Tiroid follikül hücreli tümörlerinin büyük bölümü bugün oldukça iyi tanımlanmış moleküler yollar içerisinde sınıflandırılabiliyor:

BRAF-like
RAS-like
copy-number alteration ağırlıklı oncocytic tümörler

Ancak her tiroid karsinomu bu klasik gruplara oturmuyor.

2026 yılında American Journal of Surgical Pathology'de yayımlanan sıra dışı bir olgu, bu “driver-negative ve morfolojik olarak alışılmadık” tiroid tümörleri içerisinde yeni bir olasılığı gündeme getirdi:

Somatik TSC2 inaktivasyonu ile ilişkili, mTOR aktivasyonu gösteren tiroid karsinomları.

Daha da ilginci, bildirilen tümör yalnız folliküler hücre diferansiyasyonu göstermiyor; aynı zamanda Melan-A ekspresyonu ile melanocytic differentiation sergiliyordu. (1)

Bu bulgu, tiroid patolojisinde oldukça sıra dışıdır.

TSC2 ne yapıyor?

TSC2, tuberin proteinini kodlayan tümör baskılayıcı bir gendir.

TSC2, TSC1 ile birlikte:

RHEB → mTORC1

sinyal yolunu negatif düzenler.

Normal durumda:

TSC1/TSC2 aktif
→ RHEB baskılanır
→ mTORC1 kontrollü çalışır.

TSC2 fonksiyonu kaybolduğunda:

RHEB aktif kalır
→ mTORC1 sürekli aktive olur
→ hücre büyümesi, metabolizma ve proliferasyon artar.

Bu mekanizma tuberous sclerosis complex ile ilişkili:

angiomyolipoma,
PEComa,
lymphangioleiomyomatosis

gibi tümörlerde iyi bilinmektedir.

Yeni soru ise şu:

Aynı yol tiroid follikül hücreli tümörlerinde de ayrı bir tümör fenotipi oluşturabilir mi?

2026'daki sıra dışı olgu

Hasta 47 yaşında bir kadındı.

Tiroidde yaklaşık 0,6 cm, iyi sınırlı ve ince kapsüllü ancak bir kenarda komşu tiroid dokusuna infiltrasyon gösteren küçük bir karsinom saptandı.

Morfoloji alışılmış tiroid karsinomlarından biraz farklıydı.

Tümör:

diffüz papiller,
solid-papiller

mimari gösteriyordu.

Hücrelerde:

berrak ve eozinofilik sitoplazma,
düzensiz veziküler nükleuslar,
chromatin margination,
nükleer oluklar,
seyrek pseudoinclusion

bulunuyordu.

Yani ilk bakışta bazı alanlar gerçekten papiller tiroid karsinomunu düşündürebilirdi.

Ancak farklı bir şeyler vardı.

Özellikle dikkat çekici morfolojik özellikler

Tümörde alışılmış PTC morfolojisinin yanında:

Macronuclei

Oldukça iri nükleuslar bulunuyordu.

Binucleation

Sık binükleer hücreler vardı.

Multinuclear aggregates

Birbirine yakın çok sayıda nükleustan oluşan dikkat çekici kümeler bulunuyordu.

Clear–eosinophilic cytoplasm

Hücre sitoplazması yer yer berrak, yer yer belirgin eozinofilikti.

İntratümöral T lenfositler

Tümör içinde küçük lenfositik infiltrasyon vardı ve bunların çoğu CD8+ T hücreleriydi.

Bu kombinasyon klasik PTC için alışılmış bir patern değildi.

İmmünhistokimya tanıyı daha da ilginç hale getirdi

Tümör:

CK7: güçlü pozitif
PAX8: güçlü pozitif

olmasına rağmen:

Thyroglobulin: çok düşük ekspresyon
TTF-1: düşük ekspresyon

gösteriyordu.

Bu oldukça önemli bir kombinasyon.

Çünkü:

PAX8 güçlü + thyroglobulin çok düşük + TTF-1 düşük + clear/eosinophilic morfoloji

görüldüğünde metastatik renal hücreli karsinom ciddi biçimde ayırıcı tanıya girer.

Nitekim olgu başlangıçta bu yönde değerlendirilmişti.

Sonra Melan-A pozitif çıktı

Tümörde:

Melan-A ekspresyonu

saptandı.

Bu folliküler hücre kökenli tiroid tümörü için son derece sıra dışı bir bulgudur.

