Papillary renal neoplasm with reverse polarity (PRNRP) son birkaç yılda renal tümör sınıflamasında en hızlı biçimde kimlik kazanan lezyonlardan biri.
Başlangıçta “onkositik papiller renal hücreli karsinom” spektrumunda değerlendirilen bu tümör; bugün karakteristik morfolojisi, GATA3/L1CAM fenotipi, tekrarlayan KRAS mutasyonları, sakin genomik yapısı ve çok iyi klinik davranışı nedeniyle klasik papiller renal hücreli karsinomdan giderek uzaklaşıyor. (1–5)
2026’da Park ve arkadaşlarının yayımladığı DNA metilasyon çalışması bu ayrımı bir adım daha ileri taşıyor:
PRNRP yalnız morfolojik olarak farklı bir papiller renal tümör olmayabilir; epigenetik olarak da ayrı ve muhtemelen distal nefron kökenli bir renal neoplazidir. (1)
PRNRP'yi mikroskopta nasıl tanıyalım?
Klasik morfoloji oldukça karakteristiktir.
Tümör genellikle:
- papiller veya tubulopapiller,
- ince fibro-vasküler korlara sahip,
- tek sıralı küboidal hücrelerle döşeli,
- belirgin eozinofilik/onkositik sitoplazmalı,
- düşük dereceli yuvarlak nükleuslu
bir yapı gösterir.
Asıl ipucu ise isminde:
Reverse polarity
Normal papiller renal tümörlerde nükleuslar çoğunlukla bazale yakınken PRNRP’de nükleuslar hücrenin:
apikal/luminal tarafına
yerleşmiştir.
Yani papilla üzerindeki hücreye baktığımızda:
bazal eozinofilik sitoplazma → apikal nükleus → lümen
şeklinde karakteristik bir polarite görülür. (1,2)
GATA3 neden bu kadar önemli?
PRNRP'nin en kullanışlı immünohistokimyasal özelliklerinden biri GATA3 ekspresyonudur.
Büyük serilerde GATA3 pozitifliği olguların çok büyük bölümünde, kabaca %95'in üzerinde bildiriliyor. (3,4)
Tipik profil kabaca:
| Marker | PRNRP |
|---|---|
| CK7 | Genellikle diffüz pozitif |
| GATA3 | Güçlü/diffüz pozitif |
| L1CAM | Sıklıkla güçlü pozitif |
| PAX8 | Pozitif |
| EMA | Pozitif |
| AMACR | Çoğunlukla negatif veya sınırlı |
| Vimentin | Genellikle negatif |
| CAIX | Genellikle negatif |
| CD117 | Çoğunlukla negatif |
Ancak bu bir “boyama checklist’i” değildir.
GATA3 pozitif renal tümör = PRNRP değildir.
Özellikle:
- clear cell papillary renal cell tumor,
- low-grade oncocytic tumor,
- bazı diğer distal nefron/collecting duct ilişkili tümörler
ile fenotipik örtüşme olabilir.
Tanının merkezi hâlâ reverse polarity morfolojisidir.
Moleküler imza: KRAS
PRNRP'nin en karakteristik moleküler bulgusu:
KRAS mutasyonu
Çeşitli serilerde KRAS değişiklikleri kabaca olguların %80–95'inde gösterilmiştir. (1–5)
En sık bildirilen değişiklikler:
- KRAS G12V
- KRAS G12D
- daha nadiren G12R ve diğer MAPK yolak değişiklikleri.
2026 Park serisinde de yaklaşık 10 olgunun 9'unda KRAS mutasyonu bulunmuştur.
Bu renal tümörler açısından dikkat çekici bir durumdur.
Çünkü KRAS mutasyonu:
- kolon,
- pankreas,
- akciğer
tümörlerinde çok tanıdık olmasına rağmen renal epithelial tümörlerin büyük bölümünde tipik bir driver değildir.
