94. Osteosarcoma. Tanı, malign tümör hücrelerinin doğrudan ürettiği osteoidin gösterilmesine dayanır.

Osteosarcoma, malign tümör hücrelerinin doğrudan osteoid veya immature bone ürettiği primer malign bone-forming tumour'dur. Bu tanımda belirleyici olan yalnızca kemik matriksi bulunması değil, matriksin malign hücreler tarafından üretilmesidir. Tümör en sık çocuk ve genç erişkinlerde uzun kemik metafizlerinde görülür; ileri yaşta Paget disease, önceki radyoterapi veya başka bir kemik lezyonu zemininde sekonder örnekler ortaya çıkabilir. Güncel WHO/IARC sınıflamasında Osteosarcoma, low-grade central ve yüzey Osteosarcoma antitelerinden ayrı olarak osteogenic tumours içinde yer alır; bu yazıda esas olarak konvansiyonel yüksek dereceli, medüller Osteosarcoma ele alınmaktadır.

Morfoloji

Radyoloji çoğunlukla medüller merkezli, korteksi yıkan ve soft tissue kitlesi oluşturabilen agresif, mixed lytic–sclerotic bir lezyon gösterir. Cloud-like osteoid matrix, sunburst-type periosteal reaction ve Codman triangle görülebilir; ancak hiçbir radyolojik bulgu tek başına tanı koydurmaz. Lezyonun kemik merkezli olduğunun ve biyopsinin tümörün hangi bölgesini temsil ettiğinin bilinmesi histolojik yorumun parçasıdır.

Mikroskopide ortak payda, pleomorphic veya monomorphic malignant mesenchymal cells ile bu hücrelerin doğrudan ürettiği osteoid arasındaki kesintisiz ilişkidir. Neoplastik osteoid:

• İnce, lace-like ağlar veya daha geniş, düzensiz eosinophilic deposits oluşturabilir.
• Malign hücreleri tek tek ya da küçük gruplar halinde sarabilir.
• Mineralization gösterebilir veya büyük ölçüde unmineralized kalabilir.
• Yer yer hyalinized collagen ile karışabilir; osteoid daha düzensiz, hücrelerle iç içe ve neoplastik bone formation sürekliliği gösterir.

Tümör hücrelerinde nükleer pleomorfizm, hyperchromasia, mitotic activity ve atypical mitoses genellikle belirgindir. Necrosis ve haemorrhage sık olabilir. Konak kemik trabeculae'nın permeatif biçimde hapsedilmesi, özellikle az osteoid üreten alanlarda malign büyümenin önemli göstergesidir.

Baskın matriks ve hücresel görünüme göre osteoblastic, chondroblastic ve fibroblastic paternlerden söz edilir. Bunlar aynı antitenin morfolojik spektrumudur:

• Osteoblastic pattern: Neoplastik osteoid/bone geniş alanlar kaplar; hücresel komponent pleomorphic veya epithelioid olabilir.
• Chondroblastic pattern: Lobüler malignant cartilage baskındır; lobüllerin periferinde veya aralarında malignant osteoid aranmalıdır.
• Fibroblastic pattern: Herringbone veya storiform benzeri spindle-cell sarcoma görünümü ön plandadır; osteoid az ve odaksal olabilir.

Telangiectatic ve small cell morfolojiler ayrı tanısal güçlükler yaratır. Giant cell-rich, epithelioid, osteoblastoma-like ve chondroblastoma-like alanlar da görülebilir. Bu görünümler, malignant osteoidin gösterilmesi ve klinikoradyolojik bütünlük sağlanmadan bağımsız bir tanı gibi yorumlanmamalıdır.

İmmünohistokimya ve moleküler özellikler

Osteosarcoma için tek başına duyarlı ve özgül bir immunohistochemical marker yoktur. SATB2, osteoblastic differentiation için duyarlı bir nükleer belirteçtir ve Osteosarcoma'ların çoğunda pozitiftir. Ancak Osteoblastoma, Osteoid osteoma, Fibrous dysplasia, Giant cell tumour of bone ve bazı non-osteogenic high-grade bone sarcomas da SATB2 ekspresyonu gösterebilir. Bu nedenle SATB2 pozitifliği, malignant osteoid veya uyumlu görüntüleme yokken Osteosarcoma tanısı koydurmaz.

