Meningiom Grade 3: TERT Promotörü, CDKN2A/B ve cIMPACT-NOW 8 Tuzakları

Patoloğun temel sorusu: Morfolojik olarak düşük dereceli veya sınırda görünen meningiomda, hangi moleküler bulgu CNS WHO grade 3 tanısını değiştirebilir? Onkojenik TERT promotör değişikliği veya CDKN2A/B homozigot delesyonu önemli grading ölçütleridir; ancak sonuç, tümör morfolojisi, testin analitik geçerliliği ve kullanılan sınıflamanın sürümüyle birlikte yorumlanmalıdır.

Yöntem: PubMed'de doğrulanan WHO CNS5'e dayanan çalışmalar, cIMPACT-NOW Update 8 konsensusu (2025) ve 2024–2026 yıllarındaki moleküler prognostik araştırmaların hedefli anlatısal sentezi. Literatür kontrolü: 14 Kasım 2026. Sistematik derleme değildir; kaynakların özgün şeması, tablosu veya başlık düzeni kopyalanmamıştır.

1. Önce morfolojik dereceyi doğru saptayın

Meningiom grading'i nükleer atipiyle tek başına yapılamaz. Mitoz, gerekli histolojik parametreler, invazyon değerlendirmesi ve alt tip özellikleri bütüncül incelenmelidir. Histolojik olarak grade 2 veya 3 düşündüren bir lezyonda, bu derecenin hangi morfolojik kriterlere dayandığı raporda açık olmalıdır.

Özellikle beyin invazyonu ile histolojik bakımdan başka olumsuz özellik bulunmaması arasındaki ayrım önemlidir. cIMPACT-NOW Update 8, yalnız beyin invazyonu nedeniyle grade 2 sınıflanan, diğer açılardan benign görünümlü meningiomların (brain-invasive otherwise benign, BIOB) derecelendirilmesinde moleküler veriler elde edilmeden kesin sonuçlandırmama önerisi getirmiştir [1]. Bu bir konsensus güncelleme önerisidir; 2021 WHO kitabının metniyle birebir aynı kabul edilmemelidir.

2. Grade 3 için iki belirleyici moleküler grup

A. Onkojenik TERT promotör değişiklikleri

TERT promotöründeki bazı onkojenik varyantlar, telomerazın yeniden aktivasyonu ve agresif biyolojik davranışla ilişkilidir. WHO CNS5, meningiomda onkojenik TERT promotör varyantını grade 3 için bağımsız moleküler kriter olarak ele almıştır [1,2].

Buradaki kritik ayrım “TERT ile ilişkili herhangi bir sinyal” ile “onkojenik TERT promotör varyantı”nın aynı şey olmamasıdır. TERT gen ekspresyonu, promotör dizilemesi, amplifikasyon veya başka telomeraz aktivasyon bulguları farklı analitik testler ve klinik anlamlar taşır. Yalnız TERT proteini veya ekspresyonu pozitif diye grade 3 belirlenmez.

B. CDKN2A/B homozigot delesyonu

CDKN2A ve/veya CDKN2B bölgesinde gerçek homozigot kayıp, CNS WHO grade 3 açısından önemli bir moleküler kriterdir [1,2]. Ancak tek kopya kaybı, geniş 9p kaybı veya örnek heterojenitesi nedeniyle belirsiz copy-number sinyaliyle homozigot kayıp aynı değildir.

Özellikle NGS raporunda “CDKN2A/B loss” görünüyorsa şu sorular sorulmalıdır:

• Saptanan kayıp homozigot mu, hemizigot mu?
• Testin tümör oranı ve kopya sayısı doğrulama sınırı yeterli mi?
• Segment genişliği, kapsama, gürültü ve hücresel saflık yorumunu destekliyor mu?
• Gerçekten meningioma ait tümör hücrelerinde mi izleniyor?

Kısa kural: CDKN2A/B loss yazmak, homozigot delesyonun doğrulandığını söylemez.

3. p16 ve MTAP immünhistokimyası: Tarama aracını tanı yerine koymayın

CDKN2A, p16 proteinini kodlar; yakın genomik bölgede MTAP kaybı da CDKN2A/B homozigot delesyonuna eşlik edebilir. Bu nedenle p16 nükleer/sitoplazmik kaybı veya MTAP ekspresyon kaybı, bazı olgularda yardımcı tarama bulgusu olabilir.