Üstelik transcriptome analizinde de:

MITF
Melan-A
PMEL/HMB45

gibi melanocytic programla ilişkili genlerin ekspresyonu gösterildi.

Dolayısıyla bu yalnız tek bir antikorun “garip pozitifliği” olarak değerlendirilmedi.

Gerçek bir:

aberrant melanocytic differentiation programı

olabileceği düşünüldü.

Bu neden TSC2 açısından çok anlamlı?

TSC1/TSC2 inaktivasyonu sonucu gelişen:

PEComa,
angiomyolipoma,
lymphangioleiomyomatosis

gibi tümörlerde melanocytic marker ekspresyonu zaten iyi bilinir.

Dolayısıyla:

TSC2 kaybı
→ mTOR aktivasyonu
→ melanocytic differentiation

biyolojik olarak tamamen yabancı bir bağlantı değildir.

Yeni olan:

Bu olayın tiroid folliküler hücre kökenli bir karsinomda görülmesidir.

Renal tümör mü, tiroid tümörü mü?

Olgunun en önemli tanısal problemi buydu.

Çünkü tümör:

PAX8+
RCC marker+
Melan-A+
clear/eosinophilic
thyroglobulin çok düşük

idi.

Bu nedenle özellikle:

TFE3-rearranged RCC

TFEB-altered RCC

diğer mTOR-pathway renal tümörleri

ciddi biçimde düşünüldü.

Ancak:

ayrıntılı görüntülemede renal primer bulunmadı,
TFE3 rearrangement yoktu,
TFEB rearrangement/amplification yoktu,
kapsamlı RNA-expression analizleri tümörün tiroid kökenini güçlü biçimde destekledi.

Üstelik sodium-iodide symporter dahil tiroid folliküler diferansiyasyon programı korunuyordu.

Sonuç:

Bu metastatik RCC değil, alışılmadık fenotipli primer tiroid karsinomuydu.

Molecular profiling tanıyı çözdü

NGS'de TSC2 geninde iki somatik patojenik truncating değişiklik bulundu.

Bunlardan biri frameshift, diğeri stop-gain değişiklikti.

Sonuçta TSC2 proteininin fonksiyonel C-terminal bölgesinin kaybı bekleniyordu.

En önemlisi:

Başka bilinen dominant tiroid kanseri driverı gösterilmedi.

Yani:

klasik BRAF driver yoktu,
bilinen RAS driver yoktu,
tipik kinase fusion driver yoktu.

Bu nedenle TSC2 inaktivasyonu tümörün temel oncogenic driver'ı olarak değerlendirildi.

Transcriptome profiling de:

RHEB
MTOR
ATF4
HIF1α
PGC1α
eIF4E

gibi mTOR signaling ile ilişkili moleküler programın aktivasyonunu destekledi.

Germline mı somatik mi?

Bu ayrım önemli.

Hastada yapılan germline incelemede:

TSC1/TSC2 germline patojenik varyantı bulunmadı.

Klinik olarak da tuberous sclerosis complex düşündüren bir tablo yoktu.

Dolayısıyla bu olguda:

TSC2 değişiklikleri somatikti.

Ancak daha önce bildirilen benzer tiroid tümörlerinin bazıları tuberous sclerosis complex hastalarında ortaya çıkmıştır.

Bu nedenle TSC2-mutant bir tiroid tümörü saptandığında germline bağlam tamamen göz ardı edilmemelidir.

Aslında daha önce benzer tümörler bildirilmişti

Bu olgu tamamen izole değil.

Son yıllarda az sayıda:

chromophobe renal cell carcinoma-like thyroid carcinoma

bildirilmiştir.

Bu tümörlerde:

trabeküler gelişim,
berrak/eozinofilik sitoplazma,
belirgin hücre membranları,
düzensiz nükleuslar,
perinükleer halo,
binucleation

gibi chromophobe RCC'yi hatırlatan özellikler bulunmuştur.

Bazılarında:

TSC2 inaktivasyonu

gösterilmiştir.

Dolayısıyla 2026 olgusu muhtemelen tamamen bağımsız bir fenomen değil.

Daha geniş bir:

TSC2/mTOR-driven thyroid carcinoma spectrum

olasılığını düşündürüyor.