Dolayısıyla:
Reverse polarity + GATA3 + KRAS
kombinasyonu PRNRP için oldukça karakteristik bir moleküler-morfolojik imza oluşturur.
KRAS negatifse PRNRP olamaz mı?
Hayır.
2026 çalışmasındaki olgulardan biri klasik:
- morfoloji,
- CK7 ekspresyonu,
- GATA3 ekspresyonu
göstermesine rağmen KRAS wild-type idi. (1)
Daha önemlisi, bu tümörün DNA metilasyon profili diğer PRNRP'lerle aynı grupta kümelendi.
Dolayısıyla:
KRAS çok güçlü destekleyici bulgudur ancak zorunlu tanı kriteri değildir.
Bazı KRAS-negatif olgularda başka MAPK yolak değişiklikleri bulunabileceği de önceki çalışmalarda gösterilmiştir. (2)
Yeni gelişme: PRNRP'nin epigenetik kimliği ortaya çıktı
2026 çalışmasının en önemli katkısı burada.
Araştırmacılar PRNRP'leri:
- clear cell RCC,
- papillary RCC,
- chromophobe RCC,
- oncocytoma,
- clear cell papillary renal cell tumor
ile DNA metilasyon profilleri açısından karşılaştırdı. (1)
Sonuç:
PRNRP ayrı bir epigenetik küme oluşturdu.
Üstelik klasik papillary RCC'ye yakın değildi.
Metilasyon analizinde PRNRP:
papillary RCC'den belirgin biçimde ayrıldı
ve en yakın ilişkisini:
clear cell papillary renal cell tumor
ile gösterdi.
Bu bulgu PRNRP'nin yalnızca:
“papillary RCC'nin ilginç morfolojik bir varyantı”
olmadığı görüşünü ciddi biçimde güçlendiriyor.
Daha da ilginci: Muhtemelen distal nefron kökenli
Klasik papillary RCC'nin biyolojik profili daha çok:
proksimal tubulus
ile ilişkilidir.
PRNRP ise farklı görünüyor.
2026 çalışmasında segment-spesifik renal genlerin metilasyon paternleri incelendiğinde:
- distal tubulus,
- connecting segment,
- collecting duct
ile ilişkili gen programlarının PRNRP'de daha belirgin olduğu gösterildi. (1)
Özellikle distal nefronla ilişkili çeşitli genlerin epigenetik yapısı klasik papillary RCC'den farklıydı.
Bu bulgu daha önceki:
- GATA3,
- L1CAM,
- Claudin-7
ekspresyon verileriyle de uyumludur. (3,5)
Dolayısıyla güncel biyolojik model:
PRNRP = distal nephron/principal-cell yönünde diferansiyasyon gösteren renal epithelial neoplazi
şeklinde gelişiyor.
Bu, papillary RCC'den ayrılması gerektiğine dair en güçlü argümanlardan biri.
Kopya sayısı profili de papillary RCC'ye benzemiyor
Klasik papillary RCC'de:
- kromozom 7,
- kromozom 17
kazanımları gibi değişiklikler sık görülebilir.
PRNRP ise genomik olarak şaşırtıcı derecede sakindir.
2026 metilasyon çalışmasında değerlendirilebilen tümörlerin yaklaşık %80'inden fazlasında belirgin copy-number değişikliği görülmedi. (1)
Çoğu olguda profil neredeyse:
flat genome
şeklindeydi.
Bu durum:
KRAS/MAPK aktivasyonu + düşük genomik instabilite
kombinasyonunun PRNRP biyolojisinin önemli bir özelliği olabileceğini düşündürüyor.
Bu sakin genomik yapı, tümörün indolent davranışıyla da uyumlu.
“Papillary adenoma” sınırı da bulanıklaşıyor
2026 çalışmasındaki ilginç olgulardan biri yalnızca birkaç milimetrelik, daha önce papillary adenoma olarak tanımlanmış bir lezyondu.
