Berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCC), her zaman berrak hücrelerden oluşan, ince damar ağıyla çevrili küçük tümör yuvaları şeklinde karşımıza çıkmaz. Bazı tümörlerde papiller yapılanma, geniş ve granüler-eozinofilik sitoplazma, belirgin nükleoller ve güçlü AMACR pozitifliği ön plana çıkar. Bu görünüm, tanıyı papiller RCC veya TFE3 yeniden düzenlenmesi gösteren RCC yönüne çekebilir.
Böyle bir olguda, özellikle komşulukta konvansiyonel ccRCC alanları da bulunuyorsa, BAP1 inaktivasyonu ile ilişkili bir ccRCC bileşeni düşünülmelidir. Burada amaç yalnızca bir moleküler değişikliği tahmin etmek değildir: Doğru tümör sınıflamasını yapmak, uygun bloğu seçmek ve biyolojik açıdan anlamlı olabilecek bir bulguyu ölçülü biçimde raporlamak önemlidir.[1]
BAP1-mutant ccRCC neyi ifade eder?
BAP1, kromozom 3p21 bölgesinde bulunan ve nükleer bir deubikuitinaz kodlayan tümör baskılayıcı gendir. ccRCC’de VHL ile ilişkili moleküler zemine eklenebilen değişikliklerden biridir. BAP1 inaktivasyonu, ccRCC’nin biyolojik heterojenliğini açıklayan mekanizmalar arasında yer alır ve yüksek dereceli tümör özellikleriyle ilişkilendirilmiştir.[1,2]
Burada üç kavramı ayırmak gerekir:
BAP1 mutasyonu, moleküler incelemede saptanan bir gen değişikliğidir. Bunun işlev kaybına yol açıp açmadığı, varyantın niteliği ve sınıflamasıyla değerlendirilir. Her BAP1 varyantı aynı biyolojik anlama gelmez.
BAP1 nükleer ekspresyon kaybı, immünohistokimyasal bir bulgudur. Gen inaktivasyonunu destekleyebilir; ancak belirli bir mutasyonun varlığını veya türünü doğrudan göstermez.
BAP1 tümör yatkınlık sendromu ise germline patojenik varyantla ilişkili kalıtsal bir durumdur. Tümördeki immünohistokimyasal kayıp, tek başına bu sendromun tanısı değildir.[1,8]
Ayrı bir WHO tümör tipi mi?
WHO 2022 sınıflamasını temel alan CAP’ın Haziran 2026 tarihli böbrek rezeksiyon protokolünde, BAP1-mutant RCC ayrı bir histolojik tümör tipi olarak listelenmemektedir. Bu nedenle BAP1-mutant ccRCC’yi, ccRCC içindeki moleküler ve biyolojik bir alt grup olarak ele almak daha uygundur.[3]
Moleküler veya immünohistokimyasal bulgu, uygun olgularda ana tanıya açıklama olarak eklenebilir; ancak önce tümörün gerçekten ccRCC olduğunun ortaya konması gerekir.
Mikroskopta hangi görünüm BAP1 incelemesini düşündürmeli?
Gallan ve arkadaşlarının 14 olguluk çalışması, bu fenotipi ayrıntılı biçimde tanımlayan temel kaynaklardan biridir. Çalışmada özellikle üç özellik birlikte dikkat çekmektedir: alışılmışın dışında mimari, hacimli sitoplazma ve yüksek dereceli nükleer görünüm.[1]
Mimari: Küçük yuvalardan papiller ve geniş yuvalı alanlara geçiş
Tümörün bir bölümünde konvansiyonel ccRCC görünümü korunurken başka bir bölümünde papiller, tubulopapiller veya belirgin şekilde genişlemiş yuvalar izlenebilir. Solid ve psödopapiller alanlar da eşlik edebilir.
Özellikle düşük dereceli, berrak sitoplazmalı alanlardan daha iri hücreli, eozinofilik ve yüksek dereceli alanlara keskin bir geçiş bulunması dikkat çekicidir. Bu iki görünüm, aynı tümör içindeki fenotipik ve immünohistokimyasal farklılıkları yansıtabilir.[1]
Sitoplazma: Granüler görünüm ve iri eozinofilik globüller
Şüpheli alanlardaki hücreler genellikle geniş sitoplazmalıdır. Sitoplazma tamamen eozinofilik olabileceği gibi, berrak bir zemin üzerinde ince granüller içeren görünüm de sergileyebilir.
