Endometrium ve Over Karsinomlarında Moleküler Sınıflama: Patolog İçin Kısa Yol Haritası
Jinekolojik tümörlerde moleküler veriler, morfolojik tanının yerini almaz; histolojik sınıflamayı tamamlar ve bazı tanısal ayrımları güçlendirir.
Temel yaklaşım iki organda farklıdır:
Endometriumda: Histolojik tip + moleküler sınıf
Overde: Önce doğru histotip + histotipe özgü moleküler değerlendirme
Endometrium karsinomunda dört moleküler grup
Pratik sınıflama; MMR ve p53 immünohistokimyası ile POLE mutasyon analizine dayanır.
Endometrium karsinomu
│
├── Patojenik POLE mutasyonu → POLE-mutant
├── MMR protein kaybı → MMR-defektif
├── Anormal p53 paterni → p53-anormal
└── Hiçbiri yok → NSMP
Birden fazla sınıflandırıcı özellik varsa genel hiyerarşi:
POLE-mutant > MMR-defektif > p53-anormal > NSMP
POLE-mutant
Bu tümörler yüksek dereceli, solid, belirgin pleomorfik ve lenfositten zengin görünebilir. Seröz karsinomu taklit eden nükleer atipi veya fokal dev hücreler bulunabilir.
Her POLE varyantı anlamlı değildir. Yalnızca ekzonükleaz bölgesindeki patojenik veya olası patojenik değişiklikler sınıflandırmada kullanılmalıdır.
MMR-defektif
Morfolojik ipuçları:
- Belirgin tümör içi lenfositler
- Peritümöral lenfoid yanıt
- Müsinöz farklılaşma
- MELF tipi invazyon
- Morfolojik heterojenite
- Belirgin lenfovasküler invazyon
Temel panel:
- MLH1
- PMS2
- MSH2
- MSH6
Beklenen kayıp paternleri:
| Kayıp paterni | Olası bozukluk |
|---|---|
| MLH1 + PMS2 | MLH1 |
| Yalnız PMS2 | PMS2 |
| MSH2 + MSH6 | MSH2 |
| Yalnız MSH6 | MSH6 |
MLH1/PMS2 kaybında MLH1 promotor metilasyon analizi önerilir.
MMR immünohistokimyası protein ekspresyonunu, MSI analizi ise onarım bozukluğunun genomik sonucunu gösterir.
p53-anormal
Bu grup çoğunlukla uterin seröz karsinomları, bazı yüksek dereceli endometrioid karsinomları ve karsinosarkomları içerir.
Anormal p53 paternleri:
- Yaygın ve güçlü nükleer aşırı ekspresyon
- Tam nükleer kayıp/null patern
- Sitoplazmik boyanma
- Uygun bağlamda subklonal anormal patern
p53 sonucu yalnızca “pozitif” veya “negatif” şeklinde değil, boyanma paterni belirtilerek raporlanmalıdır.
POLE-mutant veya MMR-defektif tümörlerde sekonder p53 anomalileri görülebileceği için sonuçlar birlikte değerlendirilmelidir.
NSMP “no specific molecular profile” (belirgin moleküler profili olmayan)
POLE mutasyonu bulunmayan, MMR proteinleri korunan ve p53 wild-type patern gösteren tümörlerdir.
Çoğunlukla:
- Düşük veya orta dereceli endometrioid morfoloji
- ER/PR ekspresyonu
- PTEN, PIK3CA, ARID1A, KRAS veya CTNNB1 değişiklikleri
görülür.
NSMP heterojen bir gruptur. ER, β-katenin ve L1CAM gibi belirteçler alt grupların daha ayrıntılı değerlendirilmesinde yardımcı olabilir.