Ancak:
- klasik reverse polarity morfolojisi,
- KRAS mutasyonu,
- PRNRP ile aynı metilasyon kümesi
gösteriyordu. (1)
Araştırmacılar bu nedenle lezyonun boyutuna rağmen PRNRP spektrumunda değerlendirilmesi gerektiğini savundu.
Bu durum önemli bir kavramsal soru ortaya çıkarıyor:
Karakteristik moleküler ve epigenetik kimliği olan birkaç milimetrelik bir lezyonu yalnız boyutu nedeniyle “papillary adenoma” olarak adlandırmak doğru mu?
Renal tümör sınıflaması giderek boyut ve morfolojiden çok biyolojik kimlik üzerinden şekillendiği için bu tartışmanın önemi artacaktır.
Prognoz: Şimdiye kadar olağanüstü iyi
PRNRP'nin belki de en tutarlı özelliği klinik davranışıdır.
Çeşitli serilerde:
- tümörler genellikle küçük,
- çoğunlukla böbrekle sınırlı,
- düşük evreli
olarak saptanmıştır.
En geniş güncel serilerden birinde yaklaşık 75–80 olgu değerlendirilmiş ve orta vadeli takipte rekürrens veya hastalığa bağlı ölüm bildirilmemiştir. (4)
2026 metilasyon serisinde de takip edilen hastalarda rekürrens veya metastaz görülmemiştir. (1)
Daha önceki yaklaşık 40 olguluk seriler de benzer biçimde son derece iyi klinik seyir bildirmiştir. (3)
Bu nedenle mevcut literatür PRNRP'nin:
çok düşük malign potansiyelli / biyolojik olarak oldukça indolent bir renal neoplazi
olduğunu güçlü biçimde desteklemektedir.
Ancak henüz yüzlerce hastanın onlarca yıllık takibi olmadığı için “kesin benign” ifadesi konusunda ihtiyatlı olmak daha doğrudur.
Yüksek grade görülebilir mi?
İlginç biçimde evet.
Yaklaşık 75–80 olguluk büyük seride birkaç tümörde klasik PRNRP mimarisi içinde daha belirgin nükleer atipi bildirilmiştir. Buna rağmen takipte agresif davranış görülmemiştir. (4)
Bu iki açıdan önemli:
- PRNRP mutlaka tamamen banal nükleer morfoloji göstermek zorunda değildir.
- Tek başına belirgin nükleol veya daha iri nükleuslar görüldüğünde tanı otomatik olarak dışlanmamalıdır.
Ancak:
- nekroz,
- sarcomatoid/rhabdoid değişiklik,
- belirgin mitotik aktivite,
- infiltratif büyüme,
- ileri evre
gibi özellikler mevcutsa klasik PRNRP tanısını sorgulamak gerekir.
Papillary RCC ile ayrım
En önemli ayırıcı tanı hâlâ papillary RCC'dir.
PRNRP lehine
- tek katlı papiller epitel,
- onkositik/eozinofilik sitoplazma,
- nükleusların apikal yerleşimi,
- GATA3 pozitifliği,
- L1CAM pozitifliği,
- AMACR'nin genellikle negatif olması,
- KRAS mutasyonu,
- sakin copy-number profili.
Papillary RCC lehine
- klasik bazal nükleer yerleşim,
- köpüksü makrofajlar,
- psammoma cisimcikleri,
- AMACR ekspresyonu,
- GATA3 negatifliği,
- klasik papillary RCC genomik değişiklikleri.
Bu ayrım artık yalnız morfolojik değil, biyolojik bir ayrım gibi görünmektedir. (1,5)
Clear cell papillary renal cell tumor ile neden karışabilir?
Yeni metilasyon verilerinin gösterdiği ilginç nokta, PRNRP'nin epigenetik olarak clear cell papillary renal cell tumor'a yakın olmasıdır. (1)
İki tümörde de:
- düşük grade,
- iyi klinik davranış,
- GATA3 ekspresyonu,
- distal nefron yönünde farklılaşma sinyali
bulunabilir.