Chondroblastic Osteosarcoma ile Chondrosarcoma ayrımında SATB2 ve SOX9 güvenilir bir ikili değildir. Biyopsi serilerinde her iki belirtecin ekspresyonu önemli ölçüde örtüşmüştür. Cytokeratin ve EMA genellikle negatif olmakla birlikte bazı Osteosarcoma'larda fokal keratin expression bulunabilir; bu durum sarcomatoid carcinoma ya da metastatic carcinoma ayrımında geniş panel ve klinik korelasyon gerektirir.

MDM2 ve CDK4 amplification/overexpression, özellikle Low-grade central osteosarcoma ile Parosteal osteosarcoma için karakteristiktir. Yüksek dereceli bir Osteosarcoma'da belirgin MDM2/CDK4 bulgusu, konvansiyonel Osteosarcoma'dan çok dedifferentiated low-grade Osteosarcoma olasılığını gündeme getirir. Buna karşılık negatif sonuç düşük dereceli antiteleri bütünüyle dışlamaz.

Konvansiyonel yüksek dereceli Osteosarcoma'nın genomu son derece karmaşıktır. TP53 ve RB1 pathways sık bozulur; point mutation dışında büyük structural variants, copy-number alterations, whole-genome doubling ve chromothripsis görülebilir. 2025 tarihli multi-region whole-genome sequencing çalışmasında chromothripsis'in olguların %74'ünde subclonal olarak sürdüğü, yaklaşık yarısında TP53 inactivation ile oncogene amplification'ı birleştiren loss–translocation–amplification mekanizmasının bulunduğu gösterilmiştir. Bu bulgular tümör içi heterojenliğin neden küçük biyopsi ve tek örnekle sınırlı moleküler sonuçlarla tam temsil edilemeyebileceğini açıklar.

Exome sequencing çalışmalarında olguların büyük bölümünde “BRCA-like” genomic instability signatures bildirilmiştir. Bu araştırma bulgusu, rutin bir HRD tanısı, tedavi seçimi veya resmî WHO alt sınıflaması olarak kullanılmamalıdır. Benzer biçimde TP53 promoter fusions ve yeni structural-variation kümeleri biyolojiyi aydınlatmaktadır; ancak henüz Osteosarcoma tanısını tek başına kuran standart testler değildir.

Germline TP53, RB1 ve RECQL4 değişiklikleriyle ilişkili kalıtsal yatkınlık sendromlarında Osteosarcoma riski artabilir. Hastanın yaşı, kişisel/ailevi kanser öyküsü ve bilateral retinoblastoma ya da Rothmund–Thomson syndrome gibi klinik bağlamlar bu olasılığı düşündürür; tümör dokusundaki TP53 veya RB1 kaybı tek başına germline değişikliği kanıtlamaz.

Ayırıcı tanı

Osteoblastoma ve Osteoid osteoma

Her ikisi de osteoid ve woven bone üretir; osteoblasts iri ve belirgin nükleollü olabilir. Benign lezyonlarda büyüme genellikle iyi sınırlıdır, gerçek permeation ve belirgin malignant cytology yoktur. FOS/FOSB rearrangements ve güçlü yaygın c-FOS expression benign osteoblastik tümörleri destekleyebilir; ancak morfoloji ile görüntülemenin yerini tutmaz. Osteoblastoma-like Osteosarcoma'da konak kemiğe infiltrasyon, atypia ve malignant osteoid dikkatle aranmalıdır.

Fracture callus ve reactive bone

Reactive bone; yüksek cellularity, osteoblastic rimming ve mitoses gösterebilir. Fracture line, yüzeyden merkeze maturation/zonation ve klinik travma öyküsü reaktif süreci destekler. Osteosarcoma'da tersine düzenli zonation kaybolur, cytologic atypia ile permeative growth bulunur ve osteoid doğrudan malignant hücrelerle ilişkilidir.

