Over Karsinosarkomu: Metastazda Tek Komponent Görülmesi Tanıyı Değiştirir mi?
Over karsinosarkomu, aynı tümör içerisinde yüksek dereceli karsinomatöz ve sarkomatöz komponentlerin birlikte bulunduğu, nadir ve agresif bir malignitedir.
Ancak bu tümörle ilgili en önemli tanısal tuzak primer tümörde değil, metastazlarda ortaya çıkar:
Primer tümör bifazik olsa bile metastaz yalnız karsinomdan veya yalnız sarkomatöz komponentten oluşabilir.
Bu nedenle bilinen over karsinosarkomu olan bir hastada, nüks odağında yalnız pleomorfik iğsi hücreli tümör görülmesi yeni gelişen bağımsız bir sarkom anlamına gelmez.
Karsinosarkom gerçekten iki ayrı tümör müdür?
Eskiden bu tümör için malign mikst Müllerian tümör — MMMT adı da kullanılıyordu. Bu isim, karsinom ve sarkomun yan yana gelişen iki ayrı tümör olduğu izlenimini verebilir.
Günümüzdeki moleküler veriler ise farklı bir biyolojiyi desteklemektedir:
- Karsinomatöz ve sarkomatöz komponentler büyük ölçüde aynı klondan gelişir.
- İki komponentte ortak sürücü mutasyonlar bulunabilir.
- Sarkomatöz komponentin, karsinomatöz hücrelerin epitelyal-mezenkimal dönüşümü sonucunda geliştiği düşünülmektedir.
- Özellikle TP53 değişiklikleri iki komponentte de saptanabilir.
Bu nedenle karsinosarkom, basit anlamda “bir karsinom ile bir sarkomun çarpışması” değildir.
En pratik yaklaşım, karsinosarkomu sarkomatöz dönüşüm gösteren yüksek dereceli bir karsinom olarak düşünmektir.
Karsinomatöz komponent
Over karsinosarkomunda epitelyal komponent en sık:
- Yüksek dereceli seröz karsinom
- Daha az sıklıkla endometrioid karsinom
- Nadir olarak berrak hücreli veya müsinöz karsinom
morfolojisindedir.
Geniş bir seride olguların yaklaşık %79’unda karsinomatöz komponent yüksek dereceli seröz tipte bulunmuştur.
Yüksek dereceli seröz komponentte genellikle:
- Papiller, glandüler veya solid büyüme
- Belirgin nükleer atipi
- Sık ve atipik mitozlar
- Nekroz
- WT1 ve PAX8 ekspresyonu
- Aberran p53 paterni
izlenir.
Sarkomatöz komponent
Sarkomatöz komponent homolog veya heterolog olabilir.
Homolog sarkomatöz komponent
Kadın genital sisteminde bulunabilecek mezenkimal dokulara benzeyen veya spesifik farklılaşma göstermeyen alanlardır.
En sık:
- Yüksek dereceli iğsi hücreli sarkomatöz görünüm
- Pleomorfik sarkomatöz görünüm
- Epiteloid veya dev hücreli alanlar
- Nonspesifik yüksek dereceli sarkom morfolojisi
izlenir.
Bu alanlar morfolojik olarak undiferansiye pleomorfik sarkoma benzeyebilir. Ancak bilinen karsinosarkom içerisinde veya onun metastazında görülüyorsa bağımsız bir undiferansiye pleomorfik sarkom olarak adlandırılmamalıdır.
Heterolog sarkomatöz komponent
Over veya Müllerian sistemde doğal olarak bulunmayan doku yönünde farklılaşmadır.
En sık:
- Kondrosarkom
- Rabdomyosarkom
görülür.
Daha nadir olarak:
- Osteosarkom
- Liposarkom
- Anjiosarkom benzeri farklılaşma
bildirilmiştir.
Heterolog komponentin varlığı raporda belirtilmelidir; ancak tek başına bu komponentin bulunması her çalışmada bağımsız bir kötü prognostik özellik olarak gösterilememiştir.
Metastazlarda neden kafa karışıklığı oluşur?
Karsinosarkomun primer odağı bifaziktir. Buna karşılık metastazların her biri primer tümörün bütün bileşenlerini taşımak zorunda değildir.
Geniş ve güncel bir seride değerlendirilebilen metastazların:
- %75’i yalnız karsinomatöz komponentten,
- %22,2’si karsinomatöz ve sarkomatöz komponentlerden,
- %2,8’i yalnız sarkomatöz komponentten
oluşmuştur.
Dolayısıyla en sık karşılaşılan durum, metastazın yalnız yüksek dereceli karsinom şeklinde görülmesidir.
Bununla birlikte nadiren metastaz veya nüks tamamen:
- İğsi hücreli,
- Pleomorfik,
- Keratin negatif,
- Spesifik diferansiyasyon göstermeyen
sarkomatöz tümörden oluşabilir.