Ancak morfoloji genellikle ayrımı sağlar.
Clear cell papillary renal cell tumor:
- berrak sitoplazma,
- tubulokistik/papiller yapı,
- lineer nükleer polarizasyon,
- cup-shaped CAIX ekspresyonu
ile karakterizedir.
PRNRP ise:
- onkositik/eozinofilik hücreler,
- gerçek reverse apical nuclear polarity,
- KRAS mutasyonları
ile ayrılır.
Oncocytoma ve low-grade oncocytic tumor ile ayrım
Özellikle papiller yapı azsa PRNRP bir onkositik renal tümör gibi görünebilir.
Oncocytoma:
- nested/tubular yapı,
- CD117 pozitifliği,
- CK7'nin genellikle sınırlı olması,
- GATA3 negatifliği
ile ayrılabilir.
Low-grade oncocytic tumor (LOT):
- CK7 diffüz,
- CD117 negatif,
- GATA3/L1CAM ekspresyonu
gösterebildiği için PRNRP'ye fenotipik olarak daha yakın olabilir.
Bu durumda en önemli ayrım yine:
papiller mimari + reverse nuclear polarity
olacaktır.
KRAS testi rutin olarak gerekli mi?
Klasik morfolojili bir olguda her zaman gerekli olmayabilir.
Örneğin:
papiller yapı + eozinofilik hücreler + karakteristik apikal nükleuslar + CK7/GATA3 pozitifliği
birlikteyse tanı oldukça güçlüdür.
Ancak:
- morfoloji atipikse,
- nükleer grade yüksek görünüyorsa,
- IHK profili tam klasik değilse,
- papillary RCC ile ayrım güçse
KRAS analizi çok yararlı olabilir.
KRAS G12V/G12D gibi tipik değişikliklerin gösterilmesi tanıyı güçlü biçimde destekler.
WHO sınıflamasındaki yeri değişebilir mi?
WHO 2022 sınıflamasında PRNRP henüz bağımsız bir antite olarak yer almamakta, papillary RCC spektrumu içinde değerlendirilmektedir. (1)
Ancak son birkaç yıldaki veriler:
- karakteristik morfoloji,
- GATA3/L1CAM fenotipi,
- tekrarlayan KRAS değişiklikleri,
- farklı copy-number profili,
- ayrı gen ekspresyonu,
- ayrı DNA metilasyon kümesi,
- distal nefron kökeni,
- son derece indolent klinik seyir
şeklinde üst üste binmektedir.
2026'da yayımlanan bir yorum yazısının başlığı bile bu eğilimi açık biçimde ortaya koyuyor:
“A distinct entity ready for the World Health Organization classification.” (6)
Dolayısıyla gelecek WHO sınıflamasında PRNRP'nin bağımsız bir renal epithelial tümör olarak ele alınması şaşırtıcı olmayacaktır.
Ancak yeni WHO baskısı yayımlanana kadar mevcut resmi sınıflama ile gelecekte olası sınıflama birbirinden ayrılmalıdır.
Patolog İçin Pratik Tanısal Algoritma
Papiller renal tümörde:
1. Sitoplazma onkositik/eozinofilik mi?
Evet →
2. Nükleuslar papilla üzerinde apikal tarafa mı yerleşmiş?
Evet →
3. Hücreler çoğunlukla tek katlı mı?
Evet →
4. GATA3 ve CK7 pozitif mi?
Evet →
5. AMACR genellikle negatif veya çok sınırlı mı?
Evet →
PRNRP güçlü biçimde düşünülmeli.
Şüpheli olguda:
KRAS analizi
tanıyı destekleyebilir.
Raporda nasıl adlandıralım?
Tipik bir olguda:
Papillary renal neoplasm with reverse polarity
şeklinde doğrudan tanı verilebilir.
