98. Primary non-Hodgkin lymphoma of bone. Kemik merkezli destrüktif lezyonda diffüz büyük B-cell infiltrasyonu ve sistemik lymphoma dışlanması tanının temelidir.

Primary non-Hodgkin lymphoma of bone, başlangıçta kemikte ortaya çıkan, tanı anında uzak nodal ya da visseral hastalığın gösterilmediği extranodal lymphoma sunumudur. Tek bir histolojik alt tipi değil, anatomik yerleşim ve evreleme ile tanımlanan bir klinikopatolojik kategoriyi ifade eder. Olguların büyük çoğunluğu Primary bone diffuse large B-cell lymphoma (PB-DLBCL) morfolojisindedir; daha seyrek olarak başka B-cell veya T-cell lymphoma tipleri görülebilir. Bu nedenle tanı, kemik biyopsisinde lymphoma soyunun gösterilmesiyle tamamlanmaz: güncel haematolymphoid sınıflamaya göre doğru alt tipleme ve sistemik lymphoma’nın sekonder kemik tutulumunun dışlanması gerekir.

Ağrı, şişlik, patolojik kırık veya daha nadiren nörolojik bulgularla başvurabilir. Femur başta olmak üzere uzun kemikler, pelvis ve vertebralar sık yerleşimlerdir. Görüntüleme litik, permeatif, mikst ya da sklerotik olabilir; kortikal destrüksiyona eşlik eden, kemik değişikliğine göre orantısız büyük bir yumuşak doku kitlesi lymphoma lehine bir ipucudur. Bununla birlikte osteomyelitis, Ewing sarcoma ve osteosarcoma ile radyolojik örtüşme belirgindir. PET/BT ve uygun sistemik evreleme, “primary” nitelemesinin ayrılmaz parçasıdır.

Morfoloji

PB-DLBCL’de kemik iliği aralıkları ve trabeküller arasını dolduran, normal hematopoetik dokuyu silen diffüz büyük lenfoid hücre infiltrasyonu izlenir. Tümör hücreleri çoğunlukla centroblastic görünümdedir: veziküler kromatinli, iki-dört periferik nükleollü, orta-geniş sitoplazmalı büyük hücreler baskındır. Immunoblastic hücreler, belirgin tek santral nükleol ve bazofilik sitoplazma ile eşlik edebilir. Multilobüle veya düzensiz nükleuslar kemik kökenli DLBCL serilerinde sık tanımlanmıştır. Mitotik ve apoptotik aktivite genellikle yüksektir; “starry-sky” görünümü, coğrafi nekroz ve reaktif küçük T-cell zemini değişen oranlarda görülebilir.

Kemik biyopsileri tanısal ayrıntıyı kolayca kaybettirir. Crush artefact, koagülasyon nekrozu, kanama, reaktif fibrozis ve skleroz tümör hücrelerini seyrek ya da küçük gösterebilir. Tümörün oluşturduğu destrüksiyon çevresindeki reaktif woven bone, malign osteoid sanılmamalıdır. Bazı örneklerde büyük hücreler, histiocyte ve küçük lenfositlerden zengin polimorf bir zeminde dağınık kalabilir; yalnızca düşük büyütmede “kronik inflamasyon” izlenimi doğabilir.

İmmünohistokimya ve moleküler özellikler

Tanısal panel önce haematolymphoid kökeni, ardından B-cell soyunu ve DLBCL alt tipini göstermelidir.

• Tümör hücrelerinde CD45, CD20, PAX5, CD79a, OCT2 ve BOB1 tipik olarak pozitiftir. Önceden anti-CD20 tedavisi almış olgularda CD20 kaybolabileceğinden, B-cell programını birden fazla belirteçle değerlendirmek önemlidir.
• CD3, çoğunlukla zemindeki reaktif T-cell popülasyonunu gösterir; neoplastik büyük hücrelerde negatiftir.
• Ki-67 proliferasyon indeksi genellikle yüksektir, ancak tek başına alt tip belirlemez.
• CD10, BCL6 ve MUM1/IRF4, germinal-centre B-cell-like (GCB) ile activated B-cell-like fenotipi ayırmak için kullanılan immünohistokimyasal algoritmalara temel oluşturur. Hans algoritması gibi yaklaşımlar gen ekspresyon sınıflamasının vekilidir; moleküler sınıflamayla özdeş kabul edilmemelidir.
• MYC ve BCL2 protein ekspresyonu double-expressor fenotipi gösterebilir. Bu bulgu, MYC ile BCL2 ve/veya BCL6 rearrangement’ını ifade eden genetik kategorilerle eş anlamlı değildir. Morfoloji, fenotip ve klinik bağlam gerektirdiğinde break-apart FISH ile rearrangement araştırılır.
• EBER in situ hybridization, immün yetmezlik, transplantasyon öyküsü, yaşla ilişkili bağlam veya alışılmadık morfoloji varlığında sınıflandırmayı etkileyebilir. EBV pozitifliği kendi başına tümörü “primary bone lymphoma”nın ayrı bir alt tipi yapmaz.
• Belirgin anaplastic morfoloji ve güçlü CD30 ekspresyonunda ALK, T-cell/cytotoxic belirteçler ve korunmuş B-cell programı birlikte değerlendirilmelidir.
• Keratin, myogenic ve melanocytic belirteçlerin yokluğu; lymphoma panelinin güçlü ve uyumlu pozitifliği, morfolojik olarak benzer metastatic carcinoma ve round cell sarcoma’lardan ayrımı destekler.

