Distal Nefron Kökenli Böbrek Tümörleri: Renal Tümör Sınıflamasında Yeni Bir Biyolojik Eksen

Böbrek tümörlerini uzun yıllar büyük ölçüde morfolojilerine göre sınıflandırdık:

şeffaf hücreli,
papiller,
kromofob,
onkositik.

Ancak yeni moleküler çalışmalar farklı bir soruyu giderek daha önemli hale getiriyor:

Bu tümör normal nefronun hangi hücresine benziyor?

Özellikle son yıllarda GATA3, L1CAM, CK7 ekspresyonu, gen ekspresyonu ve DNA metilasyon profilleri üzerinden bazı renal tümörlerin distal tübül/connecting segment/collecting duct yönünde farklılaşma gösterdiği ortaya çıkıyor. (1–5)

Bu nedenle “distal nefron tümörleri” henüz resmi bir WHO kategorisi olmasa da, patolog için yararlı bir biyolojik ve tanısal çerçeve haline geliyor.

Distal nefron ne demek?

Nefron kabaca:

glomerül → proksimal tübül → Henle kulpu → distal tübül → connecting segment → collecting duct

şeklinde organize olur.

Normal böbrekte bu segmentlerin protein ekspresyonları farklıdır.

Örneğin GATA3, normal böbrekte özellikle distal nefron ve collecting duct hücrelerinde ekspresyon gösterirken proksimal tübüler epitelde belirgin değildir. (2)

Bu nedenle renal bir tümörde:

GATA3 + CK7 + L1CAM

gibi bir fenotip görülmesi, uygun morfolojiyle birlikte distal nefron yönünde diferansiyasyon düşündürebilir.

Ancak çok önemli bir uyarı:

GATA3 pozitif renal tümör = distal nefron tümörü şeklinde bir denklem kurulamaz.

GATA3 farklı renal tümörlerde de değişken olarak ekspresse olabilir.

1. Papillary renal neoplasm with reverse polarity (PRNRP)

Distal nefron ilişkisini günümüzde en güçlü destekleyen renal neoplazilerden biri PRNRP’dir.

Morfolojisi oldukça karakteristiktir:

ince papiller veya tubulopapiller yapı,
tek sıralı küboidal hücreler,
eozinofilik/onkositik sitoplazma,
düşük dereceli yuvarlak çekirdekler,
çekirdeklerin papiller korlardan uzakta, apikal/luminal tarafta yerleşmesi.

Bu son özellik tümöre adını verir:

reverse polarity.

İmmünfenotip

Tipik olarak:

CK7: diffüz pozitif
GATA3: güçlü pozitif
L1CAM: pozitif
PAX8: pozitif
AMACR: genellikle negatif veya sınırlı
CD117: negatif

bir profil görülür. (3–5)

Moleküler özellik

En belirgin moleküler imza KRAS mutasyonudur.

Seriler arasında değişmekle birlikte KRAS değişiklikleri olguların kabaca %90 civarında veya daha fazlasında bildirilmiştir. (3–5)

Ancak KRAS-negatif klasik olgular da vardır; bu nedenle KRAS tanı için mutlak gereklilik değildir.

2026'daki önemli gelişme: PRNRP gerçekten distal nefrondan mı geliyor?

Yeni DNA metilasyon çalışması bu soruya güçlü bir yanıt verdi.

PRNRP'ler:

klasik papiller RCC,
şeffaf hücreli RCC,
kromofob RCC,
onkositoma

gibi ana renal tümörlerden epigenetik olarak ayrıldı.

Daha da önemlisi, PRNRP'nin en yakın epigenetik komşusu clear cell papillary renal cell tumor oldu. (5)

Normal nefron segmentlerini temsil eden metilasyon/gen ekspresyon imzaları değerlendirildiğinde de tümör:

distal tübül–connecting segment–collecting duct

yönünde bir farklılaşma paterni gösterdi.

Bu nedenle PRNRP'nin klasik papiller RCC'nin yalnızca onkositik bir varyantı olduğu görüşü giderek zayıflıyor.