İnce granüllerden ayrı olarak seçilen iri, yuvarlak, yoğun eozinofilik sitoplazmik globüller yararlı bir ipucudur. Gallan serisinde bu globüller 14 olgunun 13’ünde görülmüştür. İncelenen olguların çoğunda globüllerin ubikuitin ile boyanması, BAP1’in deubikuitinasyon işleviyle ilişkili bir mekanizmayı düşündürmüştür.[1]
Ancak globüller patognomonik değildir. Özellikle TFE3 ile ilişkili renal tümörlerle morfolojik örtüşme olabilir.
Nükleer özellikler: Yüksek derece, fakat otomatik derece 4 değil
İri nükleuslar, belirgin nükleoller ve değişen derecelerde pleomorfizm görülebilir. Bazı olgularda rabdoid veya sarkomatoid diferansiyasyon ve tümör nekrozu eşlik eder.[1]
BAP1 kaybı saptanması, tümörü kendiliğinden WHO/ISUP derece 4 yapmaz. Derecelendirme morfolojik ölçütlere göre yapılır. Rabdoid veya sarkomatoid diferansiyasyon derece 4 kapsamında değerlendirilirken, sitoplazmik bir globülün varlığı tek başına rabdoid diferansiyasyon olarak yorumlanmamalıdır.[3]
Papiller mimari, eozinofilik sitoplazma ve globüller BAP1 incelemesini düşündürür; bunların yokluğu ise BAP1 değişikliğini güvenilir biçimde dışlamaz.[1]
İmmünohistokimya: Boyadan önce alanı, sonuçtan önce kontrolü değerlendirin
BAP1 immünohistokimyasının temel değerlendirme alanı tümör hücrelerinin nükleuslarıdır. Sitoplazmik boyanma, korunmuş nükleer ekspresyon yerine geçmez.
Tümör nükleuslarında kayıp yorumlanabilmesi için aynı kesitteki lenfosit, endotel veya stromal hücrelerde nükleer boyanmanın korunmuş olması gerekir. Tümörle birlikte kontrol hücreleri de boyanmıyorsa gerçek kayıp ile teknik yetersizlik birbirinden ayrılamaz.[1]
| Belirteç | Tanısal katkısı | Başlıca yorum tuzağı |
|---|---|---|
| BAP1 | Uygun internal kontrol varlığında tümör nükleuslarında kayıp, BAP1 inaktivasyonunu destekler. | Korunmuş boyanma bütün BAP1 mutasyonlarını dışlamaz. |
| CAIX | Uygun morfolojiyle birlikte yaygın, tam membranöz boyanma ccRCC lehinedir. | BAP1 değişikliğine özgü değildir. |
| AMACR / p504S | BAP1 ile ilişkili morfoloji gösteren alanlarda güçlü boyanabilir. | Güçlü pozitiflik tek başına papiller RCC tanısı koydurmaz. |
| CK7 | Bazı olgularda fokal pozitiflik bulunabilir. | Fokal boyanma nedeniyle ccRCC olasılığı terk edilmemelidir. |
Gallan serisinde moleküler olarak BAP1 değişikliği gösterilen ve immünohistokimya uygulanabilen 13 tümörün 12’sinde nükleer kayıp bulunmuş, bir tümörde ekspresyon korunmuştur. Bu sonuç, BAP1 immünohistokimyasının yararlı olduğunu gösterir; fakat seçilmiş küçük bir seriden elde edilen oranı bütün RCC’lere uygulanabilecek bir test duyarlılığı olarak kullanmak doğru değildir. Çalışmada uygun bir mutasyon-negatif kontrol grubu bulunmadığından özgüllük de belirlenmemiştir.[1]
Kaynak okuma notu: Aynı makalenin ana metninde güçlü p504S boyanması 13/14 olarak verilirken Tablo 2’de pozitiflik %86 olarak yazılmıştır. Bu nedenle AMACR için kesin bir yüzdeyi genellemek yerine, “olguların çoğunda güçlü ekspresyon” ifadesini kullanmak daha güvenlidir.[1]
En önemli ayırıcı tanılar
TFE3 yeniden düzenlenmesi gösteren RCC
Papiller veya yuvalı mimari, geniş berrak-eozinofilik sitoplazma ve sitoplazmik globüller nedeniyle en önemli taklitçilerden biridir. Psammomatöz kalsifikasyonlar destekleyici olabilir, ancak bulunmaları zorunlu değildir.[1]