PB-DLBCL’yi tanımlayan kemik-özgül tek bir genetik değişiklik yoktur. 2024 tarihli bir çalışmada 27 PB-DLBCL olgusunun gen ekspresyon profiliyle tümünün GCB kökenli olduğu; genetik sınıflanabilen olguların çoğunda EZB-like profil bulunduğu ve TP53 ile B2M değişikliklerinin görece sık olduğu bildirilmiştir. Aynı çalışma, BCL2 rearrangement sıklığının nodal GCB-DLBCL’ye göre daha düşük olabileceğini göstermiştir. Bunlar biyolojik bir birliktelik düşündüren araştırma bulgularıdır; PB-DLBCL güncel sınıflamalarda bağımsız bir moleküler antite olarak kabul edilmemektedir.

Ayırıcı tanı

Ewing sarcoma ve diğer undifferentiated round cell sarcoma’lar

Özellikle crush artefact’lı küçük biyopsilerde neoplastik lenfositler monoton küçük mavi hücreli tümör izlenimi verebilir. Ewing sarcoma’da membranöz CD99 ve nükleer NKX2.2 ekspresyonu sık, B-cell belirteçleri negatiftir; uygun olguda EWSR1::FLI1 veya ilişkili fusion’ın gösterilmesi tanıyı destekler. CD99’ın özgül olmadığı ve bazı lymphoma’larda ekspresyon gösterebileceği unutulmamalıdır.

Small cell osteosarcoma ve conventional osteosarcoma

Malign hücrelerle doğrudan ilişkili lace-like osteoid, osteosarcoma lehinedir. Lymphoma çevresindeki reaktif kemik oluşumu ise benign osteoblastlarla döşeli ve tümör hücrelerinden ayrıdır. SATB2 destekleyici olmakla birlikte tek başına malign osteoidin yerini tutmaz; lymphoma’da beklenen geniş B-cell belirteç paneli osteosarcoma’da bulunmaz.

Osteomyelitis

Nekrotik kemik, nötrofil, histiocyte, plasma cell ve küçük lenfositlerden oluşan heterojen inflamasyon osteomyelitis lehinedir. PB-DLBCL’de ise atipik büyük hücreler diffüz veya yamalı kümeler oluşturur; PAX5/CD20, yüksek Ki-67 ve gerekirse clonality çalışmaları bunları ortaya çıkarabilir. Enfeksiyon ile lymphoma’nın aynı örnekte birlikte bulunabileceği ve önceden verilen corticosteroid’in tümör hücrelerini azaltabileceği akılda tutulmalıdır.

Metastatic carcinoma

Carcinoma hücreleri koheziv, keratin ve çoğu kez EMA pozitiftir; organla ilişkili belirteçler klinik bağlamda yardımcıdır. Anaplastic lymphoma’da belirgin nükleol ve geniş sitoplazma carcinoma’yı taklit edebilir. Güçlü CD45/PAX5/OCT2/BOB1 ekspresyonu ve geniş spektrumlu keratin negatifliği B-cell lymphoma lehinedir.

Plasma cell neoplasm

Plasma cell neoplasm’da plasmacytic morfoloji, CD138/CD38/MUM1 ekspresyonu ve hafif zincir kısıtlılığı ön plandadır; CD20/PAX5 sıklıkla kayıptır. DLBCL, özellikle immunoblastic olgularda MUM1 ve bazen CD138 eksprese edebilir. Bu nedenle hafif zincir çalışmaları ile B-cell transkripsiyon programının birlikte değerlendirilmesi, yalnız tek belirtece dayalı ayrımı önler.

Burkitt lymphoma

Burkitt lymphoma, monoton orta boy hücreler, belirgin “starry-sky” görünümü, CD10/BCL6 pozitifliği, genellikle zayıf-negatif BCL2, yaklaşık %100 Ki-67 ve karakteristik MYC rearrangement ile ayrılır. Çok yüksek proliferasyonlu DLBCL’de bu özelliklerin bir bölümü örtüşebileceğinden morfoloji, FISH ve güncel sınıflandırma ölçütleri birlikte kullanılmalıdır.

