BRG1, günümüzde patoloji pratiğinde giderek daha sık kullanılan bir immünohistokimyasal belirteç.

Bir tarafta:

torasik undiferansiye tümörler,
overin hiperkalsemik tip küçük hücreli karsinomu,
uterin rabdoid/undiferansiye maligniteler,
çocukluk çağı rabdoid tümörleri,
sinonazal ve diğer organların az diferansiye tümörleri

ile bağlantılı.

Diğer tarafta ise oldukça önemli bir yorumlama sorunu var:

BRG1 kaybı güçlü bir moleküler ipucudur; ancak tek başına özgül bir histolojik tanı değildir.

BRG1, tümörün hangi moleküler mekanizmayı kaybettiğini gösterebilir. Tümörün hangi antite olduğunu ise organ, morfoloji ve diğer belirteçlerle birlikte belirleriz.

Önce isimleri netleştirelim: BRG1 nedir?

SMARCA4 bir gendir.

Kodladığı protein:

BRG1 — Brahma-related gene 1

olarak adlandırılır.

BRG1, SWI/SNF (BAF) kromatin yeniden düzenleme kompleksinin ATPaz bileşenlerinden biridir. Bu kompleks DNA'nın nükleozomlar etrafındaki düzenlenmesini değiştirerek genlerin erişilebilirliğini ve ekspresyonunu etkiler.

Sonuçta:

hücre farklılaşması,
hücre kimliğinin korunması,
gelişimsel programlar,
DNA hasarına yanıt,
proliferasyon

üzerinde etkili olur.

SMARCA4 birçok bağlamda tümör baskılayıcı işlev görür.

Ama burada ilk kritik ayrım:

SMARCA4 gen değişikliği ≠ BRG1 protein kaybı ≠ SMARCA4 ile tanımlanan ayrı bir tümör antitesi.

Bu üç kavram birbirinin yerine kullanılmamalıdır.

BRG1, BRM ve INI1 aynı şey değildir

SWI/SNF kompleksinin patoloji pratiğinde en çok incelenen bileşenleri:

SMARCA4 → BRG1
SMARCA2 → BRM
SMARCB1 → INI1 / BAF47
ARID1A → BAF250A

şeklindedir.

BRG1 ve BRM alternatif ATPaz bileşenleridir; INI1 ise farklı bir kompleks üyesidir.

Dolayısıyla:

BRG1 kaybı, INI1 kaybı anlamına gelmez.

Örneğin torasik SMARCA4-deficient undiferansiye tümörlerde sıklıkla:

BRG1 kayıp,
BRM de kayıp veya azalmış,
INI1 korunmuş

görülür.

Çocukluk çağındaki klasik malign rabdoid tümörlerin çoğunda ise esas olay SMARCB1/INI1 kaybıdır. BRG1 kaybı ile ilişkili nadir rabdoid tümörler de mevcuttur.

BRG1 immünohistokimyası nasıl yorumlanmalı?

BRG1 normalde nükleer bir proteindir.

Gerçek kayıp için beklediğimiz patern:

Tümör hücrelerinin nükleuslarında ekspresyon yoktur; buna karşılık çevredeki stromal, endotelyal veya inflamatuvar hücrelerde nükleer boyanma korunmuştur.

İç kontrol pozitifliği zorunludur.

Özellikle dikkat edilmesi gerekenler:

İç kontrol de negatifse sonuç teknik olarak güvenilir değildir.
Sitoplazmik boyanma, korunmuş nükleer ekspresyon yerine geçmez.
Zayıf, heterojen veya fokal ekspresyon tam kayıp ile aynı şekilde raporlanmamalıdır.
Küçük biyopsi, nekroz, ezilme artefaktı ve fiksasyon değişkenliği yorumu güçleştirebilir.
Korunmuş nükleer boyanma, SMARCA4'te her tür genetik değişikliği dışlamaz.

Pratik raporlama cümlesi:

“Tümör hücrelerinde BRG1 (SMARCA4) nükleer ekspresyon kaybı izlenmiştir; internal kontrol hücrelerinde ekspresyon korunmuştur.”