2. Low-grade oncocytic tumor (LOT)

Distal nefron ailesi düşünüldüğünde ikinci önemli tümör low-grade oncocytic tumor of the kidney (LOT).

LOT çoğunlukla:

iyi sınırlı,
solid/nested,
trabeküler veya fokal tübüler,
uniform onkositik hücrelerden oluşan

düşük dereceli bir tümördür.

Karakteristik alanlardan biri:

ödemli veya gevşek stromal bölgeler

ve bunların içinde daha düzensiz yerleşmiş tümör hücreleridir.

Hücrelerde hafif perinükleer halo görülebilir ancak klasik kromofob RCC kadar belirgin değildir.

LOT için klasik immünfenotip

En kullanışlı kombinasyon:

CK7 diffüz pozitif + CD117 negatif

şeklindedir.

Son yıllarda buna:

GATA3
L1CAM
GPNMB

eklenmiştir. (6,7)

Güncel serilerde GATA3 ve L1CAM çoğu LOT'ta güçlü ekspresyon gösterebilmektedir.

LOT neden distal nefron tümörü olarak düşünülüyor?

Burada L1CAM özellikle ilginçtir.

L1CAM ekspresyon paterni normal böbrekte distal nefronun principal-cell yönündeki hücreleriyle ilişkilendirilmiştir.

LOT'taki:

GATA3 + L1CAM + CK7

kombinasyonu bu nedenle tümörün distal nefron/collecting duct principal-cell yönünde farklılaşabileceğini düşündürmektedir. (6,7)

2026'da yayımlanan küçük bir moleküler seri de aynı hipotezi destekledi.

LOT'un moleküler motoru: mTOR yolu

LOT'un diğer önemli özelliği mTORC1 sinyal yolunun aktivasyonudur.

Moleküler çalışmalarda:

MTOR,
TSC1,
TSC2

ve mTOR yoluyla ilişkili diğer değişiklikler bildirilmiştir. (6,8)

Son dönem yaklaşık 20 tümörlük bir seride de mTOR sinyal yoluyla ilişkili değişiklikler ön plana çıkmıştır. (6)

Dolayısıyla LOT'u düşünürken patolog için iki ayrı eksen yararlı olabilir:

Fenotip:
CK7+/CD117−/GATA3+/L1CAM+

Biyoloji:
mTOR-pathway aktivasyonu

LOT mu, onkositoma mı?

Bu ayrım günlük pratikte önemlidir.

Onkositoma lehine

belirgin nested/tubular onkositik morfoloji,
CK7 yalnız dağınık/fokal,
CD117 güçlü pozitif,
GATA3 genellikle negatif.

LOT lehine

uniform düşük grade onkositik hücreler,
ödemli stromal alanlar,
CK7 diffüz pozitif,
CD117 negatif,
GATA3/L1CAM sıklıkla pozitif.

Bu nedenle onkositik renal tümörde:

CK7 diffüz + CD117 negatif

kombinasyonu LOT'u aktif biçimde düşündürmelidir.

LOT mu, kromofob RCC mi?

Kromofob RCC de distal nefron/collecting duct sistemindeki intercalated-cell diferansiyasyonuyla ilişkilendirilmiştir.

Dolayısıyla LOT ile biyolojik olarak tamamen uzak tümörler değillerdir.

Ancak kromofob RCC'de:

düzensiz “raisinoid” çekirdekler,
daha belirgin perinükleer halo,
belirgin hücre sınırları,
CD117 pozitifliği

daha tipiktir.

LOT ise genellikle daha monoton ve düşük grade görünür ve CD117 negatiftir.

3. Clear cell papillary renal cell tumor

Clear cell papillary renal cell tumor (CCPRCT) WHO 2022'de artık “carcinoma” değil tumor olarak adlandırılıyor.

Bu terminolojik değişiklik bilinçlidir:

Bugüne kadar klasik kriterleri karşılayan olgularda metastatik davranış son derece sıra dışı olduğundan biyolojik olarak düşük riskli bir neoplazi kabul edilmektedir. (1,9)

Morfoloji

Tipik olarak:

tubüler,
kistik,
papiller veya tubulopapiller yapı,
şeffaf sitoplazma,
düşük dereceli çekirdekler,
çekirdeklerin bazal membranın ters tarafına doğru lineer dizilmesi

görülür.