TFE3 immünohistokimyası tek başına kesinleştirici değildir. Zayıf veya orta nükleer boyanmanın yanı sıra, nadiren güçlü boyanma gösteren ccRCC’ler de bildirilmiştir. Morfoloji ile immünprofil arasında uyumsuzluk varsa TFE3 yeniden düzenlenmesini değerlendiren FISH veya uygun bir füzyon analizi düşünülmelidir. Yaygın güçlü CAIX boyanması, bu ayrımda ccRCC lehine önemli bir bulgudur.[5]
Papiller RCC
Papiller mimari ve AMACR pozitifliği iki grupta da görülebilir. Komşulukta konvansiyonel ccRCC alanlarının bulunması ve yaygın tam membranöz CAIX ekspresyonu, BAP1 ile ilişkili ccRCC lehine değerlendirilir. Papiller korlarda köpüksü makrofajlar yardımcı olabilir; ancak bunların varlığı veya yokluğu tek başına tanı koydurmaz.[1]
Eski yayınlarda kullanılan “tip 2 papiller RCC” ifadesini, farklı moleküler tümörleri kapsayabilen tarihsel bir kategori olarak okumak gerekir. GUPS değerlendirmesinde papiller RCC’nin tip 1–tip 2 şeklinde alt sınıflandırılması önerilmemektedir.[4]
FH-defisiyent RCC
Yüksek dereceli, eozinofilik ve karma mimarili tümörlerde mutlaka akılda tutulmalıdır. Belirgin nükleoller ve perinükleoler halo şüpheyi artırabilir; ancak ayırıcı tanı yalnızca bu görünüme dayandırılmamalıdır.
Morfolojik ve klinik kuşku varsa FH ve 2SC incelemeleriyle değerlendirme genişletilmelidir. Özellikle sınıflandırılması güç eozinofilik renal tümörlerde, BAP1 olasılığına odaklanırken FH-defisiyent RCC’nin gözden kaçırılmaması önemlidir.[1,4]
SDH-defisiyent RCC
Soluk eozinofilik sitoplazma, vakuol benzeri sitoplazmik alanlar ve onkositik tümörleri andıran yuvalı büyüme ayırıcı tanıya sokabilir. Uygun internal kontroller eşliğinde SDHB ekspresyonunun değerlendirilmesi, ilgili olgularda önem taşır.[1,4]
Eozinofilik solid ve kistik RCC
Solid-kistik yapılanma, eozinofilik sitoplazma ve sitoplazmik granüler noktalanma bu tümörü düşündürür. CK20 sıklıkla pozitiftir; ancak CK20 negatifliği tek başına dışlatıcı değildir. Nitekim 19 olguluk bir çalışmada CK20 pozitifliği 14 olguda saptanmıştır.[6]
Bu nokta, 2021 tarihli BAP1 makalesinin bir şekil açıklamasında yer alan, CK20 negatifliğini dışlatıcı kabul eden ifadenin mutlak bir tanısal kural olarak kullanılmaması gerektiğini gösterir.[1,6]
Blok seçimi neden tanının bir parçasıdır?
BAP1 kaybı tümörün her yerinde aynı olmayabilir. Gallan serisinde sekiz tümörde konvansiyonel ccRCC ile farklı morfoloji gösteren bileşen birlikte bulunmuştur. Konvansiyonel alanlarda BAP1 korunurken, yüksek dereceli eozinofilik alanlarda kayıp izlenebilmiştir.[1]
Bu nedenle yalnızca tipik berrak hücreli alanı içeren bir blokta yapılan BAP1 boyası, tümörün başka bir bölümündeki kaybı göstermeyebilir. Benzer şekilde moleküler inceleme için seçilen blok, araştırılmak istenen bileşeni yeterince temsil etmelidir.
Pratik olarak, canlı tümör içeren yüksek dereceli, eozinofilik, papiller veya globül bakımından zengin alanların seçilmesi; mümkünse konvansiyonel bileşenle geçişin de değerlendirilmesi yararlıdır. Küçük biyopside korunmuş BAP1 ekspresyonu, tüm tümörde kayıp bulunmadığını kanıtlamaz.[1]
Bu heterojenlik, bazı tümörlerde BAP1 değişikliğinin alt klonal gelişimle ilişkili olabileceğini düşündürür. Ancak her BAP1-mutant tümör için değişikliğin mutlaka geç dönemde geliştiği sonucuna varılamaz.
