Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi, tiroid nodüllerinin ameliyat öncesi değerlendirilmesindeki temel yöntem olmayı sürdürüyor. Ancak günümüzde sitolojik tanının tek başına verilmesi artık yeterli değil.
Modern yaklaşım dört temel bileşeni birlikte değerlendiriyor:
- Ultrasonografik risk
- Sitomorfolojik bulgular
- Moleküler profil
- Hastaya özgü klinik koşullar
Bu nedenle tiroid sitolojisi, “benign mi, malign mi?” sorusunu yanıtlayan bağımsız bir test olmaktan çıkarak, hastanın izlemden cerrahiye uzanan yolculuğunu yönlendiren çok katmanlı bir karar sisteminin parçası haline geliyor.
Ultrason Artık Biyopsinin Kapı Bekçisi
Tiroid nodülünün yalnızca varlığı biyopsi endikasyonu oluşturmaz. Nodülün:
- Kompozisyonu
- Ekojenitesi
- Kenar özellikleri
- Şekli
- Kalsifikasyonları
- Boyutu
- Şüpheli lenf nodu veya çevre doku invazyonu varlığı
birlikte değerlendirilmelidir.
ACR TI-RADS, ATA, EU-TIRADS ve K-TIRADS gibi sistemler aynı ultrason bulgularını farklı yöntemlerle sınıflandırsa da ortak amaçları, klinik açıdan anlamlı maligniteleri yakalarken düşük riskli nodüllerde gereksiz biyopsiyi azaltmaktır.
Patolog açısından önemli nokta
Sitoloji isteminde mümkünse şu bilgiler bulunmalıdır:
- Nodül boyutu
- TI-RADS veya eşdeğer risk kategorisi
- Solid ve kistik bileşenlerin dağılımı
- Kalsifikasyon varlığı
- Şüpheli lenf nodu
- Önceki biyopsi sonucu
- Önceki radyasyon veya ailesel sendrom öyküsü
Örneğin yüksek şüpheli ultrason bulguları bulunan bir nodülde benign sitoloji, örnekleme hatası açısından yeniden değerlendirme gerektirebilir. Aynı sitolojik sonuç, düşük riskli bir nodülde güvenli izlem için yeterli olabilir.
Bethesda kategorisi değişmese bile, aynı sitolojik tanının klinik anlamı ultrasonografik ön test olasılığına göre değişebilir.
Yeterlilik Yalnızca Hücre Sayısı Değildir
Bethesda sisteminde klasik yeterlilik ölçütü, genellikle en az altı ayrı grupta ve her grupta en az on iyi değerlendirilebilir folikül hücresinin bulunmasıdır. Ancak bu ölçüt mutlak değildir.
Aşağıdaki örneklerde hücresellik sınırlı olsa bile materyal tanısal olabilir:
- Bol kolloid içeren benign nodül
- Granülomatöz tiroidit
- Lenfositik tiroidit
- Belirgin malign hücre içeren örnek
- Amiloid veya özgün stromal materyal içeren medüller karsinom
Diğer taraftan, çok sayıda hücre içeren ancak nodülün hedeflenen solid alanını temsil etmeyen bir örnek de klinik olarak yetersiz olabilir.
Yetersizlik nedenleri
- Kistik dejenerasyon
- Yoğun kalsifikasyon
- Fibrozis
- Derin veya anatomik olarak güç yerleşim
- Nodül içindeki yanlış alanın örneklenmesi
- Kanlı preparat
- Hatalı yayma veya fiksasyon
Ultrason eşliğinde şüpheli solid alanların hedeflenmesi ve uygun olgularda hızlı yerinde değerlendirme yapılması, tekrar biyopsi oranını azaltabilir.
Materyal Yönetimi Tanının Parçasıdır
Moleküler testlerin ve immünositokimyanın yaygınlaşmasıyla birlikte, aspirasyon materyalinin nasıl dağıtıldığı daha önemli hale gelmiştir.