Bu durumda önceki öykü bilinmiyorsa lezyon yanlışlıkla:
- Undiferansiye pleomorfik sarkom
- Primer retroperitoneal sarkom
- Leiomyosarkom
- GIST
- Sarkomatoid karsinom
- Melanom
- Dediferansiye malign tümör
olarak değerlendirilebilir.
Saf sarkomatöz metastaz karsinosarkom tanısını dışlar mı?
Hayır.
Özellikle aşağıdaki durumlarda saf sarkomatöz bir metastaz, karsinosarkom nüksü olarak değerlendirilmelidir:
- Hastada daha önce doğrulanmış over karsinosarkomu bulunması
- Önceki tümörde aynı pleomorfik veya iğsi hücreli morfolojinin görülmesi
- Eş zamanlı başka metastazlarda karsinomatöz ve sarkomatöz komponentlerin birlikte bulunması
- Klinik ve radyolojik dağılımın over malignitesi nüksüyle uyumlu olması
- Yeni ve bağımsız bir primer sarkomu destekleyen bulgu bulunmaması
Metastazda epitelyal komponentin görülmemesi, lezyeni otomatik olarak yeni bir primer sarkoma dönüştürmez.
Keratin boyalarının negatif olması da karsinosarkom nüksünü dışlamaz. Sarkomatöz komponent, özellikle belirgin epitelyal-mezenkimal dönüşüm gösteren alanlarda keratin ve EMA ekspresyonunu tamamen kaybedebilir.
İmmünohistokimya nasıl kullanılmalıdır?
İmmünohistokimya tümör öyküsü ve morfolojiyle birlikte değerlendirilmelidir.
Karsinomatöz komponentte
- AE1/AE3
- CAM5.2
- EMA
- PAX8
- WT1
- p53
yararlı olabilir.
Yüksek dereceli seröz komponent genellikle WT1 pozitiftir ve aberrant p53 paterni gösterir.
Sarkomatöz komponentte
- Vimentin genellikle yaygındır.
- PanCK ve EMA fokal pozitif olabilir.
- PanCK ve EMA tamamen negatif de olabilir.
Spesifik diferansiyasyon kuşkusunda:
- Rabdomyosarkomatöz alanlarda: desmin, myogenin, MyoD1
- Kondrosarkomatöz alanlarda: S100 ve SOX9
- Osteosarkomatöz alanlarda: SATB2
kullanılabilir.
Ancak bu boyalar, lezyonun karsinosarkomla ilişkisini tek başına kanıtlamaz. En değerli yöntem önceki tümör preparatlarıyla doğrudan morfolojik karşılaştırmadır.
Patolog metastatik odakta neyi raporlamalıdır?
Metastatik odakta hangi komponentlerin bulunduğu açıkça belirtilmelidir.
Yalnız karsinomatöz komponent varsa
Karsinosarkom metastazı, yalnız karsinomatöz komponentten oluşan
– Yüksek dereceli seröz karsinom morfolojisinde
Her iki komponent varsa
Karsinosarkom metastazı
– Yüksek dereceli seröz karsinom ve yüksek dereceli sarkomatöz komponentler içermektedir
Heterolog alan mevcutsa ayrıca:
– Heterolog kondrosarkomatöz farklılaşma mevcuttur
şeklinde belirtilmelidir.
Yalnız pleomorfik sarkomatöz komponent varsa
En güvenli isimlendirme:
Karsinosarkom metastazı/nüksü, yalnız sarkomatöz komponentten oluşan
– Yüksek dereceli pleomorfik sarkomatöz morfolojide
şeklindedir.
“Metastatik undiferansiye pleomorfik sarkom” şeklinde tek başına isimlendirme yapılması, hastalığın over karsinosarkomuyla ilişkisini gizleyebilir ve klinik olarak yanlış bir primer sarkom izlenimi oluşturabilir.
Ekstraovaryan sarkomatöz komponent önemli midir?
Bazı çalışmalarda over dışındaki tümör odaklarında sarkomatöz komponent bulunmasının daha kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Bu nedenle yalnızca “karsinosarkom metastazı” demek yerine metastazın:
- Yalnız karsinomatöz,
- Yalnız sarkomatöz,
- Mikst/bifazik
olduğunun belirtilmesi yararlıdır.
Bu bilgi hem tümör biyolojisini gösterir hem de sonraki biyopsilerde oluşabilecek tanısal karışıklığı azaltır.
Karsinosarkom sarkom gibi mi tedavi edilir?
Genellikle hayır.
Over karsinosarkomu sarkomatöz komponent içerse de klasik bir primer yumuşak doku sarkomu gibi ele alınmaz. Tedavi yaklaşımı daha çok yüksek dereceli tubo-ovaryan karsinom ve jinekolojik karsinosarkom yaklaşımına dayanır.
Temel yaklaşım:
- Uygun hastada sitoredüktif cerrahi
- Platin ve taksan temelli sistemik tedavi
şeklindedir.
En sık kullanılan rejim karboplatin ve paklitaksel kombinasyonudur.