Ancak bunlar doğrudan moleküler kopya sayısı testi değildir. p16 ekspresyonunun düşük olması, teknik artefaktlar, biyolojik düzenleme ve internal kontrol yetersizliği yanlış yorum doğurabilir. MTAP kaybı da her olguda CDKN2A/B bölgesini birebir temsil etmez.

2024 tarihli grade 3 meningiom kohortunda p16 ve MTAP immünhistokimyası umut verici surrogatlar olarak değerlendirilmiş; küçük örneklem nedeniyle sonuçların tüm merkezlere değişmeden genellenemeyeceği açıktır [3]. cIMPACT-NOW Update 8, p16/MTAP kaybının gerektiğinde moleküler testle doğrulanması gerektiğini vurgular [1].

4. 1p ve 22q: Grade 2 riskini grade 3 kriteriyle karıştırmayın

Meningiomda NF2 değişiklikleri ve 22q kaybı yaygındır; tek başına grade 3 için yeterli değildir. 1p kaybının 22q kaybı veya onkojenik NF2 değişikliğiyle birlikte bulunması, cIMPACT-NOW Update 8 kapsamında histolojik olarak düşük/sınırda olgularda grade 2 ile uyumlu moleküler risk olarak önerilmiştir [1].

Ancak bu nokta, WHO CNS5'teki grade 3 kriterlerinden ayrı bir öneridir. Sadece 1p kaybı, tümörü grade 3 yapmaz. Kopya sayısı profiline ilişkin yöntem, eşik ve kromozomal kaybın kapsamı da doğru tanımlanmalıdır. Klinik ve morfolojik bilgiye eşlik etmeyen tek bir CNV satırıyla grading yapılmamalıdır.

5. TERT varyantı varsa her olgu aynı riskte mi?

2025 tarihli çok merkezli bir araştırma, TERT promotör varyantlı meningiomlarda belirgin biyolojik heterojenite bulunduğunu ve eşlik eden CDKN2A/B kaybı gibi değişikliklerin prognozu daha güçlü şekilde belirleyebildiğini bildirmiştir [4].

Bu bulgu önemli bir araştırma mesajıdır, ancak geçerli WHO CNS5 kriterini tek başına yürürlükten kaldırmaz. Onkojenik TERT promotör değişikliği mevcutsa, hangi sınıflamaya göre grade verildiği ve yeni prognostik belirsizlikler raporun yorum bölümünde açıkça belirtilebilir. Gelecekte grade kriterleri revize edilirse bu ayrım yeniden değerlendirilecektir.

Başka bir çok merkezli çalışma, meningiomda TERT ekspresyonunun klinik progresyonla ilişkisinin TERT promotör varyantına göre kısmen farklı olabileceğini ortaya koymuştur [5]. Prognostik sinyal ile onaylanmış grading kriteri arasındaki sınır korunmalıdır.

6. Hangi meningiomlarda moleküler test daha yararlı?

Her grade 1 meningiomun rutin geniş NGS ile çalışılması bugün zorunlu bir uygulama değildir. Bununla birlikte seçilmiş durumlarda testin katkısı büyüktür:

• Morfolojik grade 2 veya 3 meningiomlar;
• Grade 1–2 sınırında kalan mitoz ve diğer histolojik kriterler;
• Başka yüksek dereceli özellik olmadan beyin invazyonu;
• Önceden tedavi edilmiş veya erken nükseden lezyonlar;
• Histolojiyle beklenmeyen agresif klinik seyir;
• Seçilmiş genç hastalar ve özel morfolojik alt tipler.

cIMPACT-NOW Update 8, seçilmiş olgularda ek genomik/methylation analiziyle risk katmanlandırmasını önerir; bütün olgulara aynı paket uygulanması gerekliliğini getirmez [1].

7. DNA metilasyonu: Çok güçlü ama tek başına tümör derecesi değil

DNA metilasyon profili ve geniş genomik CNV analizi, meningiomun biyolojisini daha iyi sınıflayabilir. Özellikle histolojik grade 1–2 aralığında yüksek riskli moleküler sınıflar, gelecekte izlem ve tedavi stratejilerinde önem kazanabilir. Fakat metilasyon sınıfının yalnız ismi, mevcut WHO grade ile birebir otomatik eşitlenmemelidir.

cIMPACT-NOW Update 8, morfolojiyle uyumsuz güçlü moleküler risk bulgularında katmanlı ve açıklayıcı raporlamayı öne çıkarır; tek bir skorla histolojiyi silmeyi önermemektedir [1].

