Tiroidde Benign Yaygın Nükleer Atipi: Her Bizar Nükleus Kanser Değildir
Tiroidde belirgin nükleer irileşme, hiperkromazi, pleomorfizm, oluklar ve hatta intranükleer psödoinklüzyonlar görüldüğünde ilk refleks papiller veya yüksek dereceli tiroid karsinomunu düşünmektir.
Ancak tiroid, tedaviye ve kronik uyarılmaya bağlı olarak maligniteyi taklit edecek derecede nükleer atipi geliştirebilen organlardan biridir.
Bu olgularda tanıyı belirleyen tek tek nükleer ayrıntılardan çok:
Atipinin dağılımı, eşlik eden zemin değişiklikleri ve gerçek tümöral mimarinin bulunup bulunmamasıdır.
Başlıca benign nedenler
1. Radyoaktif iyot tedavisi
I-131 tedavisinin erken dönem değişiklikleri genellikle hafiftir. Uzun dönemde ise:
- Folliküler atrofi
- İnterstisyel fibrozis
- Onkositik ve vakuoler değişiklikler
- İri, hiperkromatik ve bizar nükleuslar
- Nükleer oluklar
- İntranükleer psödoinklüzyonlar
görülebilir.
Bu değişiklikler tedaviden yıllar sonra devam edebilir ve hem papiller tiroid karsinomunu hem de anaplastik karsinomu taklit edebilir. Özellikle Graves hastalığı nedeniyle I-131 uygulanmış olgularda tedavi öyküsünün bilinmemesi ciddi tanısal sorun oluşturabilir.
2. Antitiroid ilaçlar
Metimazol, karbimazol ve propiltiyourasil hormon sentezini baskılayarak iyatrojenik dishormonogenetik guatr benzeri bir görünüm oluşturabilir.
Morfolojik olarak:
- Belirgin folliküler hiperplazi
- Mikrofoliküler ve psödopapiller yapılar
- Kolloid azalması
- Nükleer irileşme ve anizokaryoz
- Belirgin nükleoller
- Fokal bizar dev hücreler
- Nadiren psödoinklüzyon ve mitotik figürler
izlenebilir.
Ağır atipi sık değildir; ancak uzun süreli tedavi sonrasında malignite kuşkusu oluşturacak kadar belirgin olabilir. Dishormonogenetik guatrın en yakın morfolojik taklitçilerinden biri de antitiroid ilaçlara bağlı iyatrojenik guatrdır.
3. Dishormonogenetik guatr
Dishormonogenetik guatr, tiroid hormon sentezindeki kalıtsal kusurlara bağlı gelişir. Genellikle çocukluk veya genç yaşta guatr ve hipotiroidi öyküsü vardır; ancak erişkin ve ötiroid olgular da görülebilir.
Histolojik görünüm oldukça çarpıcı olabilir:
- Solid, trabeküler ve mikrofoliküler alanlar
- Papiller veya insüler proliferasyonlar
- Belirgin nodüler heterojenite
- Çok az kolloid
- Düzensiz ve köprüleşen fibrozis
- İrregüler nodül sınırları
- Yaygın ve belirgin nükleer atipi
Klasik 56 olguluk seride olguların yaklaşık %18’i, hiperplazi ve atipinin şiddeti nedeniyle başlangıçta folliküler, papiller, medüller veya indiferansiye karsinom olarak yanlış yorumlanmıştır.
Histoloji dishormonogenezi düşündürebilir; ancak klinik olarak konjenital hipotiroidi, uzun süreli TSH yüksekliği, aile öyküsü, işitme kaybı veya moleküler doğrulama bulunmadan yalnızca morfolojiyle genetik dishormonogenez tanısı konulmamalıdır.
4. Graves hastalığı ve hiperplastik zemin
Graves hastalığında folliküler epitel uzun, kalabalık ve hiperplastiktir. Psödopapiller katlantılar, nükleer irileşme ve fokal oluklar görülebilir.
Bununla birlikte, tedavi edilmemiş Graves hastalığında yaygın grotesk veya ağır pleomorfik atipi tipik değildir.
Belirgin atipi varsa özellikle şu öyküler araştırılmalıdır:
- Uzun süreli antitiroid ilaç kullanımı
- Önceki radyoaktif iyot tedavisi
- Uzun süreli ve kontrolsüz TSH uyarısı
- Dishormonogenez
- Ayrı bir nodüler lezyon
5. Dejeneratif ve “ancient” değişiklikler
Uzun süreli nodüler hiperplazi, kistik dejenerasyon, kanama, infarkt veya önceki iğne biyopsisi sonrasında da iri ve bizar nükleuslar görülebilir.
