96. Adamantinoma of long bones. Tibia merkezli bifazik tümörde keratin/p40-pozitif epitelyal adacıklar ile osteofibröz stroma tanının temelidir.

Adamantinoma of long bones, çoğunlukla tibianın anterior korteksinde gelişen, epitelyal ve osteofibröz bileşenlerden oluşan nadir, düşük dereceli malign bir primer kemik tümörüdür. En sık ikinci-dördüncü dekadlarda görülmekle birlikte yaş aralığı geniştir. Ağrı, şişlik, deformite veya patolojik kırıkla ortaya çıkabilir.

Radyolojik olarak tipik lezyon tibia diafizinde ya da diafiz-metafiz bileşkesinde, eksantrik ve intrakortikal yerleşimli, multilobüle litik odaklar ile çevresel skleroz gösterir. Üst üste binen radyolüsent alanların oluşturduğu “soap-bubble” görünümü tanıyı düşündürür; ancak medüller yayılım, kortikal destrüksiyon ve yumuşak doku uzanımı da görülebilir. Fibula eş zamanlı tutulabilir. Patoloji değerlendirmesi, lezyonun kemik içindeki merkezini ve özellikle anterior tibial korteksle ilişkisini bilmeden tamamlanmamalıdır.

Morfoloji

Klasik Adamantinoma of long bones bifazik bir tümördür. Genellikle bland iğsi hücreli, kollajenize veya Osteofibrous dysplasia benzeri stromanın içinde epitelyal adacıklar, kordonlar ve tübüller bulunur. Epitelyal bileşen dört temel büyüme paterni gösterebilir; aynı tümörde birden fazlası bir arada olabilir:

• Basaloid patern: Küçük, uniform hücrelerden oluşan solid adacıklar ve yer yer periferik palizatlanma
• Tubular patern: Tek ya da çift sıralı epitelyal hücrelerle çevrili gland-benzeri boşluklar
• Squamous patern: Eozinofilik sitoplazmalı hücreler, intersellüler köprüler ve değişen derecede keratinizasyon
• Spindle cell patern: Fasiküller veya tabakalar oluşturan monomorfik iğsi hücreler; epitelyal özellikler rutin kesitte silik kalabilir

Stromada woven bone trabekülleri ve osteoblastik rimming içeren belirgin fibro-osseous alanlar bulunabilir. Lezyonun periferinde bu görünüm özellikle baskın olabilir ve Osteofibrous dysplasia izlenimi yaratabilir.

OFD-like Adamantinoma içinde fibro-osseous bileşen baskındır; epitelyal komponent azdır, ancak dikkatli incelendiğinde rutin boyalı kesitlerde küçük hücre kümeleri veya adacıklar seçilebilir. Buna karşılık gerçek Osteofibrous dysplasia içinde münferit keratin-pozitif hücreler bulunabileceği için, yalnız immünohistokimya ile ortaya çıkan tek hücreler otomatik olarak OFD-like Adamantinoma kabul edilmemelidir.

Nadir dedifferentiated Adamantinoma olgularında klasik alanlarla ilişkili yüksek dereceli pleomorfik, iğsi hücreli veya carcinoma-benzeri komponent gelişebilir. Yalnız yüksek dereceli alanın örneklendiği biyopside köken gözden kaçabilir.

İmmünohistokimya ve moleküler özellikler

Epitelyal komponentte immünohistokimyasal bulgular şunlardır:

• Pan-cytokeratin (AE1/AE3) ve CK19 çoğunlukla güçlüdür; pozitiflik adacık, kordon veya tübül biçiminde dağılım gösterir.
• p63 ve özellikle p40, epitelyal hücrelerde nükleer pozitiflik gösterebilir ve rutin kesitte zor seçilen kümeleri görünür kılabilir.
• EMA değişken ve fokal olabilir.
• Vimentin epitelyal hücrelerde keratinle birlikte eksprese edilebilir; stromal hücreler de vimentin pozitiftir.
• CK8/CK18 sıklıkla negatif ya da sınırlıdır; bu patern tanıya katkıda bulunabilir, fakat tek başına özgül değildir.
• Spindle cell alanlarda TLE1 pozitifliği görülebilir ve Synovial sarcoma lehine yanlış yönlendirebilir.