GOG-0261 çalışmasının ana grubu uterus karsinosarkomlarından oluşmakla birlikte over, tuba ve periton karsinosarkomları da çalışmaya alınmıştır. Çalışma, paklitaksel-karboplatin rejiminin ifosfamid-paklitaksel rejimine göre daha pratik ve etkili bir yaklaşım olduğunu desteklemiştir.
Over karsinosarkomlarına ait retrospektif çalışmalarda da karboplatin-paklitaksel alan hastalarda progresyonsuz sağkalımın ifosfamid-paklitaksel alanlara göre daha uzun olduğu bildirilmiştir.
Metastazın yalnız sarkomatöz komponentten oluşması, hastalığın otomatik olarak sarkom kemoterapisine yönlendirilmesi gerektiği anlamına gelmez.
Bu nedenle patoloji raporunda karsinosarkom ilişkisini korumak klinik açıdan önemlidir.
Moleküler inceleme için hangi blok seçilmeli?
Moleküler inceleme amacıyla:
- Yüksek oranda canlı tümör içeren,
- Nekrozu az veya bulunmayan,
- Normal doku kontaminasyonu düşük
bir blok seçilmelidir.
Mümkünse karsinomatöz ve sarkomatöz komponentleri birlikte içeren bir blok, tümör heterojenliğini daha iyi yansıtabilir.
Ancak yalnız sarkomatöz komponent içeren yüksek tümör oranlı bir blok da analiz için kullanılabilir. İki komponentin ortak klonal kökeni nedeniyle temel sürücü değişikliklerin önemli bölümü paylaşılabilir.
Özellikle ileri veya nüks hastalıkta:
- BRCA1/2
- Homolog rekombinasyon yetmezliği
- MSI/MMR
- Tümör mutasyon yükü
- Tedavi açısından anlamlı diğer genomik değişiklikler
klinik bağlama göre değerlendirilebilir.
Akılda kalması gerekenler
Karsinosarkom iki farklı görünüme sahip, fakat çoğunlukla tek klonal kökenden gelişen bir tümördür.
Metastaz primer tümörün bütün komponentlerini taşımak zorunda değildir.
Metastazda yalnız karsinom görülmesi sık, yalnız sarkomatöz komponent görülmesi ise nadir fakat mümkündür.
Saf pleomorfik sarkomatöz nüks, önceki karsinosarkomdan bağımsız bir undiferansiye pleomorfik sarkom olarak adlandırılmamalıdır.
Rapor, metastazda bulunan komponenti açıkça belirtmeli ve önceki over karsinosarkomuyla ilişkiyi korumalıdır.
Sarkomatöz komponent baskın olsa bile tedavi genellikle primer yumuşak doku sarkomu yaklaşımına göre değil, jinekolojik karsinom/karsinosarkom yaklaşımına göre planlanır.
Seçilmiş PubMed kaynakları
-
Hollis RL, Croy I, Churchman M, et al. Ovarian carcinosarcoma is a distinct form of ovarian cancer with poorer survival compared to tubo-ovarian high-grade serous carcinoma. Br J Cancer. 2022;127:1034-1042. PMID: 35768549. DOI: 10.1038/s41416-022-01874-8.
-
Kunkel J, Peng Y, Tao Y, Krigman H, Cao D. Presence of a sarcomatous component outside the ovary is an adverse prognostic factor for primary ovarian malignant mixed mesodermal/Müllerian tumors: a clinicopathologic study of 47 cases. Am J Surg Pathol. 2012;36:831-837. PMID: 22588065.
-
Ho GY, Kyran EL, Bedo J, et al. Epithelial-to-Mesenchymal Transition Supports Ovarian Carcinosarcoma Tumorigenesis and Confers Sensitivity to Microtubule Targeting With Eribulin. Cancer Res. 2022;82:4457-4473. PMID: 35715633. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4012.
-
Transition of epithelial toward mesenchymal differentiation during ovarian carcinosarcoma tumor progression. Hum Pathol. 2003. PMID: 12893202.
-
Herrington CS, Oswald AJ, Stillie LJ, et al. Compartment-specific multiomic profiling identifies SRC and GNAS as candidate drivers of epithelial-to-mesenchymal transition in ovarian carcinosarcoma. Br J Cancer. 2024. PMID: 38097740. DOI: 10.1038/s41416-023-02508-3.
-
Davidson B, et al. Molecular characteristics of tubo-ovarian carcinosarcoma at different anatomic locations. Virchows Arch. 2024. PMID: 38733380.
-
Powell MA, Filiaci VL, Hensley ML, et al. Randomized phase III trial of paclitaxel and carboplatin versus paclitaxel and ifosfamide in patients with carcinosarcoma of the uterus or ovary. J Clin Oncol. 2022;40:968-977. PMID: 35007153.
-
Comparison of first-line chemotherapy regimens for ovarian carcinosarcoma. Gynecol Oncol. 2018. PMID: 29426293.