Bu nükleer polarizasyon PRNRP'deki reverse polarity ile tamamen aynı değildir; ancak iki tümördeki polarite fenomeni ilginç bir ortaklıktır.

CCPRCT immünfenotipi

Klasik profil:

CK7 diffüz pozitif
CAIX cup-shaped
GATA3 sıklıkla pozitif
AMACR genellikle negatif
CD10 genellikle negatif veya sınırlı

şeklindedir. (9,10)

CAIX boyanması özellikle önemlidir.

Şeffaf hücreli RCC'deki diffüz “box-like” membranöz CAIX yerine CCPRCT'de:

bazolateral membranı boyayan, luminal sınırı açık bırakan cup-shaped patern

görülür.

CCPRCT de distal nefron kökenli olabilir mi?

Uzun süredir bu yönde kanıt vardır.

Normal böbrekte GATA3'ün distal nefronda ekspresse olması ve CCPRCT'nin:

GATA3 + CK7

fenotipi distal tübüler köken lehine yorumlanmıştır. (10)

2026 PRNRP metilasyon çalışmasında PRNRP'nin en yakın renal tümör kümesinin CCPRCT olması da bu ilişkiyi daha ilginç hale getirdi. (5)

Bu iki tümör:

düşük grade,
polarize nükleer organizasyon,
CK7 ekspresyonu,
GATA3 ekspresyonu,
indolent davranış

gibi bazı biyolojik özellikleri paylaşmaktadır.

Aynı distal nefron, farklı tümörler

Burada önemli olan şu:

Distal nefron kökeni aynı tümör oldukları anlamına gelmez.

Normal distal nefron da tek tip hücreden oluşmaz.

Distal tübül, connecting segment ve collecting duct içinde:

principal hücreler,
intercalated hücreler,
farklı geçiş fenotipleri

bulunur.

Bu nedenle tümörlerin de farklı hücresel programlardan gelişmesi mümkündür.

Kabaca kavramsal bir model:

Principal-cell/distal phenotype

PRNRP
LOT
muhtemelen CCPRCT

Intercalated-cell phenotype

renal oncocytoma
chromophobe RCC

şeklinde düşünülebilir.

Ancak bu şema güncel WHO'nun resmi sınıflaması değildir; hücre kökeni ve moleküler veriler üzerinden gelişen biyolojik bir modeldir.

4. SDH-deficient RCC: beklenmedik şekilde bu tartışmaya girdi

2025'te yayımlanan önemli bir çalışmada yaklaşık 40 SDH-deficient RCC incelendi.

Şaşırtıcı olarak:

GATA3 tümörlerin çok büyük bölümünde,
L1CAM ise değerlendirilen olguların önemli bir kısmında

pozitif bulundu. (11)

Bu bulgu SDH-deficient RCC'nin de en azından bazı yönlerden distal nefron principal-cell fenotipi gösterebileceğini düşündürdü.

Ancak burada dikkatli olmak gerekir:

SDH-deficient RCC bugün “distal nefron tümörü” olarak sınıflandırılmış değildir.

Tanımlayıcı biyolojik olay SDH kompleks kaybıdır ve tanının temelinde SDHB immünohistokimyası/moleküler genetik bulunur.

GATA3/L1CAM bulguları şu anda daha çok hücresel köken konusunda ortaya atılan ilginç bir hipotezdir.

GATA3 düşündüğümüz kadar spesifik değil

Distal nefron tümörlerinin giderek tanınması GATA3 kullanımını artırdı.

Ancak yeni çalışmalar aynı zamanda GATA3'ün tuzaklarını da gösteriyor.