Buna karşılık heterojen ekspresyonda kayıp alanı ve korunmuş alanın dağılımı açıkça belirtilmelidir.

Patolojide en önemli kullanım alanı: Torasik SMARCA4-deficient undiferansiye tümör

Bu antite, BRG1'in tanısal öneminin en iyi örneklerinden biridir.

Tipik klinik çerçeve:

çoğunlukla erişkin,
sıklıkla sigara öyküsü,
mediasten veya akciğerle ilişkili büyük kitle,
agresif klinik seyir.

Morfolojik olarak:

tabakalar oluşturan diskoheziv hücreler,
iri veziküler nükleuslar,
belirgin nükleoller,
değişken rabdoid görünüm,
yüksek mitotik aktivite,
geniş nekroz

görülebilir.

İmmünfenotipte sıklıkla:

BRG1 kaybı,
BRM kaybı,
INI1 korunması,
SOX2, CD34 veya SALL4 ekspresyonu,
claudin-4 negatifliği,
keratin/EMA ekspresyonunun negatif, zayıf veya fokal olması

dikkat çeker.

Bunların hiçbiri tek başına mutlak koşul veya tamamen özgül değildir; bütüncül değerlendirilmelidir.

Torasik, rabdoid/undiferansiye bir malignitede BRG1 kaybına claudin-4 kaybı ve kök-hücre ilişkili belirteçler eşlik ediyorsa bu antite güçlü biçimde düşünülür.

En önemli tanısal tuzak: BRG1-negatif akciğer karsinomu

Burada ayrım çok kritiktir.

SMARCA4-deficient küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) ile torasik SMARCA4-deficient undiferansiye tümör aynı ifade değildir.

İlkinde tümör:

adenokarsinom,
skuamöz hücreli karsinom,
veya başka bir karsinom farklılaşması

gösterebilir.

Özellikle:

glandüler ya da skuamöz mimari,
yaygın epitelyal belirteç ekspresyonu,
claudin-4 pozitifliği

korunmuşsa, BRG1 kaybı var diye otomatik olarak undiferansiye tümör tanısına geçilmemelidir.

Torasik undiferansiye tümörler ile sigara ilişkili akciğer karsinomları arasında biyolojik bir süreklilik olabileceğini destekleyen çalışmalar vardır. KRAS, STK11 ve KEAP1 gibi değişikliklerin ortak görülebilmesi bu görüşü destekler.

Ancak:

Ortak moleküler değişiklikler, farklı morfolojik tanı kategorilerini tek bir tanıda birleştirmek için yeterli değildir.

Pratik soru şu olmalı:

“Bu BRG1-negatif tümör gerçekten undiferansiye mi, yoksa farklılaşmasını koruyan bir karsinom mu?”

Claudin-4 neden önemli?

Claudin-4, epitelyal farklılaşmayı değerlendirmede yardımcı bir membran belirtecidir.

Genel eğilim:

Özellik	Torasik SMARCA4-deficient undiferansiye tümör	SMARCA4-deficient KHDAK
Morfoloji	Undiferansiye, sıklıkla rabdoid	Sıklıkla karsinom farklılaşması korunmuş
BRG1	Kayıp	Kayıp
Claudin-4	Genellikle negatif	Genellikle pozitif
Keratin	Yok, zayıf veya fokal olabilir	Daha sık belirgin
CD34 / SOX2 / SALL4	Değişken, yardımcı olabilir	Genellikle daha az belirgin
BRM	Sıklıkla kayıp	Daha sık korunmuş

Bu tablo eğilimleri gösterir, mutlak tanı kriterlerini değil.

Özellikle küçük biyopside tek bir antikora dayanarak sınıflama yapılmamalıdır.

Over: BRG1 kaybının çok daha tanımlayıcı olduğu antite

Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (SCCOHT), SMARCA4 biyolojisinin en karakteristik tümörlerinden biridir.

Genellikle genç kadınlarda görülür.