Materyal şu amaçlarla dengeli biçimde ayrılmalıdır:
- Direkt yaymalar
- Sıvı bazlı sitoloji
- Hücre bloğu
- Moleküler inceleme
- Gerekirse akım sitometrisi veya mikrobiyolojik değerlendirme
Özellikle Bethesda III–IV nodüllerde bütün materyalin yaymaya harcanması, daha sonra istenecek moleküler testlerin yapılamamasına neden olabilir.
Buna karşılık morfolojik değerlendirmeyi zayıflatacak şekilde materyalin tamamının moleküler teste ayrılması da uygun değildir.
Moleküler inceleme için materyal ayırmak, morfolojiden vazgeçmek anlamına gelmemelidir.
Bethesda 2023: Kategori Vermek Yetmiyor
Bethesda sistemi altı temel kategoriyi korumaktadır:
| Kategori | Tanı |
|---|---|
| Bethesda I | Tanısal değil / yetersiz |
| Bethesda II | Benign |
| Bethesda III | Önemi belirsiz atipi |
| Bethesda IV | Foliküler neoplazi / foliküler neoplazi kuşkusu |
| Bethesda V | Malignite kuşkusu |
| Bethesda VI | Malign |
Yeni yaklaşımda özellikle Bethesda III ve IV kategorilerinin içeriğini daha ayrıntılı tanımlamak önem kazanmıştır.
Bethesda III: Atipinin Türü Önemlidir
Bethesda III homojen bir kategori değildir. Atipi mümkünse üç temel gruptan biriyle açıklanmalıdır.
1. Nükleer atipi
- Nükleer büyüme
- Kromatin açılması
- Nükleer kontur düzensizliği
- Nükleer oluklar
- Seyrek psödoinklüzyonlar
Papiller tiroid karsinomu spektrumuyla ve BRAF-benzeri biyolojiyle daha güçlü ilişki gösterebilir.
2. Mimari atipi
- Mikrofolliküler düzen
- Hücresel kalabalıklaşma
- Trabeküler yapılar
- Azalmış kolloid
- Belirgin papiller tip nükleer özelliklerin bulunmaması
Daha çok RAS-benzeri, foliküler paternli neoplazilerle ilişkilidir.
3. Onkositik atipi
- Granüler, geniş sitoplazmalı hücreler
- Belirgin nükleoller
- Hücresel veya mikrofoliküler aspirat
- Lenfositik tiroidit ya da nodüler hiperplaziyle örtüşebilen görünüm
Onkositik hücrelerin varlığı tek başına neoplazi anlamına gelmez. Hashimoto tiroiditi, multinodüler guatr, onkositik adenom ve onkositik karsinom benzer sitolojik görünüm oluşturabilir.
Örnek raporlama
Önemi belirsiz atipi, nükleer atipi alt tipi – Bethesda III.
Preparatlarda sınırlı sayıdaki folikül hücre grubunda nükleer büyüme, kromatin açılması ve fokal nükleer kontur düzensizliği izlenmiştir. Bulgular papiller tiroid karsinomu tanısı için yeterli değildir. Klinik ve ultrasonografik korelasyon; uygun koşullarda tekrar biyopsi veya moleküler inceleme önerilir.
Atipinin alt tipinin belirtilmesi, klinisyene yalnızca kategori numarasından daha fazla bilgi verir.
Bethesda IV: Sitoloji İnvazyonu Gösteremez
Foliküler adenom ile foliküler karsinom arasındaki ayrım kapsüler veya vasküler invazyonun gösterilmesine dayanır. Bu bulgular sitolojik materyalde değerlendirilemez.
Bethesda IV kategorisi bu nedenle biyolojik olarak geniş bir grubu içerir:
- Foliküler adenom
- Foliküler karsinom
- Onkositik adenom veya karsinom
- NIFTP
- İnvaziv enkapsüle foliküler varyant papiller tiroid karsinomu
- Diğer sınırda foliküler paternli tümörler
Sitolojide Bethesda IV lehine bulgular:
- Belirgin mikrofolliküler mimari
- Trabeküler düzen
- Hücresel aspirat
- Az kolloid
- Papiller karsinom için yeterli olmayan hafif veya fokal nükleer değişiklikler
Örnek raporlama
Foliküler neoplazi / foliküler neoplazi kuşkusu – Bethesda IV.