Onkositik renal tümörler üzerinde yapılan bir çalışmada GATA3:

LOT'ların büyük çoğunluğunda,
EVT'lerin bir bölümünde,
kromofob RCC'lerin azımsanmayacak bir kısmında

pozitif bulunurken, klasik onkositomalarda genellikle negatifti. (12)

Ayrıca SDH-deficient RCC'de de kuvvetli GATA3 ekspresyonu görülebilir. (11)

Hatta çok nadiren moleküler olarak doğrulanmış şeffaf hücreli RCC'de bile CCPRCT benzeri GATA3 ekspresyonu bildirilmektedir. (13)

Dolayısıyla:

GATA3 bir organelle-lineage ipucudur; tanı değildir.

En doğru kullanımı morfoloji ve marker paneli içindedir.

L1CAM daha mı spesifik?

L1CAM özellikle:

PRNRP,
LOT

için oldukça yararlı hale gelmiştir.

Ancak SDH-deficient RCC'deki yeni pozitiflik verileri, L1CAM'in de tek başına “PRNRP/LOT markerı” sayılamayacağını gösteriyor. (11)

Yine aynı prensip:

Morfoloji → küçük hedefli IHK paneli → gerektiğinde moleküler doğrulama

en güvenli yaklaşım olmaya devam ediyor.

EVT bu gruba dahil mi?

Eosinophilic vacuolated tumor (EVT) de düşük grade onkositik renal tümörler arasında yeni tanımlanan neoplazilerden biridir.

Tipik özellikleri:

solid/nested büyüme,
iri onkositik hücreler,
belirgin sitoplazmik vakuoller,
büyük nükleol,
CD117 pozitifliği,
CK7'nin genellikle sınırlı olması

şeklindedir.

Moleküler olarak TSC/mTOR yolağı değişiklikleri sık görülür.

LOT ile bazı moleküler ortaklıkları bulunmasına rağmen morfoloji ve immünfenotip farklıdır.

Ayrıca GATA3 pozitifliği değişkendir.

Bu nedenle EVT'yi şu aşamada kesin bir distal nefron-derived tümör olarak görmek yerine, LOT ile kısmen örtüşen mTOR-yolağı ilişkili onkositik renal tümörler çerçevesinde değerlendirmek daha güvenlidir. (12)

Patolog için en yararlı ayırıcı panel

Bir düşük grade renal tümör:

onkositik/eozinofilik + CK7 pozitif

ise şu panel oldukça işe yarayabilir:

Tümör	CK7	CD117	GATA3	L1CAM	CAIX	Moleküler ipucu
PRNRP	Diffüz +	−	Güçlü +	+	−	KRAS
LOT	Diffüz +	−	Çoğunlukla +	+	−	MTOR/TSC yolu
CCPRCT	Diffüz +	−/değişken	Sıklıkla +	değişken	Cup-shaped +	VHL-yolu yok
Onkositoma	Genellikle fokal	+	Genellikle −	−/değişken	−	mtDNA / kromozomal değişiklikler
Kromofob RCC	Diffüz/değişken +	+	Değişken	değişken	−	Çoklu kromozom kayıpları
EVT	Fokal/seyrek	Genellikle +	Değişken	değişken	−	TSC/MTOR
SDH-deficient RCC	Değişken	değişken	Sıklıkla +	Sıklıkla +	−	SDHB kaybı

Bu tablo mutlak pozitif/negatif kurallar olarak kullanılmamalıdır.

Özellikle yeni renal tümörlerde immünfenotipik sınırlar klasik kitap tablolarından daha geçirgendir.

Morfoloji üzerinden kısa algoritma

Papiller tümör + apikal nükleuslar

→ PRNRP

İlk panel:

CK7 + GATA3 ± L1CAM

Şüpheli ise:

KRAS

Solid/nested düşük grade onkositik tümör + ödemli stroma

→ LOT

İlk panel:

CK7 + CD117

Destek:

GATA3 + L1CAM

Gerekirse:

MTOR/TSC pathway analizi

Şeffaf hücre + tubulokistik/papiller yapı + lineer polarize nükleuslar

→ CCPRCT

Panel:

CK7 + CAIX + GATA3

Beklenen:

diffüz CK7 + cup-shaped CAIX

Onkositik tümör + sitoplazmik flocculent inclusions/vakuoller

→ SDH-deficient RCC mutlaka akılda tutulmalı

Özellikle genç hasta veya herediter tümör şüphesinde:

SDHB

çok düşük eşikle istenmelidir.