Klasik özellikler:

küçük veya orta boy primitif hücreler,
folikül benzeri boşluklar,
değişken büyük/rabdoid hücre komponenti,
çok yüksek proliferasyon,
bazen hiperkalsemi.

Olguların çok büyük bölümünde SMARCA4'ün biallelik inaktivasyonu ve BRG1 kaybı bulunur.

Bu tümörde SMARCA4 değişikliği çoğu zaman merkezi sürücü olaydır.

Yani:

SCCOHT'de BRG1 kaybının tanısal ağırlığı, rastlantısal BRG1 kaybı taşıyan erişkin bir karsinomunkinden çok daha yüksektir.

SCCOHT şüphesinde BRG1 ile birlikte morfoloji, yaş, klinik veriler ve gerektiğinde diğer belirteçler değerlendirilir.

Önemli ek nokta: SCCOHT'de germline SMARCA4 değişikliği bulunabilir. Uygun klinik bağlamda genetik danışmanlık gerekliliği göz önünde bulundurulmalıdır.

Uterus: BRG1 kaybı var, ama tümör sarkom mu karsinom mu?

SMARCA4-deficient uterin sarkom, yüksek dereceli, çoğunlukla undiferansiye veya rabdoid morfolojili nadir bir malignitedir.

Ancak uterus içinde BRG1 kaybı görülen diğer önemli grup:

undiferansiye/dediferansiye endometriyal karsinomlar

dır.

Bu ayrım özellikle zor olabilir; çünkü her iki grup da:

yüksek dereceli,
diskoheziv,
rabdoid benzeri,
BRG1-negatif

olabilir.

Bu durumda:

eşlik eden endometrioid karsinom komponenti,
yüzey epiteliyle ilişki,
keratin ve EMA paterni,
claudin-4,
PAX8,
ER,
MMR proteinleri,
p53 paterni,
moleküler bulgular

birlikte ele alınmalıdır.

2026'da yayımlanan karşılaştırmalı çalışma da bu iki grubun örtüşen özelliklerine karşın ayrımın klinikopatolojik ve moleküler değerlendirme gerektirdiğini vurgulamıştır.

“Uterusta BRG1 negatifliği = SMARCA4-deficient uterin sarkom” şeklinde bir kısa yol güvenli değildir.

Pediatrik tümörler ve santral sinir sistemi

Klasik malign rabdoid tümör ve atipik teratoid/rabdoid tümör (AT/RT) çoğunlukla SMARCB1/INI1 kaybıyla ilişkilidir.

Bununla birlikte nadir bir alt grupta:

INI1 korunur,
BRG1 kaybolur.

Bu nedenle:

Çocukta rabdoid/embriyonal malignite + korunmuş INI1 durumunda BRG1 bakılması önemlidir.

Ancak BRG1 kaybı tek başına AT/RT tanısı verdirmez.

Anatomik yerleşim, yaş, diğer histolojik özellikler ve gerektiğinde DNA metilasyon profili önem taşır.

Başka nerelerde BRG1 kaybı görebiliriz?

BRG1 kaybı yalnız yukarıdaki antitelere sınırlı değildir.

Bildirilen diğer bağlamlar arasında:

sinonazal SMARCA4-deficient karsinomlar,
gastrointestinal sistemin undiferansiye karsinomları,
bazı pankreatik ve özofageal maligniteler,
çeşitli organların konvansiyonel karsinomlarının alt grupları

bulunur.

Örneğin özofagusta undiferansiye BRG1-negatif tümörün, çevredeki Barrett mukozası veya daha iyi diferansiye karsinomla ilişkisi köken hakkında değerli ipucu verebilir.

Burada genel prensip:

BRG1 kaybı farklı organlarda farklı biyolojik anlamlar taşıyabilir.

Bazı antitelerde belirleyici bir sürücü olaydır; bazılarında ise başka genetik değişikliklerle birlikte ilerleyen tümör evriminin bir parçasıdır.

BRG1 kaybı ile SMARCA4 mutasyonu neden bire bir örtüşmez?