Keratin veya p63/p40 ekspresyonu tek başına tanı koydurmaz. Osteofibrous dysplasia içinde seyrek keratin-pozitif, hatta nadiren p63-pozitif hücreler gösterilmiştir. Ayırıcı özellik; rutin morfolojide görülebilen, kohezif epitelyal kümelerin varlığı ve bunların radyolojik bağlamla uyumudur.

Bugün için tanımlanmış, tanıya özgü tek bir füzyon veya sürücü mutasyon yoktur. Eski sitogenetik çalışmalarda 7, 8 ve 12. kromozomlarda sayısal artışlar bildirilmiştir. 2019 tarihli küçük bir moleküler seride klasik Adamantinoma olgularının 3/8’inde KMT2D değişikliği, tek bir olguda EPHB4::MARCH10 füzyonu ve artmış DLK1 ekspresyonu saptanmıştır; bunlar henüz rutin tanı belirteci değildir.

2026 tarihli on olguluk genomik çalışmada klasik Adamantinoma örneklerinde 7, 8, 10, 12 ve/veya 19. kromozomları içeren çoklu kopya sayısı artışları görülmüştür. Osteofibrous dysplasia örnekleri daha sınırlı ve farklı değişiklikler taşımıştır. Rutin kesitte p40-pozitif tümör kümeleri görülen bir OFD-like Adamantinoma kopya sayısı artışları gösterirken, yalnız cytokeratin ile tek tek hücrelerin ortaya çıktığı diğer olguda genomik değişiklik saptanmamıştır. Bu küçük seri, rutin kesitte gerçek epitelyal kümelerin ve p40’ın önemini destekler; ancak sonuçlar resmî WHO ölçütü ya da tek başına tanısal moleküler eşik olarak yorumlanmamalıdır.

Biyolojik davranış

Klasik Adamantinoma of long bones geç lokal nüks ve metastaz potansiyeli taşır. Akciğer en sık metastaz bölgesidir; bölgesel lenf nodu ve kemik metastazı da görülebilir. Uzun klinik sessizlik biyolojik iyilik hali anlamına gelmez: 46 olguluk tek merkezli bir seride 15 yıldan sonra lokal nüksler bildirilmiştir.

318 olguluk uluslararası çalışmada klasik Adamantinoma grubunda lokal nüks %24, metastatik hastalık %18 ve hastalığa bağlı ölüm %11 oranında saptanmıştır. Aynı çalışmada OFD-like Adamantinoma grubunda lokal nüks %22 iken metastaz veya hastalığa bağlı ölüm görülmemiştir. Bu sonuçlar iki morfolojik grubun aynı spektrumda bulunabileceğini, fakat biyolojik davranışlarının aynı kabul edilmemesi gerektiğini gösterir.

Ayırıcı tanı

Osteofibrous dysplasia

En önemli ayırıcı tanıdır. Genellikle çocuklarda, tibia veya fibulanın korteksinde gelişir. Fibroblastik stroma içindeki düzensiz woven bone trabekülleri belirgin osteoblastik rimming gösterir. Keratin immünohistokimyasında seyrek tek hücreler veya çok küçük kümeler bulunabilir; bu bulgu tek başına Adamantinoma kanıtı değildir.

OFD-like Adamantinoma lehine en güçlü bulgu, rutin H&E kesitlerinde seçilebilen kohezif epitelyal adacıklar veya kordonlardır. p40’ın bu kümelerde nükleer pozitifliği tanısal ağırlığı artırır. Sınırlı biyopside bütün radyolojik lezyonun heterojenliği hesaba katılmalıdır.