İki olası morfolojik yüz

Şimdilik literatüre bakıldığında TSC2 ilişkili tiroid karsinomları kabaca iki morfolojik uçta düşünülebilir:

Özellik	Chromophobe RCC-like TSC2 tümörü	2026 papillary TSC2 tümörü
Mimari	Trabeküler/solid	Papiller + solid-papiller
Sitoplazma	Berrak/eozinofilik	Berrak/eozinofilik
Binükleasyon	Sık olabilir	Belirgin
Macronuclei	Değişken	Dikkat çekici
Multinuclear aggregates	Tipik değil	Belirgin
Thyroglobulin	Düşük olabilir	Çok düşük
PAX8	Güçlü	Güçlü
Melan-A	Değişken/beklenebilir	Pozitif
TSC2	İnaktive	Biallelik truncating
mTOR signaling	Aktif	Aktif

Ancak bu tablo henüz bir sınıflama sistemi değildir.

Olgu sayısı çok azdır.

Papiller tiroid karsinomuyla karışabilir

Yeni olgunun en önemli tanısal tuzaklarından biri budur.

Tümörde:

papillary architecture,
nuclear grooves,
rare pseudoinclusions

vardır.

Dolayısıyla:

“Papilla + groove = klasik PTC”

şeklinde hızlı bir yaklaşım yanlış yönlendirebilir.

Özellikle aşağıdaki kombinasyon varsa biraz durmak gerekir:

papiller yapı,
belirgin clear/eosinophilic sitoplazma,
güçlü PAX8,
beklenenden çok düşük thyroglobulin,
düşük TTF-1,
binucleation/multinucleation,
alışılmadık immünfenotip.

Ayırıcı tanı

1. Papiller tiroid karsinomu

PTC-benzeri nükleer özellikler bulunabilir.

Ancak klasik PTC'de:

TTF-1,
thyroglobulin

genellikle belirgin şekilde korunur.

Ayrıca BRAF-like molecular background daha sık beklenir.

2. Metastatik renal hücreli karsinom

En önemli tuzaklardan biridir.

Özellikle:

PAX8+ / RCC marker+ / clear cell

kombinasyonu yanıltıcı olabilir.

Bu durumda:

thyroglobulin,
TTF-1,
CAIX,
CD10,
P504S,
renal imaging

birlikte değerlendirilmelidir.

Moleküler tumor-of-origin veya RNA-expression profiling zor olgularda çok değerli olabilir.

3. TFE3/TFEB-altered RCC

Melan-A ekspresyonu nedeniyle özellikle önemlidir.

Gerektiğinde:

TFE3 IHK,
TFEB,
FISH veya RNA fusion testing

kullanılabilir.

Ancak Melan-A pozitifliği tek başına MiT family RCC anlamına gelmez.

4. PEComa

TSC1/TSC2 değişiklikleri ve Melan-A ekspresyonu nedeniyle teorik olarak gündeme gelebilir.

Ancak tiroid folliküler marker programının ve epitelyal diferansiyasyonun gösterilmesi ayrımda önemlidir.

5. Medüller tiroid karsinomu

Melanocytic differentiation nadiren medüller tiroid karsinomunda da bildirilmiştir.

Bu nedenle:

calcitonin,
chromogranin,
synaptophysin

değerlendirilebilir.

2026 olgusunda bunların tümü negatifti.

Melan-A pozitif tiroid tümöründe ne yapalım?

Bu olgu günlük pratiğe ilginç bir mesaj getiriyor:

Melan-A pozitifliği tiroid tümörünün mutlaka metastaz veya PEComa olduğu anlamına gelmez.

Özellikle PAX8+ folliküler hücre kökenli görünen ancak thyroglobulin/TTF-1 ekspresyonu beklenmedik derecede düşük olan tümörlerde:

TSC2/mTOR pathway alteration

olasılığı düşünülebilir.

Ancak bugün:

Melan-A, TSC2-mutant tiroid karsinomunun doğrulanmış spesifik markerı değildir.

Bu ayrım önemli.

Şu anda elimizde esasen çok az sayıda olgu bulunmaktadır.

Ne zaman TSC2 analizi düşünelim?

Şu aşamada her tiroid tümörüne TSC2 testi yapmak mantıklı değildir.

Ancak aşağıdaki durumda daha anlamlı olabilir:

Morfoloji alışılmadıksa

Özellikle:

chromophobe RCC-like,
clear/eosinophilic,
binucleated,
bizarre macronuclear,
papillary fakat klasik PTC'ye tam oturmayan

tümörler.