NGS'de SMARCA4 varyantı gördüğümüzde şu sorular sorulmalıdır:

Varyant patojenik mi, yoksa anlamı belirsiz mi?
Truncating, splice-site, missense veya kopya sayısı değişikliği mi?
Tek allel mi etkilenmiş, iki allelik inaktivasyon olasılığı var mı?
Tümör hücrelerinde BRG1 ekspresyonu kaybolmuş mu?
Hastalığın morfolojisi ve organ bağlamı nedir?

Önemli tuzak:

SMARCA4 missense varyantı saptanması, tümörün mutlaka BRG1-negatif olacağını göstermez.

Benzer biçimde bazı moleküler değişikliklerde antikorun tanıdığı epitop korunabilir veya heterojen boyanma bulunabilir.

Dolayısıyla:

NGS ve immünohistokimya birbirini tamamlar; birbirinin tam eşdeğeri değildir.

Pratik ayırıcı tanı algoritması

Yüksek dereceli, rabdoid/undiferansiye malignite gördüğümüzde ilk adım hâlâ olası hücresel kökenleri dışlamaktır:

karsinom: geniş sitokeratin paneli, EMA, claudin-4 ve organa özgü belirteçler;
lenfoma: CD45 ve uygun hematolenfoid panel;
melanoma: SOX10, S100 ve melanositik belirteçler;
germ hücreli tümör: SALL4'ü tek başına değil uygun germ hücreli panelle değerlendirme;
NUT karsinomu: NUT IHK, gerektiğinde füzyon analizi;
rabdomyosarkom: desmin, myogenin, MyoD1;
diğer yüksek dereceli mezenkimal neoplaziler: morfolojiye yönlendirilmiş panel.

Ardından:

BRG1 kayıp mı?

Hayır: SMARCA4 ilişkili bazı genetik değişiklikleri bütünüyle dışlamaz; morfolojik ön tanıyı yeniden değerlendir.
Evet: İç kontrolü doğrula, INI1 ve uygun durumda BRM ekle; organ ve farklılaşma üzerinden yorum yap.

Ve en önemli karar:

Önce tümörün neye benzediğini ve hangi farklılaşmayı taşıdığını belirle; sonra BRG1 kaybının o tanıdaki anlamını yorumla.

BRG1 kaybı tedavi belirteci midir?

SMARCA4-deficient tümörlerde:

immün kontrol noktası inhibitörleri,
EZH2 hedeflenmesi,
diğer epigenetik yaklaşımlar,
sentetik letalite temelli stratejiler

araştırılmaktadır.

Özellikle torasik olgularda immünoterapiyle yanıt bildirileri bulunmakla birlikte tedavi seçimi tümör tipi, evre, eşlik eden moleküler belirteçler ve güncel kılavuzlar temelinde yapılmalıdır.

BRG1 kaybı tek başına, bütün organlarda geçerli onaylı bir hedefe yönelik tedavi endikasyonu değildir.

Benzer şekilde SMARCA4 kaybı, PD-L1 veya TMB ölçümünün yerine geçmez.

BRG1 hakkında en sık yapılan beş hata

1. “BRG1 kayıp, o halde SMARCA4-deficient undifferentiated tumor.”
Yanlış. Aynı kayıp farklı histolojik antitelerde görülebilir.

2. “SMARCA4 mutasyonu var, demek BRG1 negatiftir.”
Yanlış. Genotip ile protein ekspresyonu her zaman bire bir örtüşmez.

3. “BRG1 negatif, INI1'e bakmaya gerek yok.”
Yanlış. SWI/SNF kompleksinin farklı üyelerini gösterirler.

4. “Claudin-4 negatifliği karsinom olasılığını kesin dışlar.”
Yanlış. Özellikle dediferansiye karsinomlarda epitelyal belirteçler kaybolabilir.

5. “BRG1 kaybı tümörün primer organını gösterir.”
Yanlış. Yer belirlemekten çok moleküler fenotipi ortaya koyar.

Patoloji raporunda nasıl kullanılmalı?

