LSIL ve p16:
Boya Pozitif Diye Derece Yükselmez
Serviks biyopsisinde p16, patoloğun en sevdiği ama en dikkatli kullanması gereken boyalardan biridir.
Çünkü p16 gerçekten güçlü bir işaret verir.
Ama bazen fazla güçlü görünür.
Özellikle LSIL / CIN1 düzeyindeki lezyonlarda p16 pozitifliği, tanıyı otomatik olarak HSIL yapmaz. Patoloji pratiğinde en önemli tuzaklardan biri tam da buradadır:
p16 pozitifliği, tek başına derece yükseltme düğmesi değildir.
p16 neyi gösterir?
p16, yüksek riskli HPV’nin hücre döngüsünü bozduğu durumlarda artan bir proteindir. Özellikle HPV E7 proteininin RB yolunu baskılaması sonrası p16 ekspresyonu artar.
Bu yüzden HSIL’de p16 genellikle güçlü ve blok tarzında pozitiftir.
Ama sorun şu:
Bazı LSIL’ler de p16 pozitif olabilir.
Bu biyolojik olarak şaşırtıcı değildir. Çünkü LSIL’lerin bir bölümü yüksek riskli HPV ile ilişkilidir. Yani p16 pozitifliği, “bu lezyonda HPV ilişkili biyolojik aktivite olabilir” der. Ama her zaman “bu artık HSIL’dir” demez.
LSIL’de p16 pozitifliği ne kadar olabilir?
Literatürde oranlar oldukça değişkendir.
Bazı çalışmalarda LSIL/CIN1 olgularında p16 pozitifliği düşük oranlarda bildirilmiştir. Örneğin bazı serilerde CIN1’de yaklaşık %10 civarında p16 pozitifliği varken, başka çalışmalarda oran çok daha düşük bulunmuştur.
Ama daha dikkat çekici olan şu: geniş ve prospektif bir çalışmada, yeniden değerlendirme sonrası doğrulanmış LSIL/CIN1 olgularının yaklaşık yarısında p16 pozitifliği bildirilmiştir.
Bu şu anlama gelir:
LSIL’de p16 pozitifliği nadir bir kaza değildir.
Bazı serilerde oldukça sık görülebilir.
Bu nedenle p16 pozitif LSIL gördüğümüzde asıl soru şudur:
Morfoloji gerçekten HSIL’i destekliyor mu?
Desteklemiyorsa, yalnızca p16 pozitifliği ile tanıyı yükseltmek fazla agresif olur.
“Hatalı pozitiflik” derken neyi kastediyoruz?
Burada “hatalı pozitiflik” terimini dikkatli kullanmak gerekir.
p16 boyası teknik olarak doğru pozitif olabilir. Yani gerçekten hücrelerde p16 ekspresyonu vardır. Bu anlamda boya “yalancı pozitif” değildir.
Ama yorum hatalı olabilir.
Asıl hata şudur:
Morfolojik olarak LSIL olan bir lezyonu, p16 blok pozitif diye HSIL yapmak.
Yani problem boyanın pozitifliği değil, pozitifliğin yanlış klinik-diagnostik ağırlıkla yorumlanmasıdır.
Daha doğru ifade şu olabilir:
LSIL’de p16 pozitifliği, HSIL açısından yorum tuzağı oluşturabilir.
p16 ne zaman gerçekten işe yarar?
p16’ın en değerli olduğu yer, net LSIL tanısı koyduğumuz alan değildir.
En yararlı olduğu durumlar şunlardır:
LSIL ile HSIL arasında kalınan biyopsiler.
İmmatür skuamöz metaplazi ile HSIL ayrımı.
Atrofi ile HSIL ayrımı.
Reparatif değişiklik veya tangansiyel kesit nedeniyle şüpheli alanlar.
Sitoloji veya HPV sonucu yüksek riskli olup biyopside düşük dereceli/negatif görünen olgular.
Yani p16, “her LSIL’e bakalım” boyası değildir.
p16 daha çok şu sorunun boyasıdır:
Burada kaçırılmış HSIL olabilir mi?
p16 ne zaman yanıltır?
p16 şu durumlarda patoloğu gereksiz yere yukarı çekebilir:
- Morfolojik olarak tipik LSIL varsa,
- Koilositoz belirgin ve maturasyon korunmuşsa,
- Bazaloid proliferasyon alt üçte birde sınırlıysa,
- Mitozlar üst tabakalara taşmıyorsa,
- N/C oranı HSIL kadar artmamışsa,
- Sadece p16 blok pozitif diye tanı değiştiriliyorsa.