İmmünfenotip uyumsuzsa

Örneğin:

**PAX8 güçlü

thyroglobulin çok düşük
TTF-1 düşük
± Melan-A**

Klasik tiroid driverı bulunmuyorsa

BRAF/RAS/fusion-negative alışılmadık tiroid karsinomunda.

RCC ciddi ayırıcı tanıysa ancak renal primer bulunmuyorsa

Bu durumda geniş moleküler analiz gerçekten tanıyı çözebilir.

NGS'de önemli teknik tuzak: TSC2 kolay gen değil

Makalenin patolog ve moleküler laboratuvar açısından en önemli noktalarından biri de bu.

TSC2 oldukça büyük ve teknik olarak zor bir gendir.

Sorunlar arasında:

çok sayıda küçük exon,
yüksek GC içeren bölgeler,
tekrarlayan diziler,
structural variation,
bazı kompleks değişiklikler

bulunabilir.

Bu nedenle:

Bir NGS panelinde “TSC2 mutasyonu yok” sonucu gerçek biyolojik negatiflikle tamamen eş anlamlı olmayabilir.

Nitekim 2026 olgusunda iki farklı ticari moleküler platformdan biri TSC2 değişikliklerini yakalayamamıştır.

Bu son derece öğretici bir nokta.

Panel tasarımında sadece “gen var” demek yetmez

Moleküler patolojide sık yaptığımız hata:

“Panelimizde TSC2 var.”

demek.

Asıl sorular şunlardır:

tüm exonlar yeterli kapsanıyor mu?
minimum coverage nedir?
CNV algılanabiliyor mu?
structural variant yakalanıyor mu?
düşük VAF varyantlarda sensitivite nasıl?
GC-rich bölgelerde coverage düşüyor mu?

Dolayısıyla alışılmadık morfoloji varsa:

Negatif NGS sonucu morfolojik şüpheyi otomatik olarak kapatmamalıdır.

mTOR inhibitörleri açısından potansiyel önem

TSC2 inaktivasyonunun doğal sonucu mTORC1 aktivasyonudur.

Bu nedenle teorik olarak:

everolimus,
sirolimus ve diğer mTOR pathway inhibitörleri

ileri/refrakter TSC2-mutant tiroid karsinomlarında klinik önem kazanabilir.

Ancak burada dikkatli olmak gerekir:

Şu anda TSC2-mutant tiroid karsinomuna özgü kanıtlanmış standart mTOR tedavisi yoktur.

Mevcut fikir:

biyolojik olarak güçlü,
başka TSC2/mTOR-driven tümörlerle tutarlı,

ancak tiroid karsinomuna özgü klinik kanıt henüz sınırlıdır.

Bu nedenle bugün bunu:

potansiyel actionable alteration

olarak görmek,

yerleşmiş standart tedavi göstergesi

olarak görmemek gerekir.

Prognoz hakkında ne biliyoruz?

Henüz çok az şey.

2026 olgusu:

küçük,
düşük proliferatif,
nekrozsuz

bir tümördü.

Ancak lokal invazyon vardı.

Daha önce bildirilen TSC2 ilişkili chromophobe RCC-like tiroid karsinomlarında:

vasküler invazyon,
ekstratiroidal yayılım,
lenf nodu metastazı,
lokal rekürrens

bildirilmiştir.

Dolayısıyla:

TSC2-mutant = benign veya indolent

şeklinde bir çıkarım yapılamaz.

Aynı şekilde:

TSC2-mutant = agresif

demek için de veri yoktur.

Şimdilik davranış klasik histopatolojik parametrelerle değerlendirilmelidir.

Raporda nasıl yaklaşılmalı?

Bugün böyle bir tümörde doğrudan:

“TSC2-mutant thyroid carcinoma”

şeklinde yeni bir WHO antitesi varmış gibi raporlamak doğru olmayabilir.

Daha güvenli yaklaşım:

Folliküler hücre kökenli tiroid karsinomu, alışılmadık morfolojik ve immünfenotipik özellikler gösteren

şeklinde morfolojik tanıyı vermek ve moleküler sonucu yorumda belirtmektir.

Örneğin:

Moleküler incelemede TSC2 geninde inaktive edici somatik değişiklikler saptanmıştır. Bu bulgu, literatürde yakın dönemde tanımlanan TSC2/mTOR pathway-altered tiroid karsinomları ile biyolojik benzerlik göstermektedir. Bununla birlikte TSC2-mutant tiroid karsinomu halen yerleşmiş ayrı bir WHO antitesi değildir.