Preparatlar ağırlıklı olarak mikrofolliküler ve trabeküler düzen gösteren, monomorfik folikül hücrelerinden oluşmaktadır. Kolloid azdır. Sitolojik inceleme ile adenom-karsinom ayrımı yapılamaz. Klinik, ultrasonografik ve gerektiğinde moleküler değerlendirme önerilir.
Malignite Riski Sabit Bir Yüzde Değildir
Bethesda kategorileri için verilen malignite riski oranları, bütün merkezlerde aynı sonucu verecek kesin olasılıklar değildir.
Gerçek malignite riski şu faktörlerden etkilenir:
- Biyopsi yapılan hasta grubunun seçimi
- Ultrasonografik risk dağılımı
- Cerrahiye gönderme eşiği
- Patoloğun kategori kullanım alışkanlığı
- Moleküler testlerin kullanımı
- NIFTP’nin malignite hesabına dahil edilip edilmemesi
- Histopatolojik değerlendirmedeki gözlemciler arası farklılık
Sadece cerrahi uygulanan vakalar üzerinden hesaplanan malignite oranları, düşük risk nedeniyle izlenen nodülleri içermediği için seçilim yanlılığı taşır.
Bu nedenle her laboratuvarın kendi:
- Bethesda kategori dağılımını
- Sitoloji-histoloji uyumunu
- Yetersizlik oranını
- Kategori bazında malignite riskini
düzenli olarak izlemesi yararlıdır.
Moleküler Test Ne Sorusunu Yanıtlıyor?
Moleküler test istemeden önce klinik sorunun açık biçimde belirlenmesi gerekir.
Olası amaçlar
- Malignite olasılığı yeterince düşük mü?
- Cerrahi gerekli mi?
- Lobektomi yeterli olabilir mi?
- Başlangıçta total tiroidektomi düşünülmeli mi?
- Tümörün agresif biyoloji gösterme olasılığı var mı?
- Hedeflenebilir bir değişiklik bulunuyor mu?
Moleküler testler genel olarak üç işlev görebilir:
- Rule-out: Malignite olasılığını düşürerek izlem kararını desteklemek
- Rule-in: Malignite olasılığını artırarak cerrahi kararı desteklemek
- Risk sınıflandırması: Tümörün biyolojik davranışı ve olası cerrahi kapsamı hakkında bilgi sağlamak
Test sonucu sitolojiden, ultrasondan ve klinik bağlamdan bağımsız yorumlanmamalıdır.
BRAF-Benzeri ve RAS-Benzeri Profiller
BRAF-benzeri profil
Aşağıdaki değişikliklerle ilişkili olabilir:
- BRAF p.V600E
- RET veya NTRK füzyonları
- Papiller patern ve belirgin papiller karsinom nükleer özellikleri
Bu grup daha çok klasik veya infiltratif papiller tiroid karsinomu morfolojisiyle ilişkilidir.
BRAF p.V600E’nin saptanması papiller tiroid karsinomu lehine güçlü bir bulgudur. Ancak tek başına tümörün kesin klinik davranışını belirlemez.
RAS-benzeri profil
- NRAS, HRAS veya KRAS değişiklikleri
- Foliküler mimari
- Enkapsüle tümörler
- NIFTP, adenom veya düşük riskli karsinom spektrumu
RAS mutasyonu “karsinom var” anlamına gelmez. Aynı moleküler değişiklik benign, sınırda veya malign foliküler paternli lezyonlarda bulunabilir.
RAS pozitifliği tanıdan çok, foliküler paternli bir neoplazi ailesine işaret eder.