Güncel WHO'nun konumunu özellikle belirtmek istenirse yorum kısmında:
Morfolojik ve immünohistokimyasal bulgular papillary renal neoplasm with reverse polarity (PRNRP) ile uyumludur. Bu tümör güncel WHO sınıflamasında papiller renal hücreli tümör spektrumunda değerlendirilmekle birlikte, son moleküler ve epigenetik çalışmalar ayrı bir renal epithelial neoplazi olduğunu desteklemektedir.
denilebilir.
Klasik olguda moleküler test yapılmamışsa:
KRAS mutasyonu PRNRP'lerde sık görülmekle birlikte tanı için zorunlu değildir.
şeklinde kısa bir açıklama da kullanılabilir.
Patolog İçin Temel Mesaj
PRNRP'nin hikâyesi renal tümör sınıflamasının nasıl değiştiğini çok iyi gösteriyor.
Önce:
“onkositik papillary RCC”
olarak görüldü.
Sonra:
reverse polarity + GATA3 + KRAS
ile karakteristik bir morfolojik-moleküler grup olduğu fark edildi.
Şimdi ise DNA metilasyon verileri:
PRNRP'nin papillary RCC'den epigenetik olarak ayrı ve muhtemelen distal nefron kökenli bir tümör olduğunu
gösteriyor. (1)
Ayrıca bugüne kadarki farklı serilerde toplam giderek artan sayıda hasta değerlendirilmesine rağmen klinik seyir olağanüstü iyi görünüyor. (3–5)
Bu nedenle patolog açısından artık asıl sorun PRNRP'nin var olup olmadığı değil:
“Ne zaman papillary RCC başlığından tamamen çıkarılacak?”
sorusu haline geliyor.
Genel Kaynaklar ve Literatür
(1) Park K, Wang Y, Kim K, et al.
Papillary Renal Neoplasm With Reverse Polarity Is a Distinct Distal Nephron-Derived Tumor With Unique Methylation Profile.
Am J Surg Pathol. 2026;50:1046–1054.
PMID: 42302390
DOI: 10.1097/PAS.0000000000002568
(2) Al-Obaidy KI, Eble JN, Nassiri M, et al.
Recurrent KRAS mutations in papillary renal neoplasm with reverse polarity.
Mod Pathol. 2019;32:1427–1436.
PMID: 31138726.
(3) Tong K, Zhu W, Fu H, et al.
Frequent KRAS mutations in oncocytic papillary renal neoplasm with inverted nuclei.
Histopathology. 2020;76:1070–1083.
(4) Lee YI, Park JM, Yoon SY, et al.
Papillary renal neoplasm with reverse polarity shows benign behavior: results from a large clinicopathological and molecular study.
Ann Diagn Pathol. 2026;80:152498.
PMID: 40379530
DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2025.152498.
(5) Kim SS, Cho YM, Kim GH, et al.
Recurrent KRAS mutations identified in papillary renal neoplasm with reverse polarity: a comparative study with papillary renal cell carcinoma.
Mod Pathol. 2020;33:690–699.
(6) Williamson SR, Al-Obaidy KI.
Papillary renal neoplasm with reverse polarity: A distinct entity ready for the World Health Organization classification.
Ann Diagn Pathol. 2026;80:152530.
PMID: 40714490
DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2025.152530.
(7) Chang HY, Hang JF, Wu CY, et al.
Clinicopathological and molecular characterisation of papillary renal neoplasm with reverse polarity and its renal papillary adenoma analogue.
Histopathology. 2021;78:1019–1031.
(8) Nova-Camacho LM, Martin-Arruti M, Díaz IR, et al.
Papillary Renal Neoplasm With Reverse Polarity: A Clinical, Pathologic, and Molecular Study.
Arch Pathol Lab Med. 2023;147:692–700.
(9) Nemours S, Armesto M, Arestín M, et al.
Noncoding RNA and gene expression analyses of papillary renal neoplasm with reverse polarity reveal distinct pathological mechanisms from other renal neoplasms.
Pathology. 2024;56:493–503.