Fibrous dysplasia

Genellikle medüller yerleşimli, osteoblastik rimming göstermeyen kıvrımlı woven bone trabekülleri ve fibroblastik stroma içerir. Epitelyal adacıklar ve keratin/p40-pozitif kohezif hücre kümeleri beklenmez. Uygun olguda GNAS değişikliğinin gösterilmesi Fibrous dysplasia tanısını destekler.

Primary intraosseous Synovial sarcoma

Özellikle spindle cell baskın Adamantinoma, monofazik Synovial sarcoma ile karışabilir. Her ikisi keratin, EMA ve TLE1 eksprese edebilir; bu nedenle panel tek başına yeterli değildir. Anterior tibial korteks merkezli fibro-osseous zemin ve p63/p40-pozitif epitelyal kümeler Adamantinoma lehinedir. SS18::SSX füzyonunun gösterilmesi Synovial sarcoma tanısını belirler.

2019 tarihli yeniden değerlendirme çalışması, geçmişte spindle cell Adamantinoma tanısı almış bazı tümörlerin aslında SS18 yeniden düzenlenmeli intraosseous Synovial sarcoma olduğunu göstermiştir. Bu nedenle monomorfik spindle cell tümörde moleküler dışlama kritik önemdedir.

Metastatic carcinoma

Keratin ve p63/p40 pozitifliği, özellikle squamous patern baskınsa metastatik Squamous cell carcinoma izlenimi verebilir. Hastanın yaşı, primer tümör öyküsü ve tüm vücut görüntüleme bulguları ile kemik lezyonunun anterior tibial korteksten köken alması birlikte değerlendirilmelidir. Adamantinoma lehine bulgular; fibro-osseous zemin, birden fazla epitelyal patern ve tümör-stroma geçişleridir. Organ-spesifik belirteçler klinik bağlama göre kullanılmalıdır.

Osteosarcoma

Fibro-osseous alanlar ve kortikal destrüksiyon nedeniyle özellikle fibroblastic veya low-grade Osteosarcoma düşünülebilir. Malign osteoid, belirgin sitolojik atipi ve permeatif büyüme Osteosarcoma lehinedir. Fokal keratin ekspresyonunun bazı Osteosarcoma olgularında görülebileceği unutulmamalı; tanı yalnız keratine dayandırılmamalıdır.

Ewing sarcoma

Geçmişte kullanılan “Ewing-like Adamantinoma” terimi güncel tanıda korunmamalıdır. Küçük yuvarlak hücreli, epitelyal adacık içermeyen bir tümör Ewing sarcoma ve diğer undifferentiated small round cell sarcomas yönünden moleküler olarak değerlendirilmelidir. EWSR1::FLI1 veya diğer tanımlayıcı füzyonlar Adamantinoma ile uyumlu değildir.