Bu hücreler genellikle:
- Tek tek veya küçük gruplar halinde
- Dejeneratif ya da vakuollü sitoplazmalı
- Hyalinizasyon veya kanama çevresinde
- Belirgin proliferatif aktivite göstermeden
yerleşir.
Benign adenomatöz nodüllerde bile papiller karsinomu düşündüren bizar nükleusların bulunabileceği bildirilmiştir.
Benign tedavi veya dejenerasyon atipisini destekleyen bulgular
Atipi yaygın veya düzensiz dağılmıştır
↓
Atipik hücreler arasında sıradan follikül hücreleri bulunur
↓
Folliküler atrofi, fibrozis, onkositik veya dejeneratif değişiklik eşlik eder
↓
Mitoz yoktur veya çok düşüktür
↓
Atipik mitoz ve tümör nekrozu yoktur
↓
Destrüktif infiltrasyon ya da damar invazyonu gösterilemez
Özellikle nükleer pleomorfizmin şiddeti ile proliferatif aktivite arasındaki uyumsuzluk önemlidir:
Çok bizar görünen hücrelere rağmen düşük mitotik aktivite ve düşük Ki-67, tedavi veya dejenerasyon etkisini destekler.
Malignite açısından dikkat edilmesi gerekenler
Benign bir zeminde gerçek bir karsinom da gelişebilir. Bu nedenle tedavi öyküsü, her atipiyi otomatik olarak açıklayan bir “çıkış yolu” olarak kullanılmamalıdır.
Aşağıdaki bulgular varsa ayrı bir neoplastik süreç araştırılmalıdır:
- Sınırları seçilebilen ayrı bir nodül
- Nodül boyunca monoton ve yaygın PTC tipi nükleer değişiklik
- Gerçek fibro-vasküler kor içeren papiller yapılar
- İnfiltratif folliküler büyüme
- Kapsül veya damar invazyonu
- Lenfatik tümör embolileri
- Yaygın nekroz
- Artmış veya atipik mitozlar
- Lenf nodu metastazı
Nükleer oluk veya tek tük psödoinklüzyon tek başına papiller karsinom tanısı koydurmaz.
İmmünohistokimya ne kadar yardımcı?
İmmünohistokimya çoğu zaman destekleyicidir; morfolojinin yerini tutmaz.
- TTF-1, PAX8 ve tiroglobulin: Yalnızca folliküler hücre kökenini gösterir.
- CK19, HBME1 ve galektin-3: Benign hiperplazi, Graves ve reaktif değişikliklerde fokal pozitif olabilir.
- Ki-67: Düşük proliferasyon benign tedavi etkisini destekleyebilir.
- p53: Yaygın güçlü mutant-tip patern, özellikle mitoz ve nekrozla birlikteyse yüksek dereceli malignite açısından uyarıcıdır.
- BRAF VE1 veya moleküler inceleme: Diffüz atipiden çok, morfolojik olarak kuşkulu ayrı bir lezyonda anlamlıdır.
Pratik yaklaşım
Tiroidde yaygın nükleer atipi görüldüğünde ilk soru:
“Bu hücreler ne kadar kötü görünüyor?” değil,
“Bu atipi hangi mimari ve klinik zemin içinde ortaya çıkıyor?” olmalıdır.
Graves hastalığı, uzun süreli antitiroid ilaç kullanımı, radyoaktif iyot tedavisi ve dishormonogenetik guatr aynı olguda üst üste binebilir. Böyle bir tiroid, oldukça dramatik fakat benign bir görünüm oluşturabilir.
Kısa mesaj
Tiroidde bizar nükleus maligniteyle eş anlamlı değildir.
Atipinin yaygınlığı, heterojenliği, tedavi öyküsü, mitotik aktivitesi ve gerçek invaziv mimarinin bulunup bulunmaması tanıda nükleer görünümden daha değerlidir.
Yararlanılan kaynaklar
- Sande CM, Tondi Resta I, LiVolsi VA. The Thyroid Pathologist Meets Therapeutic Pharmacology. Endocr Pathol. 2023.
- Ghossein RA, Rosai J, Heffess C. Dyshormonogenetic Goiter: A Clinicopathologic Study of 56 Cases. Endocr Pathol. 1997.
- Centeno BA ve ark. Fine Needle Aspiration Biopsy of the Thyroid Gland in Patients with Prior Graves’ Disease Treated with Radioactive Iodine. Acta Cytol. 1996.
- Sturgis CD. Radioactive Iodine-Associated Cytomorphologic Alterations in Thyroid Follicular Epithelium. Diagn Cytopathol. 1999.
- Punda A ve ark. Effect of Methimazole Therapy on Thyroid Pathohistology That May Mimic Thyroid Malignancy. Acta Clin Croat. 2020.
- Bhalekar S ve ark. Cytomorphologic Analysis of Dyshormonogenetic Goiter. Diagn Cytopathol. 2021.