Bu kavram neden önemli?

Çünkü eski sınıflama mantığında bu tümörlerin bir bölümü:

papillary RCC,
chromophobe RCC,
oncocytoma,
unclassified RCC

başlıkları altında kalabiliyordu.

Yeni yaklaşım ise tümörün:

morfolojisi + normal nefron segmentine benzerliği + immünfenotipi + driver değişikliği

üzerinden kimliğini belirlemeye çalışıyor.

Bunun en güzel örneği PRNRP.

Önce onkositik papillary RCC olarak görüldü.

Ardından:

GATA3 → KRAS → gen ekspresyonu → DNA metilasyonu

geldi.

Sonuçta klasik papillary RCC'den tamamen farklı bir biyolojik tümör olduğu giderek daha belirgin hale geldi. (3–5)

Bir başka önemli sonuç: Bazıları “RCC” olmayabilir

Bu yeni distal-nefron ilişkili tümörlerin bir bölümünde klinik davranış son derece indolent.

Özellikle:

PRNRP,
LOT,
CCPRCT

için şimdiye kadarki serilerde metastatik veya hastalığa bağlı ölüm son derece nadir ya da klasik olgularda bildirilmemiş düzeydedir. (5–9)

Bu nedenle terminolojinin:

carcinoma → tumor/neoplasm

yönünde değişmesi tesadüf değildir.

CCPRCT bunun ilk belirgin örneğidir.

PRNRP için de aynı tartışma giderek güçlenmektedir.

Ancak uzun dönem ve daha geniş hasta serileri olmadan bu tümörleri otomatik olarak “benign” kabul etmek konusunda ihtiyatlı olmak gerekir.

Patolog İçin En Önemli Kavram: Distal Nefron İmmünfenotipi

Bugün düşük grade bir renal epitelyal tümörde şu kombinasyonu görürsek:

CK7 + GATA3 + L1CAM

akla yalnızca tek bir tümör değil:

distal nefron yönünde farklılaşma gösteren renal neoplazi

gelmelidir.

Bundan sonra morfoloji tümörü ayırır:

Papiller + reverse polarity → PRNRP

Solid/nested + ödemli alanlar → LOT

Clear cell + cup-shaped CAIX → CCPRCT

Ancak SDH-deficient RCC gibi beklenmedik tümörlerin de aynı markerları eksprese edebildiği unutulmamalıdır.

Sonuç

Renal tümör sınıflaması yavaş yavaş:

“Hücre nasıl görünüyor?”

sorusundan:

“Hangi nefron hücresinin biyolojik programını kullanıyor?”

sorusuna doğru genişliyor.

Distal nefron bu değişimin en ilginç alanlarından biri.

Bugünkü veriler özellikle:

PRNRP + LOT + CCPRCT

üçlüsünün distal nefronla güçlü bir biyolojik bağlantısı olduğunu düşündürüyor.

PRNRP için 2026 DNA metilasyon verileri artık yalnız immünfenotipik değil, epigenetik düzeyde de distal nefron ilişkisini destekliyor. LOT'ta ise GATA3/L1CAM fenotipi ile mTOR-yolağı değişiklikleri giderek daha iyi tanımlanıyor.

Bu nedenle yakın gelecekte renal tümörleri yalnız:

clear cell / papillary / oncocytic

olarak değil,

proximal-nephron / distal-nephron / collecting-system differentiation

ekseninde de düşünmeye başlamamız şaşırtıcı olmayacaktır.