Prognoz: Olumsuz biyoloji işareti, fakat tek başına risk hesabı değil
BAP1 değişiklikleri ccRCC’de yüksek dereceli ve daha agresif biyolojiyle ilişkilendirilmiştir.[1,2,4]
Gallan serisinde 11 böbrek rezeksiyonunun 7’si pT3, renal venin değerlendirilebildiği 9 radikal nefrektominin 7’si renal ven invazyonlu bulunmuştur. Toplam 14 hastanın 7’sinde uzak metastaz bildirilmiştir.[1]
Bu sayıları okurken paydalar kadar hasta seçimi de önemlidir. Seri küçüktür; olguların bir bölümü morfolojik şüphe ve moleküler incelemeye yönlendirilme üzerinden seçilmiştir, takip verileri de tam değildir. Dolayısıyla “BAP1 kayıplı her hastanın metastaz riski %50’dir” şeklinde bir yorum yapılamaz.
Patoloji raporunun prognostik omurgası hâlâ histolojik tip, WHO/ISUP derece, anatomik yayılım, nekroz ve rabdoid/sarkomatoid diferansiyasyon gibi yerleşik özelliklerdir. BAP1 sonucu bunların yerine geçmez.[3,4]
Güncel uygulama sınırı: EAU, prognoz değerlendirmesi amacıyla moleküler belirteçlerin rutin kullanımını önermemektedir. Bu, tanısal bir soruyu çözmek için seçilmiş olguda BAP1 incelemesi yapılmasıyla, bütün ccRCC’lerin prognostik taramaya alınmasının farklı yaklaşımlar olduğunu hatırlatır.[7]
Küçük tümörlerde yeni bir biyolojik uyarı
2026’da yayımlanan metastatik küçük renal kitleler çalışmasında, metastaz yapmış küçük ccRCC’lerde BAP1 ve mTOR yolu genlerini de içeren birden fazla sürücü değişikliğin birlikte bulunabildiği gösterilmiştir.[10]
Bu bulgu, küçük boyutun tek başına düşük riskli biyolojiyi garanti etmediğini destekler. Ancak çalışma, yalnız BAP1 sonucuna dayanarak aktif izlem veya cerrahi kararı verilebileceğini kanıtlamaz.
Kalıtsal BAP1 sendromu ne zaman düşünülmeli?
BAP1 tümör yatkınlık sendromunun temel tümör spektrumunda RCC yanında üveal melanom, kutanöz melanom, mezotelyoma ve BAP1-inaktive melanositik tümörler yer alır.[8]
BAP1 kaybı veya anlamlı bir tümör BAP1 varyantı saptandığında, hastanın yaşı ile kişisel ve ailevi tümör öyküsünün gözden geçirilmesi değerlidir. Özellikle birden fazla sendrom ilişkili tümörün bulunması veya ailede benzer bir örüntü olması, klinik genetik değerlendirmeyi daha anlamlı hâle getirir.
Somatik tümör bulgusu ile germline yatkınlık birbirinden ayrılmalıdır. Sendromun doğrulanması, uygun genetik danışmanlık çerçevesinde germline patojenik varyantın gösterilmesine dayanır. İmmünohistokimyasal kayıp tek başına yeterli değildir.[8]
Tedavi açısından ne söyleyebiliriz?
BAP1 biyolojisi, hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapi araştırmaları açısından ilgi çekicidir. Ancak bir biyobelirtecin kötü prognozla ilişkili olması, belirli bir tedaviden yararı öngördüğünün kanıtı değildir.
KEYNOTE-426’nın 2025 tarihli biyobelirteç analizinde BAP1 mutasyonu, sunitinib kolunda daha olumsuz genel sağkalımla ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte çalışma, yalnız BAP1 sonucuna göre tedavi seçilen doğrulanmış bir klinik algoritma ortaya koymamaktadır; biyobelirteç yönlendirmeli tedavi için prospektif değerlendirme gerekliliği sürmektedir.[9]
Benzer şekilde 2021 tarihli makalede tartışılan PARP veya histon deasetilaz inhibitörlerine ilişkin araştırma bulguları, patoloji raporuna “BAP1 kaybı nedeniyle bu tedavi endikedir” şeklinde aktarılmamalıdır.[1]
BAP1 kaybı, araştırmaya ve gerektiğinde multidisipliner değerlendirmeye katkı sağlayabilir; tek başına standart tedavi reçetesi değildir.
Patoloji raporunda nasıl ifade edilebilir?
Ana tanı, tümörün histolojik sınıflamasını ve derecesini korumalıdır. İmmünohistokimya ile moleküler incelemenin gösterdiği bilgiler birbirinden ayrı yazılmalıdır.
Yalnızca immünohistokimyasal kayıp gösterilmişse
Tanı örneği
Berrak hücreli renal hücreli karsinom, WHO/ISUP derece [uygun derece].
