Tükürük bezi tümörlerinde moleküler testlerin en önemli katkısı, morfolojik olarak birbirine benzeyen tümörleri ayırabilmesidir. Ancak her füzyonun tanısal değeri, prognostik anlamı ve tedaviye etkisi aynı değildir.
2026 yılına kadar biriken veriler, moleküler testlerin rutin immünohistokimyayı tamamlayan, özellikle seçilmiş olgularda tanısal yaklaşımı değiştiren araçlar olduğunu göstermektedir.
1. Morfolojiden moleküler teste geçiş
Müsinöz ve skuamoid özellikler birlikteyse
Mukoepidermoid karsinom ön plandadır. CRTC1::MAML2 veya CRTC3::MAML2 füzyonu tanıyı güçlü biçimde destekler.
Ancak iki noktaya dikkat edilmelidir:
- MAML2 negatifliği mukoepidermoid karsinomu kesin olarak dışlamaz.
- MAML2 yeniden düzenlenmesi tek başına mukoepidermoid karsinoma özgü değildir. Farklı MAML2 füzyonları başka tümörlerde de bulunabilir.
Özellikle yüksek gradeli veya alışılmadık morfolojili olgularda adenoskuamöz karsinom ve hiyalinizan şeffaf hücreli karsinom gibi alternatifler yeniden değerlendirilmelidir.
Pratik öneri: Şüpheli olguda yalnızca MAML2 break-apart FISH sonucuna değil, mümkünse füzyon partnerine de bakılmalıdır.
Kribriform veya bazaloid tümörlerde
Adenoid kistik karsinom düşünüldüğünde duktal ve miyoepitelyal diferansiasyonun gösterilmesi önemlidir.
MYB immünohistokimyası yardımcı olabilir. Şüpheli olgularda MYB/MYBL1 yeniden düzenlenmelerinin gösterilmesi tanıyı destekler.
MYB::NFIB en iyi bilinen füzyon olmakla birlikte tek olasılık değildir. Nadir füzyon partnerleri nedeniyle hedefe özgü testlerin negatifliği hastalığı dışlamayabilir.
Pratik öneri: Morfoloji güçlü biçimde adenoid kistik karsinomu düşündürüyor ancak sınırlı moleküler test negatif kalıyorsa, geniş RNA füzyon paneli değerlendirilebilir.
Asiner veya sekretuar morfolojide
Asinik hücreli karsinom ile sekretuar karsinom arasındaki ayrım, moleküler patolojinin günlük uygulamaya en fazla katkı sağladığı alanlardan biridir.
Asinik hücreli karsinomda güçlü nükleer NR4A3 ekspresyonu önemli bir tanısal bulgudur. Sekretuar karsinomda ise S100, SOX10 ve mammaglobin sıklıkla pozitiftir.
Morfoloji ve immünohistokimya uyumsuzsa NR4A3 değişiklikleri ile ETV6 ilişkili füzyonlar araştırılabilir.
Önemli ayrıntı: NR4A3 aktivasyonu çoğunlukla klasik bir füzyon proteini oluşturmadan, gen ekspresyonunu artıran düzenleyici mekanizmalarla gerçekleşir. Bu nedenle yalnızca füzyon transkriptlerini arayan testler yeterli olmayabilir.
2. Füzyon pozitifliği prognozu her zaman belirlemez
Moleküler değişiklikleri yorumlarken tanısal belirteç ile prognostik belirteç ayrılmalıdır.
- MAML2: Mukoepidermoid karsinom tanısında değerlidir. Ancak pozitifliği tek başına iyi prognoz garantisi değildir. TP53 ve CDKN2A gibi ek değişiklikler biyolojik davranışı etkileyebilir.
- MYB/MYBL1: Adenoid kistik karsinomun moleküler temelini oluşturur. Füzyon varlığından çok, eşlik eden değişiklikler ve tümörün biyolojik alt grubu prognostik açıdan önem kazanabilir.
- NR4A3: Asinik hücreli karsinomda güçlü bir tanısal belirteçtir. Yüksek gradeli transformasyon gelişen olgularda da pozitiflik korunabilir.
- ETV6::NTRK3: Sekretuar karsinom için karakteristiktir ve tedavi hedefi oluşturur. Ancak yüksek gradeli transformasyonu veya agresif davranışı dışlamaz.
Bu nedenle moleküler sonuçlar histolojik grade, nekroz, mitotik aktivite, perinöral ve lenfovasküler invazyon gibi klasik parametrelerin yerine geçmemelidir.
3. Adenoid kistik karsinomda MYC ve TP63 neden gündemde?
Adenoid kistik karsinomların aynı histolojik tanıya rağmen oldukça farklı klinik seyir göstermesi, moleküler alt gruplara yönelik araştırmaları artırmıştır.
MYC ekspresyonunun baskın olduğu tümörler genellikle daha agresif bir biyolojik profille ilişkilidir. TP63 ekspresyonunun belirgin olduğu grup ise çoğunlukla daha olumlu klinik seyir gösterir.