Patolog İçin Kısa Özet

“Distal nefron tümörleri” henüz resmi bir WHO kategorisi değildir.
PRNRP, distal nefron kökeni açısından en güçlü yeni kanıtlara sahip tümörlerden biridir.
PRNRP için reverse polarity + GATA3/L1CAM + KRAS karakteristik kombinasyondur.
LOT: CK7 diffüz+, CD117−, GATA3/L1CAM+ ve çoğunlukla mTOR-yolağı ilişkili bir tümördür.
CCPRCT: CK7 diffüz+, cup-shaped CAIX ve sıklıkla GATA3 ekspresyonuyla distal nefron ilişkisi gösterir.
Onkositoma ve kromofob RCC collecting duct/intercalated-cell hattının klasik örnekleri olarak düşünülebilir.
GATA3 veya L1CAM tek başına tanısal değildir.
SDH-deficient RCC'nin de GATA3/L1CAM ekspresyonu gösterebilmesi önemli yeni bir tuzaktır.
Yeni renal tümörlerde en güvenli yöntem hâlâ morfoloji + küçük hedefli IHK paneli + gerektiğinde moleküler test yaklaşımıdır.

Genel Kaynaklar ve Literatür

(1) WHO Classification of Tumours Editorial Board.
Urinary and Male Genital Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition.
IARC, Lyon. 2022.

(2) Caliò A, Marletta S, Brunelli M, Martignoni G.
WHO 2022 Classification of Kidney Tumors: what is relevant? An update and future novelties for the pathologist.
Pathologica. 2022/2023.
PMID: 36645397
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36645397/

(3) Al-Obaidy KI, Eble JN, Nassiri M, et al.
Papillary Renal Neoplasm With Reverse Polarity: A Morphologic, Immunohistochemical, and Molecular Study.
Am J Surg Pathol. 2019.
PMID: 31135486
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31135486/

(4) Lee YI, Park JM, Yoon SY, et al.
Papillary renal neoplasm with reverse polarity shows benign behavior: Results from a 77-case clinicopathological and molecular study.
Ann Diagn Pathol. 2026;80:152498.
PMID: 40379530
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40379530/

(5) Park K, Wang Y, Kim K, et al.
Papillary Renal Neoplasm With Reverse Polarity Is a Distinct Distal Nephron-Derived Tumor With Unique Methylation Profile.
Am J Surg Pathol. 2026.
PMID: 42302390
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42302390/

(6)
Low-grade oncocytic tumor of the kidney—a clinical, pathological, and next generation sequencing-based study of 20 tumors.
2025.
PMID: 40584698
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40584698/

(7)
Features and molecular genetic study of low-grade oncocytic tumor of the kidney.
Ann Diagn Pathol. 2026.
PMID: 41996739
DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2026.152644
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41996739/

(8) Trpkov K, Williamson SR, Gao Y, et al.
Low-grade oncocytic tumour of kidney (CD117-negative, cytokeratin 7-positive): a distinct entity?
Histopathology. 2019.

(9) Zhang W, Zhang L, Wen Z, et al.
Clear-cell papillary renal cell tumour: New insights into clinicopathological features and molecular landscape after renaming by 5th WHO classification.
Pathol Res Pract. 2024;255:155167.
PMID: 38324963
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324963/

(10)
GATA3 as a valuable marker to distinguish clear cell papillary renal cell carcinomas from morphologic mimics.
Hum Pathol. 2017.
PMID: 28705707
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28705707/

(11) Sangoi AR, Williamson SR, Oktay M, et al.
Succinate dehydrogenase deficient renal cell carcinoma frequently expresses GATA3 and L1CAM.
Virchows Arch. 2025;486:1247–1256.
PMID: 40100385
DOI: 10.1007/s00428-025-04078-6
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40100385/

(12)
GATA3 Expression in Solid Vimentin-Negative Eosinophilic Renal Epithelial Tumors—A Comprehensive Study of 48 Tumors.
Int J Surg Pathol. 2025.
PMID: 39523674
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39523674/

(13)
Aberrant GATA3 reactivity in a clear cell renal cell carcinoma with clear cell papillary renal cell tumor-like features: a case report.
2026.
PMID: 42068355
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42068355/

(14) Trpkov K, et al.
Recent developments in eosinophilic renal neoplasms: what's new, true and important?
Histopathology. 2026.
DOI: 10.1111/his.70001

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.