Over karsinomunda yaklaşım: önce histotip
Over karsinomlarında ortak bir moleküler algoritmadan önce tümörün doğru histotipe yerleştirilmesi gerekir:
- Yüksek dereceli seröz karsinom
- Düşük dereceli seröz karsinom
- Endometrioid karsinom
- Şeffaf hücreli karsinom
- Müsinöz karsinom
Yüksek dereceli seröz karsinom
TP53 değişikliği bu tümörlerin neredeyse tamamında bulunur. Tamamen wild-type p53 paterni gösteren bir tümörde tanı yeniden değerlendirilmelidir.
Patolojik ve moleküler değerlendirmede:
- p53 paterni
- BRCA1/2 durumu
- Homolog rekombinasyon bozukluğu
- SET morfolojisi
- Tüp fimbrialarında STIC varlığı
birlikte ele alınabilir.
SET paterni; solid, endometrioid-benzeri ve transitional-benzeri alanlardan oluşur ve BRCA ilişkili tümörlerde daha sık görülebilir.
Düşük dereceli seröz karsinom
Sıklıkla RAS–RAF–MAPK yolağı değişiklikleri gösterir:
- KRAS
- BRAF
- NRAS
Düşük dereceli sitoloji, küçük papiller yapılar ve seröz borderline tümörle birliktelik önemli morfolojik ipuçlarıdır.
Endometrioid karsinom
Over endometrioid karsinomları da:
- POLE-mutant
- MMR-defektif
- p53-anormal
- NSMP
gruplarına ayrılabilir.
Endometriozis, endometrioid borderline tümör veya adenofibromla ilişki araştırılmalıdır. Uterus ve overde eş zamanlı tümör varsa primerlerin ilişkisi klinik, morfolojik ve moleküler verilerle değerlendirilmelidir.
Şeffaf hücreli karsinom
Sık değişiklikler:
- ARID1A
- PIK3CA
MMR kaybı ve p53 anomalisi daha az sıklıkta görülür. Endometriozis ilişkisi ve tipik tubülokistik, papiller veya solid morfoloji tanıda önemlidir.
Müsinöz karsinom
En önemli patolojik soru şudur:
Tümör gerçekten primer over müsinöz karsinomu mu?
Metastatik gastrointestinal ve pankreatobiliyer tümörler dışlanmalıdır.
Değerlendirmede:
- Tümör boyutu
- Tek veya çift taraflı oluşu
- Over yüzey tutulumu
- Ekstraovaryan hastalık
- Ekspansil veya infiltratif invazyon
- CK7, CK20, CDX2, SATB2 ve PAX8 profili
birlikte ele alınmalıdır.
Primer müsinöz over karsinomlarında KRAS, CDKN2A, TP53 ve bazı olgularda ERBB2 değişiklikleri görülebilir.
Moleküler inceleme için blok seçimi
Tercih edilen blok:
- Canlı tümör oranı yüksek
- Nekrozu az
- Morfolojik olarak tümörü temsil eden
- Normal doku kontaminasyonu düşük
- Yeterli miktarda tümör içeren
blok olmalıdır.
Heterojen tümörlerde tek bir küçük odak tümörün tamamını temsil etmeyebilir.
Kısa sonuç
Endometriumda:
Morfoloji + MMR + p53 + POLE = bütünleşik sınıflama
Overde:
Doğru histotip + histotipe özgü moleküler değerlendirme
Patoloğun temel görevi; doğru histolojik sınıflamayı yapmak, uygun tümör alanını seçmek, immünohistokimyasal paternleri doğru yorumlamak ve moleküler sonucu morfolojiyle birleştirmektir.
Yararlanılan kaynaklar
- Bhardwaj S, Banet N. The Current Molecular Landscape of Endometrial and Ovarian Carcinomas: Insights and Practical Updates. Semin Diagn Pathol. 2026.
- Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013.
- León-Castillo A, et al. Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma. J Pathol. 2020.
- Köbel M, et al. Interpretation of p53 immunohistochemistry in endometrial carcinomas. Int J Gynecol Pathol. 2019.
- Köbel M, Kang EY. The evolution of ovarian carcinoma subclassification. Cancers. 2022.