Yüksek Riskli Moleküler Bulgular
Aşağıdaki değişikliklerin özellikle birlikte bulunması daha agresif biyoloji olasılığını artırabilir:
- TERT promotor mutasyonu
- TP53 değişikliği
- PIK3CA veya AKT1 değişiklikleri
- Belirgin kopya sayısı değişiklikleri
- BRAF p.V600E ile TERT promotor birlikteliği
Bu sonuçlar:
- Yaş
- Tümör boyutu
- Ultrasonografik invazyon
- Lenf nodu durumu
- Sitolojik kategori
ile birlikte değerlendirilmelidir.
Moleküler profil olasılıksal bilgi verir; tek başına cerrahi kapsamını otomatik olarak belirleyen bir komut değildir.
Özel Klinik Senaryolar
Medüller tiroid karsinomu
Medüller karsinom kuşkusunda yardımcı yöntemler:
- Serum kalsitonin
- İğne yıkama sıvısında kalsitonin
- Hücre bloğunda kalsitonin
- INSM1 ve diğer nöroendokrin belirteçler
- RET germline incelemesi açısından klinik yönlendirme
Plazmasitoid, iğsi veya diskoheziv hücreler; tuz-biber kromatin ve amiloid benzeri materyal medüller karsinomu düşündürmelidir.
Anaplastik tiroid karsinomu
Hızla büyüyen boyun kitlesinde tanı ve moleküler inceleme geciktirilmemelidir.
Özellikle:
- BRAF p.V600E
- Hedeflenebilir kinaz füzyonları
- Uygun geniş moleküler panel
tedavi kararını doğrudan etkileyebilir.
Bu vakalarda hücre bloğu ve moleküler analiz için materyalin aspirasyon sırasında ayrılması önemlidir.
Büyük nodüller
Dört santimetreden büyük nodüllerde heterojenite ve örnekleme hatası riski artabilir. Ancak yalnızca boyut nedeniyle sitoloji geçersiz kabul edilmemelidir.
Karar şu verilerle birlikte verilmelidir:
- Ultrasonografik şüphe
- Materyal yeterliliği
- Nodül içi heterojenite
- Bası semptomları
- Büyüme öyküsü
- Moleküler sonuçlar
Aktif İzlem ve Ablasyon Sitolojinin Rolünü Değiştiriyor
Düşük riskli, küçük ve intratiroidal papiller tiroid karsinomlarında aktif izlem giderek daha fazla kabul görmektedir.
Bu yaklaşımda sitolojik malignite tanısı otomatik olarak acil cerrahi anlamına gelmez. Hastanın uygunluğu şu özelliklerle değerlendirilir:
- Tümör boyutu
- Trakea veya rekürren laringeal sinirle ilişki
- Ekstratiroidal yayılım bulunmaması
- Şüpheli lenf nodu bulunmaması
- Tümörün büyüme eğilimi
- Hastanın yaşı ve tercihi
- Moleküler yüksek risk bulgularının bulunmaması
Benzer şekilde radyofrekans ablasyon gibi yöntemlerde de işlem öncesinde doğru sitolojik tanı gereklidir.
FNAB artık yalnızca “ameliyat edilsin mi?” sorusunu değil; “izlem, ablasyon, lobektomi veya daha geniş cerrahiden hangisi uygun?” sorusunu yönlendirmektedir.
Yapay Zekâ: Bugün Yardımcı, Henüz Karar Verici Değil
Yapay zekâ tiroid ultrasonunda:
- Nodül saptama
- Şüpheli özellikleri tanıma
- TI-RADS sınıflaması
- Gözlemciler arası farklılığı azaltma
amacıyla araştırılmaktadır.
Dijital sitolojide ise:
- Tanısal hücre gruplarını işaretleme
- Nükleer oluk ve psödoinklüzyonları tanıma
- Mikrofolliküler mimariyi ölçme
- Bethesda kategorisi için karar desteği sağlama
gibi alanlarda kullanılmaktadır.