Morfoloji ve panel bir antiteyi kuvvetle destekliyorsa:

“Morfolojik ve immünohistokimyasal bulgular, BRG1 (SMARCA4) ekspresyon kaybı ile birlikte, [uygun tanıyı] desteklemektedir.”

Yalnızca kayıp saptandıysa:

“Tümör hücrelerinde BRG1 (SMARCA4) nükleer ekspresyon kaybı izlenmiştir. Bu bulgu tek başına spesifik tümör tipini tanımlamaz; morfolojik, immünfenotipik ve klinik bulgularla birlikte değerlendirilmelidir.”

İç kontrol yoksa:

“BRG1 immünohistokimyası, yeterli internal pozitif kontrol bulunmadığından güvenilir şekilde yorumlanamamıştır.”

Sonuç: BRG1 bize ne söyler, ne söylemez?

BRG1 bugünün patolojisinde yalnız araştırma belirteci değildir. Özellikle torasik undiferansiye maligniteler, SCCOHT ve belirli uterin/pediatrik tümörlerde oldukça değerlidir.

Ancak FOSL1 gibi belirli bir morfolojik bağlamda güçlü bir tanısal yardım sağlarken, BRG1 kaybının biyolojik kapsamı çok daha geniştir.

En doğru yaklaşım:

BRG1 kaybını antite adı olarak değil, morfolojiye anlam kazandıran bir moleküler-fonksiyonel bulgu olarak yorumlamak.

Kaynaklar

(1) Le Loarer F, Watson S, Pierron G, et al. SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas. Nature Genetics. 2015;47:1200–1205. DOI: 10.1038/ng.3399.

(2) Rekhtman N, Montecalvo J, Chang JC, et al. SMARCA4-Deficient Thoracic Sarcomatoid Tumors Represent Primarily Smoking-Related Undifferentiated Carcinomas Rather Than Primary Thoracic Sarcomas. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15:231–247. PubMed'de ara.

(3) Jelinic P, Mueller JJ, Olvera N, et al. Recurrent SMARCA4 mutations in small cell carcinoma of the ovary. Nature Genetics. 2014;46:424–426. PubMed'de ara.

(4) Howitt BE, Folpe AL. Update on SWI/SNF-related gynecologic mesenchymal neoplasms: SMARCA4-deficient uterine sarcoma and SMARCB1-deficient vulvar neoplasms. Genes Chromosomes Cancer. 2021;60:190–209. DOI: 10.1002/gcc.22922.

(5) Kolin DL, Dong F, Baltay M, et al. SMARCA4-deficient undifferentiated uterine sarcoma (malignant rhabdoid tumor of the uterus): a clinicopathologic entity distinct from undifferentiated carcinoma. Modern Pathology. 2018;31:1442–1456. PubMed'de ara.

(6) Thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor: diagnostic characteristics, molecular insights, and treatment approaches. 2025. Tam metin (PMC).

(7) SMARCA4-Deficient Undifferentiated Tumor of the Esophagus: Diagnostic Pitfalls in Immunohistochemical Profiles. 2024. Tam metin (PMC).

(8) Molecular and clinicopathological characterisation of SMARCA4-deficient uterine tumours: distinguishing features between dedifferentiated/undifferentiated endometrial carcinoma and undifferentiated uterine sarcoma. Pathology. 2026. DOI: 10.1016/j.pathol.2026.03.012.

(9) An update on the role of SMARCA4 deficiency in gynecological neoplasms: how and where. 2025/2026. PubMed.

(10) Usefulness of BRG1 immunostaining in detecting SMARCA4 deficiency in “so-called” cancers of unknown primary in daily pathology practice. Tam metin (PMC).

Etiket: BRG1 / SMARCA4 / SWI-SNF / İmmünohistokimya / Moleküler Patoloji / Torasik Patoloji / Rabdoid Tümör / Ayırıcı Tanı

Bu yazı bireysel yorum ve eğitim amaçlıdır; tanı veya raporlama amacıyla kullanılamaz.