Özellikle NOTCH yolağındaki aktive edici değişiklikler, agresif alt grupta önem kazanır.
Bununla birlikte MYC/TP63 temelli sınıflandırma henüz standart patoloji raporlamasında zorunlu değildir. Kullanılacak eşik değerler ve klinik karar süreçlerindeki rolü için ek doğrulama gereklidir.
Pratik sonuç: Solid komponent içeren veya beklenenden agresif seyreden adenoid kistik karsinomlarda, klasik histolojik değerlendirmeye ek olarak moleküler profilin incelenmesi yararlı olabilir.
4. DNA ve RNA NGS hangi durumlarda birlikte kullanılmalı?
DNA tabanlı paneller mutasyonlar, kopya sayısı değişiklikleri ve bazı yeniden düzenlenmeler için değerlidir. Ancak füzyon saptama kapasitesi kullanılan panelin tasarımına bağlıdır.
RNA tabanlı analiz özellikle şu durumlarda öne çıkar:
- ETV6 yeniden düzenlenmesi saptanan ancak füzyon partneri bilinmeyen sekretuar karsinom.
- MYB/MYBL1 füzyonu şüphesi bulunan, hedefe özgü testleri negatif olgular.
- Morfoloji ve immünohistokimyanın farklı tümör tiplerini düşündürdüğü vakalar.
- Hedefe yönelik tedavi açısından NTRK, RET veya diğer kinaz füzyonlarının araştırıldığı ileri evre hastalık.
Önemli: ETV6 break-apart FISH pozitifliği, ETV6::NTRK3 füzyonunun kesin olarak bulunduğu anlamına gelmez. Füzyon partnerinin belirlenmesi özellikle tedavi planlamasında gereklidir.
5. Tedavi açısından gerçekten önemli olan nedir?
Sekretuar karsinomda NTRK füzyonlarının saptanması, moleküler tanının doğrudan tedaviye yansıyabildiği örneklerdendir. Uygun ileri evre hastalarda TRK inhibitörleri değerlendirilebilir.
Nadir RET füzyonları da hedefe yönelik tedavi açısından önem taşıyabilir.
Adenoid kistik karsinomda ise durum farklıdır. MYB, NOTCH ve B7-H4 gibi hedeflere yönelik araştırmalar sürmektedir. 2026 yılında MYB mRNA'sını hedefleyen REM-422 ve B7-H4 hedefli antikor-ilaç konjugatlarıyla erken dönem klinik yanıtlar bildirilmiştir.
Bu sonuçlar umut verici olmakla birlikte henüz rutin tedavinin yerini almış değildir.
Ayrıca adenoid kistik karsinomda CD117/KIT pozitifliği, KIT inhibitörlerinin etkili olacağını göstermez. Protein ekspresyonu ile hedeflenebilir onkojenik aktivasyon birbirinden ayrılmalıdır.
Patolog için sonuç
Tükürük bezi karsinomlarında moleküler test istemeden önce üç soru sorulmalıdır:
- Bu test mevcut histolojik tanıyı değiştirebilir mi?
- Sonuç, grade veya klinik davranışın yorumlanmasına ek katkı sağlayabilir mi?
- Saptanacak değişiklik tedavi seçimini etkileyebilir mi?
Morfoloji ve immünohistokimya ile güvenilir tanı konulan her olguda geniş moleküler panel gerekli değildir.
Buna karşılık tanısal belirsizlik, alışılmadık morfoloji, yüksek gradeli transformasyon veya ileri evre hastalık söz konusu olduğunda DNA ve RNA temelli moleküler inceleme önemli katkı sağlayabilir.
Temel yaklaşım: Moleküler testler histolojik tanının alternatifi değil, doğru soruya yöneltildiğinde tanıyı ve klinik yönetimi güçlendiren yöntemlerdir.
Kaynaklar
-
Di Santo D ve ark. Tükürük bezi karsinomlarında moleküler değişikliklerin tanısal ve klinik önemi. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 2026.
https://doi.org/10.1007/s00405-026-10773-0 -
Skálová A ve ark. WHO 2024 sonrası tükürük bezi patolojisindeki gelişmeler. Virchows Archiv, 2026.
https://doi.org/10.1007/s00428-026-04532-z -
Ferrarotto R ve ark. Adenoid kistik karsinomda moleküler alt gruplar ve tedavi hedefleri. Clinical Cancer Research, 2021.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1192 -
Hoff CO ve ark. Adenoid kistik karsinomda moleküler alt gruplar ve tedavi yanıtı. Clinical Cancer Research, 2026.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-25-4599 -
Ferrarotto R ve ark. REM-422 erken faz çalışma sonuçları. Journal of Clinical Oncology, 2026.
https://doi.org/10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.6009
Son literatür değerlendirmesi: Kasım 2026.