Ancak mevcut sistemlerin önemli sınırlılıkları vardır:
- Tek merkezli eğitim verileri
- Farklı preparat teknikleri
- Boyama farklılıkları
- Dış doğrulama eksikliği
- Açıklanabilirlik sorunu
- Mediko-legal belirsizlikler
Bu nedenle yakın gelecekte en olası model, patoloğun yerini alan değil, patoloğun incelemesini hızlandıran ve standardize eden artırılmış sitopatoloji yaklaşımıdır.
Patolog İçin Pratik Kontrol Listesi
Tiroid FNAB değerlendirirken şu sorular yararlı olabilir:
- Nodül neden biyopsi edildi?
- Ultrasonografik risk kategorisi biliniyor mu?
- Materyal hedeflenen alanı temsil ediyor mu?
- Yeterlilik klinik soruya göre değerlendirildi mi?
- AUS tanısı veriliyorsa atipinin alt tipi belirtildi mi?
- Foliküler patern ile papiller tip nükleer değişiklikler ayrıldı mı?
- Onkositik değişiklik neoplazi dışı nedenlerle açıklanabilir mi?
- Moleküler test sonucu morfolojiyle uyumlu mu?
- RAS değişikliği yanlışlıkla doğrudan malignite olarak mı yorumlanıyor?
- Yüksek riskli eşlik eden moleküler değişiklik var mı?
- Hücre bloğu veya ek inceleme için yeterli materyal ayrıldı mı?
- Sitoloji ve ultrason arasında belirgin uyumsuzluk var mı?
Sonuç
Tiroid nodülü değerlendirmesinde güncel yaklaşımın temel mesajı açıktır:
Sitoloji merkezde kalmaya devam ediyor; ancak artık yalnız değildir.
En doğru risk değerlendirmesi:
- Ultrasonografik ön test olasılığı
- Bethesda kategorisi ve atipi alt tipi
- Moleküler değişikliklerin biyolojik anlamı
- Hastanın klinik özellikleri
- Yerel laboratuvarın malignite oranları
birlikte değerlendirildiğinde elde edilir.
Moleküler testler morfolojinin yerini almaz. Ultrason da sitolojiyi geçersiz kılmaz. Bu yöntemler birbirinin rakibi değil, aynı klinik sorunun farklı parçalarıdır.
Patoloğun yeni rolü yalnızca Bethesda kategorisini belirlemek değil; morfoloji, görüntüleme ve moleküler veriler arasındaki uyumu değerlendirerek multidisipliner ekibe anlaşılır ve klinik olarak kullanılabilir bir risk çerçevesi sunmaktır.
Yararlanılan Kaynaklar
-
Pusztaszeri MP, Baloch ZW. Current Perspectives on Thyroid Nodule Evaluation: Integrating Cytomorphology, Ultrasound Risk Stratification, and Molecular Testing. Modern Pathology. 2026. doi:10.1016/j.modpat.2026.101039. PMID: 42468828.
-
Ali SZ, Baloch ZW, Cochand-Priollet B, Schmitt FC, Vielh P, VanderLaan PA. The 2023 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. J Am Soc Cytopathol. 2023;12:319-325.
-
Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;33:27-63.
-
Ringel MD, Sosa JA, Baloch Z, et al. 2025 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2025;35:841-985. PMID: 40844370.
-
Juhlin CC, Baloch ZW. Pitfalls in Thyroid Fine-Needle Aspiration Cytopathology: An Approach to Atypical Findings. Acta Cytol. 2024;68:179-193.
-
Ohori NP, Nishino M. Follicular Neoplasm of Thyroid Revisited: Current Differential Diagnosis and the Impact of Molecular Testing. Adv Anat Pathol. 2023;30:11-23.
-
Brandler TC, Zhou F. Indeterminate Thyroid Nodules and Advances in Molecular Pathology. Semin Diagn Pathol. 2023;40:322-329. PMID: 37173165.
-
Canberk S, Baloch ZW. The Current Status of Thyroid Cytology in the Era of New Classifications, Molecular Profiling, and Clinical Risk Stratification. Acta Cytol. 2026.