Bu durumda p16, tanıyı destekleyen değil, zihni karıştıran bir veri haline gelir.
Morfoloji hâlâ patron
Serviks biyopsisinde p16 önemli bir yardımcıdır ama tanının patronu hâlâ morfolojidir.
LSIL’de beklenen temel mantık şudur:
Üst tabakalarda maturasyon korunur.
Hücreler sitoplazma kazanır.
Koilositik değişiklik olabilir.
Bazal/parabazal proliferasyon alt üçte birde kalır.
HSIL’de ise tablo farklıdır:
Bazaloid hücreler yukarı taşar.
N/C oranı artar.
Mitozlar orta ve üst tabakalara çıkar.
Maturasyon belirgin azalır.
Atipik mitoz daha anlamlı hale gelir.
p16 bu ayrımda destekleyici olabilir. Ama morfoloji LSIL diyorsa ve HSIL lehine yapısal/sitolojik kanıt yoksa, p16 pozitifliği tek başına yeterli değildir.
LSIL’de p16 pozitifliği ne anlatır?
Bence en doğru pratik yorum şu:
p16 pozitif LSIL, biyolojik olarak daha aktif HPV ilişkili bir lezyonu düşündürebilir. Ama bu, tanının HSIL’e yükseltilmesi için tek başına yeterli değildir.
Bazı çalışmalar p16 pozitifliğinin ilerleme riskiyle ilişkili olabileceğini öne sürmüştür. Ancak geniş değerlendirmelerde p16’ın LSIL’in geleceğini güvenilir biçimde öngören, tek başına kullanılabilir bir prognostik marker olmadığı görülmüştür.
Yani p16 pozitifliği bizi tamamen rahat bırakmaz.
Ama tek başına tedavi gerektiren yüksek dereceli lezyon da yaratmaz.
p16 negatifliği daha mı değerlidir?
Pratikte bazen evet.
Özellikle LSIL-HSIL sınırında kalınan olgularda p16 negatifliği, HSIL olasılığını azaltır. Bu nedenle p16’ın en güçlü taraflarından biri, pozitifliğinden çok negatifliğidir.
Başka bir deyişle:
p16 pozitifliği bazen fazla konuşur.
p16 negatifliği ise bazı durumlarda daha net susturur.
Ama yine aynı kural geçerlidir: boya, morfolojinin yerine geçmez.
Patolog için güvenli refleks
Serviks biyopsisinde p16 yorumlarken şu sırayı korumak en güvenlisidir:
Önce H&E.
Sonra gerekirse p16.
Sonra tekrar H&E’ye dönüş.
p16 sonucu geldikten sonra lamı yeniden okumak gerekir. Çünkü p16, morfolojiyi silmek için değil, morfolojideki soruyu yanıtlamak için kullanılır.
Doğru soru şudur:
p16, gördüğüm morfolojiyi açıklıyor mu?
Yoksa beni gereksiz yere yukarı mı çekiyor?
Son söz
LSIL ve p16 ilişkisi patolojide küçük ama önemli bir denge işidir.
p16 HSIL için güçlü bir yardımcıdır.
Ama LSIL’de pozitif olabilir.
Bu pozitiflik bazen biyolojik anlam taşır.
Ama morfolojik olarak net LSIL olan bir lezyonu otomatik HSIL yapmaz.
Bu yüzden serviks biyopsisinde p16 için en iyi cümle şudur:
p16 iyi bir yardımcıdır, ama kötü bir patron olabilir.
Tanıyı boya değil, morfoloji yönetmelidir.
p16 ise sadece doğru sorulduğunda doğru cevap verir.
Ek literatür notu: Huang ve ark. LSIL’de p16 durumunun takip sonucu ile anlamlı ilişkili olmadığını, p16 negatif/ düşük ekspresyonun ise düşük HSIL sonucu riski açısından daha kullanışlı olabileceğini vurguluyor; WHO metni de p16’ın LSIL progresyonunu tekrarlanabilir şekilde öngörmediğini ve net LSIL’de aşırı kullanımın CIN2/HSIL fazla tanısına yol açabileceğini belirtiyor.