal invazyon konusunda daha temkinli hale geldi
Sarcomatoid carcinoma → tanımlı nadir subtype olarak eklendi
Mucoepidermoid, Paneth cell ve ayrı parietal cell carcinoma başlıkları geri planda kaldı
Bunun üzerine tedavi katmanı eklendiğinde modern gastrik adenokarsinom değerlendirmesi artık üç ayrı soruyu yanıtlamaktadır:
Morfoloji nedir?
Moleküler biyoloji nedir?
Tedavi açısından hangi biyobelirteçler vardır?
Dolayısıyla 2026'da “mide adenokarsinomu” tanısı artık yalnız:
tubular mı, diffuse mu?
sorusundan ibaret değildir.
Asıl yaklaşım:
histolojik subtype + heterojenite + moleküler bağlam + prediktif biyobelirteç
birlikteliğidir.
Kaynaklar
(1) WHO Classification of Tumours Editorial Board.
Digestive System Tumours. 6th ed.
International Agency for Research on Cancer; 2025–2026.
(2) WHO Classification of Tumours Editorial Board.
Digestive System Tumours. 5th ed.
International Agency for Research on Cancer; 2019.
(3) Laurén P.
The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma.
Acta Pathol Microbiol Scand. 1965.
PubMed
(4) Cancer Genome Atlas Research Network.
Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma.
Nature. 2014.
PubMed
(5) Ushiku T, et al.
Genomic analysis of crawling-type gastric adenocarcinoma and alterations involving the RHOA pathway.
PubMed
(6) Sugai T, et al.
Molecular and histological heterogeneity of mucinous gastric adenocarcinoma.
PubMed
(7) Ushiku T, et al.
SALL4 expression in hepatoid and enteroblastic gastric adenocarcinoma.
PubMed
(8) Roh JH, et al.
Micropapillary carcinoma of the stomach: clinicopathological characteristics.
PubMed
(9) Ueyama H, et al.
Gastric adenocarcinoma of fundic gland type.
PubMed
(10) Recent reappraisal of oxyntic gland adenoma and apparent submucosal invasion.
PubMed
Etiket: Gastrointestinal Patoloji / Mide Kanseri / Gastrik Adenokarsinom / WHO 6 / Poorly Cohesive Carcinoma / Signet-ring Cell / Mucinous Adenocarcinoma / AFP-producing Carcinoma