8. Olgu başında minimal yorum sırası

1. H&E'de histolojik grade kriterlerini ve kullanılabilir doku alanlarını belirleyin.
2. En yüksek mitoz/proliferasyon veya şüpheli agresif morfolojiyi temsil eden bloğu seçin.
3. NGS panelinin TERT promotörünü gerçekten kapsayıp kapsamadığını kontrol edin. TERT kodlayan ekzonları içermesi tek başına promotörün analiz edildiğini göstermez.
4. CDKN2A/B CNV çağrısının homozigot kayıp için analitik olarak doğrulanabildiğini belirleyin.
5. p16 veya MTAP İHK kullanıldıysa, uygun internal kontrol ve moleküler doğrulama gereksinimini açıklayın.
6. 1p/22q/NF2 sonucu varsa grade 2 risk önerileriyle grade 3 kriterlerini birbirinden ayırın.
7. Sonuç raporunda WHO derecesi, dayanak histolojik/moleküler bulgular ve varsa cIMPACT-NOW öneri notu ayrı yazılsın.
8. Belirsiz, düşük tümör oranlı veya teknik açıdan güvenilir olmayan CNV çağrılarını kesin grading kararına dönüştürmeyin.

9. Raporlamada örnek cümleler

Doğrulanmış CDKN2A/B homozigot delesyonu varsa:

“Meningiomda CDKN2A/B lokusunda homozigot delesyon saptanmıştır. Kullanılan CNS WHO sınıflama kriterleri çerçevesinde moleküler grade 3 göstergesi olarak değerlendirilmiştir. Histolojik bulgular ve analitik test kapsamı ayrıca raporlanmıştır.”

Tek kopya kaybı varsa:

“CDKN2A/B bölgesinde tek kopya kaybı izlenmiştir. Bu bulgu, homozigot delesyon kriteri olarak kabul edilmemiştir.”

TERT promotör testi yapılmadıysa:

“Uygulanan panelde TERT promotör bölgesi analiz kapsamı dışında olduğundan TERT promotör mutasyon durumu değerlendirilememiştir.”

Bu örnekler gerçek hasta verisi ve test doğrulaması olmadan otomatik rapora dönüştürülmemelidir.

Sonuç

Meningiom grading'inde TERT promotör varyantı ile CDKN2A/B homozigot delesyonu, klasik histolojinin ötesinde kritik moleküler kriterlerdir. Ancak tek kopya kaybı ≠ homozigot delesyon, TERT ekspresyonu ≠ onkojenik TERT promotör varyantı, p16/MTAP kaybı ≠ doğrulanmış CNV ve cIMPACT-NOW önerisi ≠ yayımlanmış WHO kitabının doğrudan revizyonu ayrımlarının korunması gerekir.

İlgili tanı tuzağı

Meningiomda moleküler grade 3: TERT ve CDKN2A/B — pratik kontrol listesi

PubMed kaynakları

1. Sahm F ve ark. cIMPACT-NOW update 8: Clarifications on molecular risk parameters and recommendations for WHO grading of meningiomas. Neuro Oncol. 2025. PMID: 39212325
2. Malignant Meningiomas: From Diagnostics to Treatment. Diagnostics. 2025. PMID: 40075786
3. Molecular prognostication in grade 3 meningiomas and p16/MTAP immunohistochemistry for predicting CDKN2A/B status. 2024. PMID: 38288091
4. The effect of TERT promoter mutation on predicting meningioma outcomes: a multi-institutional cohort analysis. 2025. PMID: 40907515
5. Analysis of TERT association with clinical outcome in meningiomas: a multi-institutional cohort study. 2025. PMID: 40907516
6. New developments in grading meningiomas: The experience of the Hospital Sainte-Anne. 2025. PMID: 41087244
7. Clinicopathological and molecular features of meningioma: an analysis of 134 cases based on high-throughput sequencing. 2026. PMID: 42103619

Editoryal not: Anlatım özgündür. WHO CNS5 ile 2025 cIMPACT-NOW Update 8 ve sonraki prognostik çalışmaların düzenleyici düzeyi açık biçimde ayrılmıştır; eşik ve kriterler gerçek olguda uygun güncel referans üzerinden kontrol edilmelidir.