Açıklama örneği
Tümörün incelenen [yüksek dereceli/eozinofilik] bileşeninde BAP1 nükleer ekspresyon kaybı izlenmiştir. Aynı kesitteki nonneoplastik hücrelerde nükleer boyanma korunmuştur. Bulgular BAP1 inaktivasyonunu desteklemektedir. İmmünohistokimyasal inceleme, değişikliğin moleküler niteliğini veya germline kökenini tek başına belirlemez.
Kayıp belirli bir bileşenle sınırlıysa bu dağılım ayrıca belirtilmelidir.
Moleküler incelemede anlamlı bir değişiklik saptanmışsa
Tanı/açıklama örneği
Berrak hücreli renal hücreli karsinom, WHO/ISUP derece [uygun derece]; moleküler incelemede BAP1 geninde [varyant] saptanmıştır.
Varyantın sınıflaması, analiz yöntemi ve yorumun sınırları moleküler sonuç bölümünde verilmelidir. Klinik önemi belirsiz bir varyant, yalnızca morfoloji benzerliği üzerinden patojenik kabul edilmemelidir.
Bu örnekler açıklama diline yöneliktir; standart rezeksiyon raporundaki diğer prognostik ve evreleme verilerinin yerini almaz.[1,3,8]
Sonuç
BAP1-mutant ccRCC’nin pratik önemi, berrak hücreli karsinomun bazen beklenmedik bir morfoloji ve immünprofil sergileyebileceğini hatırlatmasıdır. Papiller mimari, granüler-eozinofilik sitoplazma, iri sitoplazmik globüller ve güçlü AMACR ekspresyonu görüldüğünde, özellikle konvansiyonel ccRCC alanları da varsa BAP1 değerlendirmesi tanısal sürece katkı sağlayabilir.[1]
Önce tümör tipini belirlemek, sonra temsil edici alanı seçmek, BAP1 sonucunu internal kontrollerle yorumlamak ve moleküler bulgunun sınırlarını korumak gerekir. Böylece anlamlı bir biyolojik ipucu ne gözden kaçırılır ne de kanıtların ötesinde bir tanı veya tedavi iddiasına dönüştürülür.
Kaynaklar
-
Gallan AJ, Parilla M, Segal J, Ritterhouse L, Antic T. BAP1-Mutated Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Am J Clin Pathol. 2021;155:718–728. DOI: 10.1093/ajcp/aqaa176. PMID: 33210135.
-
Peña-Llopis S, Vega-Rubín-de-Celis S, Liao A, ve ark. BAP1 loss defines a new class of renal cell carcinoma. Nat Genet. 2012;44:751–759. DOI: 10.1038/ng.2323.
-
College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Resection Specimens from Patients with Renal Cell Carcinoma. Sürüm 4.3.0.0. Haziran 2026.
-
Trpkov K, Hes O, Williamson SR, ve ark. New developments in existing WHO entities and evolving molecular concepts: The Genitourinary Pathology Society (GUPS) update on renal neoplasia. Mod Pathol. 2021;34:1392–1424. DOI: 10.1038/s41379-021-00779-w.
-
Yang B, Duan H, Cao W, ve ark. TFE3 güçlü pozitif RCC’lerde morfoloji, immünohistokimya ve FISH değerlendirmesi. Mod Pathol. 2019;32:1521–1535. DOI: 10.1038/s41379-019-0283-z. [Başlık kısaltılarak Türkçeleştirilmiştir.]
-
Trpkov K, Abou-Ouf H, Hes O, ve ark. Eozinofilik solid ve kistik RCC’nin morfolojik ve moleküler karakterizasyonu. Am J Surg Pathol. 2017;41:1299–1308. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000838. [Başlık kısaltılarak Türkçeleştirilmiştir.]
-
European Association of Urology. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Prognostic Factors. Çevrimiçi kılavuz; erişim: 29 Eylül 2026.
-
Lalloo F, ve ark. Clinical practice guidelines for the diagnosis and surveillance of BAP1 tumour predisposition syndrome. Eur J Hum Genet. 2023. DOI: 10.1038/s41431-023-01448-z.
-
Rini BI, Plimack ER, Stus V, ve ark. KEYNOTE-426: Beş yıllık sağkalım ve biyobelirteç analizleri. Nat Med. 2025;31:3475–3484. DOI: 10.1038/s41591-025-03867-5. [Başlık kısaltılarak Türkçeleştirilmiştir.]
-
Kapur P, Beshnova D, Zhong H, ve ark. Molecular underpinnings of metastatic small renal masses. JCI Insight. 2026;11(18):e209036. DOI: 10.1172/jci.insight.209036.