Anaplastic large cell lymphoma ve ALK-positive large B-cell lymphoma

Anaplastic large cell lymphoma’da güçlü diffüz CD30, T-cell/cytotoxic fenotip ve bir bölümünde ALK ekspresyonu vardır; olgun B-cell belirteçleri negatiftir. ALK-positive large B-cell lymphoma ise plasmablastic fenotip, granular cytoplasmic ALK boyanması ve sıklıkla CD20/PAX5 kaybı gösterebilir; OCT2/BOB1 ve moleküler bulgular ayrımda önem taşır.

Diğer primary bone lymphoma tipleri

Follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, lymphoblastic lymphoma ve nadir T-cell lymphoma’lar kemikte başlayabilir. Nodüler/follicular patern, hücre boyutu, germinal-centre belirteçleri, immünoglobulin hafif zincirleri, TdT ve T-cell belirteçleriyle exact histolojik alt tip belirlenmelidir. “Primary non-Hodgkin lymphoma of bone” ifadesi bu biyolojik olarak farklı tümörlerin yerine geçmez.

Tanısal tuzaklar

1. “Primary” nitelemesini yalnız biyopsiye dayanarak kullanmak: Kemik tutulumu, sistemik lymphoma’nın sekonder bulgusu olabilir. Tanı anındaki nodal, visseral ve kemik iliği yayılımı evreleme ile değerlendirilmeden anatomik köken kesinleştirilemez.
2. Crush artefact ve decalcification: Güçlü asit decalcification antijenleri, nükleik asitleri ve FISH sinyalini bozabilir. Nekrotik/decalcified örnekte negatif immünohistokimya, lymphoma’yı güvenle dışlamaz.
3. Reaktif kemik oluşumunu malign osteoid sanmak: Tümör hücrelerinin osteoid üretip üretmediği, yalnız SATB2 boyasına değil histolojik ilişkiye göre değerlendirilmelidir.
4. Double-expressor ile double-hit kavramlarını eşitlemek: MYC/BCL2 protein ekspresyonu FISH ile gösterilen rearrangement’ın vekili değildir.
5. İmmünohistokimyasal cell-of-origin algoritmasını moleküler sınıflama saymak: GCB/non-GCB sonucu, gen ekspresyonu ve genetik alt sınıflamanın yaklaşık karşılığıdır.
6. CD30 veya MUM1 gibi tek bir belirtece aşırı ağırlık vermek: DLBCL’de her ikisi de değişken eksprese olabilir; soy tayini geniş panel ve morfolojiyle yapılmalıdır.
7. Osteomyelitis ya da sarcoma ön tanısına bağlanmak: Görüntüleme bulguları oldukça heterojendir. Klinik, radyoloji ve patolojide uyumsuzluk varsa lymphoma olasılığı yeniden ele alınmalıdır.
8. Araştırma bulgusunu sınıflama değişikliği gibi sunmak: GCB/EZB-benzeri moleküler profil ilgi çekicidir; ancak güncel WHO/IARC kaynaklarında PB-DLBCL için ayrı, kemik-özgül moleküler antite tanımlanmamıştır.

Kaynaklar

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., Volume 3. IARC, 2020. ISBN 978-92-832-4502-5. IARC
2. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., Volume 11. IARC, 2024. IARC
3. Hornick JL, et al. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. Am J Surg Pathol. 2026. PMID: 42839882. DOI: 10.1097/PAS.0000000000002624. PubMed · DOI
4. Pena-Burgos EM, et al. Primary bone lymphoma: a radiologic-pathologic series of 72 cases uncovering the diagnostic complexity of a rare and heterogeneous entity. Skeletal Radiol. 2026. PMID: 42542494. DOI: 10.1007/s00256-026-05317-w. PubMed · DOI
5. Ivanova VS, et al. Primary bone diffuse large B-cell lymphoma (PB-DLBCL): a distinct extranodal lymphoma of germinal centre origin, with a common EZB-like mutational profile and good prognosis. Histopathology. 2024;84(3):525-538. PMID: 37965677. DOI: 10.1111/his.15096. PubMed · DOI
6. Primary bone diffuse large B-cell lymphoma: clinicopathologic study of 21 cases and review of literature. Am J Surg Pathol. 2009. PMID: 19675454. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181b314ce. PubMed · DOI
7. Primary diffuse large B-cell lymphoma of bone displays preferential rearrangements of the c-MYC or BCL2 gene. Am J Clin Pathol. 2008;129(5):723-726. PMID: 18426731. DOI: 10.1309/CMPGPYTMFRM6RVQR. PubMed · DOI
8. Diffuse large B-cell lymphoma of bone: an analysis of differentiation-associated antigens with clinical correlation. Am J Surg Pathol. 2003;27(9):1269-1277. PMID: 12960812. DOI: 10.1097/00000478-200309000-00011. PubMed · DOI
9. An immunophenotypic and molecular study of primary large B-cell lymphoma of bone. Mod Pathol. 2001;14(10):1000-1007. PMID: 11598170. DOI: 10.1038/modpathol.3880425. PubMed · DOI