Bu ifade mevcut bilimsel düzeyle daha uyumludur.

Patolog İçin Akılda Kalacak 8 Nokta

1. TSC2-mutant thyroid carcinoma henüz yerleşmiş ayrı bir WHO antitesi değildir.

2. TSC2 inaktivasyonu → RHEB/mTORC1 aktivasyonu oluşturur.

3. Bildirilen tümörler clear/eosinophilic ve RCC-benzeri morfoloji gösterebilir.

4. 2026 olgusu papiller mimari + macronuclei + multinuclear aggregates + CD8+ lenfositlerle farklı bir fenotip gösterdi.

5. PAX8 güçlü iken thyroglobulin ve TTF-1 beklenmedik şekilde düşük olabilir.

6. Melan-A pozitifliği önemli bir yeni ipucu olabilir ancak henüz doğrulanmış spesifik marker değildir.

7. Metastatik RCC ve özellikle TFE3/TFEB-altered RCC en önemli tanısal tuzaklardan biridir.

8. Alışılmadık morfoloji + bilinen tiroid driverlarının yokluğu varsa TSC2/mTOR pathway analizi düşünülmelidir.

Büyük resim

Bu olgunun önemi yeni bir isim önermekten daha büyük olabilir.

Tiroid tümörlerinin moleküler sınıflaması giderek:

BRAF-like
RAS-like
oncocytic/CNA-driven

şemasının ötesine geçiyor.

Nadir tümörlerde:

APC/CTNNB1,
GLIS,
NTRK,
ALK,
DICER1,
TSC2/mTOR

gibi farklı biyolojik yollar ayrı morfolojik fenotipler oluşturabiliyor.

Bu nedenle geleceğin tiroid patolojisi muhtemelen:

“Morfolojiye göre isim ver, sonra NGS yap”

yaklaşımından çok:

morfoloji + immünfenotip + moleküler driver + biyolojik pathway

entegrasyonu üzerine kurulacak.

TSC2-mutant tiroid karsinomları da bu dönüşümün güzel bir örneği olabilir.

Sonuç

2026'da bildirilen bu sıra dışı tümör bize üç önemli mesaj veriyor.

Birincisi

Bir tiroid tümörü papiller mimari ve PTC-benzeri nükleer özellikler gösterebilir ama biyolojik olarak klasik BRAF-like PTC olmayabilir.

İkincisi

Melan-A pozitifliği, özellikle clear/eosinophilic ve thyroglobulin-low bir tiroid tümöründe, metastatik RCC veya PEComa dışında TSC2/mTOR-driven tiroid tümörü olasılığını da gündeme getirebilir.

Üçüncüsü

Driver-negative görünen alışılmadık tiroid tümörlerinde negatif NGS sonucu her zaman hikâyenin sonu değildir.

Morfoloji moleküler sonucu sorgulatıyorsa, moleküler testi de sorgulamak gerekir.

Şimdilik “TSC2-mutant thyroid carcinoma” yeni bir resmi antite değil.

Ancak mevcut olgular, TSC2 inaktivasyonu ve mTOR aktivasyonu ile tanımlanan gerçek bir tiroid tümör spektrumunun ortaya çıkıyor olabileceğini düşündürüyor.

Kaynaklar

(1) Ausavarungnirun C, Usama M, Ngov D, et al.
Unique Thyroid Carcinoma With Somatic Inactivating TSC2 Mutations, Follicular and Melanocytic Differentiation and Distinct Morphologic Features.
Am J Surg Pathol. 2026.
PMID: 42682160.
DOI: 10.1097/PAS.0000000000002608

(2) Cancer Genome Atlas Research Network.
Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma.
Cell. 2014;159:676-690.

(3) WHO Classification of Tumours Editorial Board.
Endocrine and Neuroendocrine Tumours.
WHO Classification of Tumours. IARC; 2025.

(4) Ganly I, et al.
Genomic dissection of Hurthle cell carcinoma reveals a unique class of thyroid malignancy.
J Clin Endocrinol Metab / Cancer Cell literature.

(5) Recent reports of chromophobe renal cell carcinoma-like thyroid carcinomas associated with somatic or germline TSC2 alterations.

(6) TSC1/TSC2–mTOR pathway literature in PEComa, angiomyolipoma and tuberous sclerosis complex-associated neoplasia.

Etiket: Tiroid Patolojisi / TSC2 / mTOR / Melan-A / NGS / Moleküler Patoloji

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.