Tanısal tuzaklar

• Yalnız keratin-pozitif tek hücrelere dayanmak: Gerçek Osteofibrous dysplasia içinde seyrek keratin-pozitif hücreler bulunabilir. Rutin kesitte kohezif epitelyal adacıkların gösterilmesi daha değerlidir.
• Küçük biyopside epitelyal komponenti kaçırmak: Tümör heterojendir; örnek yalnız fibro-osseous periferden alınırsa Osteofibrous dysplasia tanısı verilebilir.
• Spindle cell alanı Synovial sarcoma’dan ayırmadan adlandırmak: Keratin, EMA ve TLE1 örtüşür; şüpheli olguda SS18::SSX araştırılmalıdır.
• p40 pozitifliğini metastatic Squamous cell carcinoma ile eşitlemek: p40, Adamantinoma epitelyal komponentinde beklenen bir bulgudur; anatomik merkez ve bifazik mimari belirleyicidir.
• Keratin pozitifliğini tek başına carcinoma kanıtı saymak: Kemikte primer epitelyal farklılaşma gösteren bu tümörün varlığı hatırlanmalıdır.
• Fibro-osseous zemini neoplastik osteoid olarak yorumlamak: Woven bone trabekülleri çoğu kez reaktif/OFD-benzeri komponenttir; gerçek malign osteoid için tümör hücreleriyle doğrudan ilişki aranmalıdır.
• Dedifferentiated alan nedeniyle primer yüksek dereceli sarcoma tanısı vermek: Geniş örneklemede klasik bifazik alanlar aranmalı; yüksek dereceli komponentte epitelyal belirteçlerin azalabileceği bilinmelidir.
• Güncel genomik araştırmaları rutin kritere dönüştürmek: Kopya sayısı artışları, KMT2D, EPHB4::MARCH10 ve DLK1 verileri araştırma düzeyindedir; tanımlayıcı tek bir moleküler değişiklik yoktur.
• Dekalsifikasyon etkisini göz ardı etmek: Güçlü asit dekalsifikasyonu keratin/p40 boyanmasını ve RNA/FISH tabanlı testleri zayıflatabilir; negatif sonuç materyal kalitesiyle birlikte yorumlanmalıdır.
• Geç nüks potansiyelini histolojik sakinlikle karıştırmak: Bland morfoloji düşük dereceli davranışı yansıtır, fakat malign potansiyeli ortadan kaldırmaz.

Kaynaklar

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. IARC, 2020. ISBN: 978-92-832-4502-5. IARC yayını · Resmî WHO/IARC sınıflama yapısı
2. Hornick JL, Bovée JVMG, Antonescu CR, et al. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. PMID: 42839882. DOI: 10.1097/PAS.0000000000002624. PubMed · DOI
3. Genomic Characterization of Classic Adamantinoma, Osteofibrous Dysplasia, and Osteofibrous Dysplasia-like Adamantinoma. Mod Pathol. 2026;39(9):101033. PMID: 42379271. DOI: 10.1016/j.modpat.2026.101033. PubMed · DOI
4. Schutgens EM, Picci P, Baumhoer D, et al. Surgical Outcome and Oncological Survival of Osteofibrous Dysplasia-Like and Classic Adamantinomas: An International Multicenter Study of 318 Cases. J Bone Joint Surg Am. 2020;102(19):1703-1713. PMID: 33027124. DOI: 10.2106/JBJS.19.01056. PubMed · DOI
5. Ali NM, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Adamantinoma and OFD-like Adamantinoma Bone Tumors. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):965-974. PMID: 31021853. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001251. PubMed · DOI
6. Genetic and molecular reappraisal of spindle cell adamantinoma of bone reveals a small subset of misclassified intraosseous synovial sarcoma. Mod Pathol. 2019;32(2):231-241. PMID: 30206413. DOI: 10.1038/s41379-018-0115-6. PubMed · DOI
7. Rekhi B, Yıldız AE, et al. Adamantinoma with a Prominent Spindle Cell Component Mimicking Intraosseous Synovial Sarcoma: Clinicopathological Features of Six Tumors. Int J Surg Pathol. 2022;30(8):872-884. PMID: 35946120. DOI: 10.1177/10668969221117977. PubMed · DOI
8. Osteofibrous dysplasia and adamantinoma in children and adolescents: a clinicopathologic reappraisal. Am J Surg Pathol. 2008;32(3):363-376. PMID: 18300815. DOI: 10.1097/PAS.0b013e318150d53e. PubMed · DOI
9. Cytokeratin expression and distribution in adamantinoma of the long bones and osteofibrous dysplasia of tibia and fibula. An immunohistochemical study correlated to histogenesis. Histopathology. 1994. PMID: 7525449. DOI: 10.1111/j.1365-2559.1994.tb00600.x. PubMed · DOI
10. Houdek MT, Sherman CE, Inwards CY, et al. Adamantinoma of bone: Long-term follow-up of 46 consecutive patients. J Surg Oncol. 2018;118(7):1150-1154. PMID: 30332521. DOI: 10.1002/jso.25269. PubMed · DOI