Chondrosarcoma

Özellikle chondroblastic Osteosarcoma küçük biyopside Chondrosarcoma'yı taklit eder. Chondrosarcoma'da kemik oluşumu çoğunlukla enchondral ossification veya trapped host bone niteliğindedir; malignant chondrocytes tarafından doğrudan üretilen malignant osteoid beklenmez. Hastanın yaşı ve lezyonun yerleşimi önemlidir. Central conventional Chondrosarcoma'da IDH1/IDH2 mutation destekleyici olabilir; negatiflik tanıyı dışlamaz. SATB2/SOX9 paneli bu ayrımı tek başına çözmez.

Undifferentiated pleomorphic sarcoma of bone

Yüksek dereceli pleomorphic morphology Osteosarcoma ile aynı olabilir; ayırıcı nokta yeterli örneklemede malignant osteoidin bulunmamasıdır. SATB2, Undifferentiated pleomorphic sarcoma of bone'da da pozitif olabilir. Bu nedenle osteoid gösterilmeden yalnız SATB2 ile Osteosarcoma tanısı konmamalıdır.

Ewing sarcoma ve diğer round cell sarcomas

Small cell Osteosarcoma, monomorphic round cells ve az miktarda osteoid nedeniyle Ewing sarcoma'yı taklit edebilir. Ewing sarcoma'da malignant osteoid yoktur ve tanımlayıcı EWSR1::FLI1 veya başka ETS-family fusion beklenir. CD99 ve NKX2.2 destekleyici ancak özgül değildir. Round cell morphology gösteren kemik tümörlerinde moleküler sınıflama, özellikle osteoidin kuşkulu olduğu küçük örneklerde önem kazanır.

Aneurysmal bone cyst ve Giant cell tumour of bone

Telangiectatic Osteosarcoma'da kanla dolu spaces çevresindeki septalarda malignant stromal cells ve odaksal malignant osteoid bulunur. Primer Aneurysmal bone cyst'te septal hücreler sitolojik olarak blanddır ve USP6 rearrangement tanıyı destekler. Giant cell-rich Osteosarcoma'da malignant mononuclear cells ile osteoid aranır; konvansiyonel Giant cell tumour of bone'da H3F3A p.G34W değişikliği destekleyicidir.

Metastatic carcinoma ve sarcomatoid carcinoma

Kemiğe metastaz yapan carcinoma, özellikle spindle veya sarcomatoid morphology gösterdiğinde Osteosarcoma'yı taklit edebilir. Diffuse keratin expression, epitelyal komponent ve bilinen primer odak carcinoma lehinedir. Fokal keratin pozitifliğinin Osteosarcoma'da da görülebileceği unutulmamalıdır.

Low-grade central ve Parosteal osteosarcoma

Bland fibro-osseous morphology, minimal atypia ve düşük mitotic activity bu antiteleri conventional high-grade Osteosarcoma'dan ayırır. MDM2/CDK4 amplification destekleyicidir. Yüksek dereceli alanla birlikte düşük dereceli komponent veya MDM2/CDK4 amplification bulunması dedifferentiated low-grade Osteosarcoma lehinedir.

Tanısal tuzaklar

• Osteoidi yalnız “pembe matriks” olarak tanımak: Hyalinized collagen, fibrin ve kıkırdak matriksi osteoidi taklit edebilir. Malignant hücre–matriks ilişkisi ve neoplastik bone formation sürekliliği gösterilmelidir.
• Reactive bone'u malignant osteoid saymak: Tümör çevresindeki periosteal reaction veya fracture callus, malign hücreler tarafından üretilmeyen woven bone oluşturabilir.
• Küçük biyopside osteoid yokluğunu kesin kabul etmek: Osteoid çok odaksal olabilir; biyopsi fibroblastic, chondroblastic veya necrotic alanı örneklemiş olabilir. Radyolojik matriks ile histoloji uyumsuzsa temsil sorunu düşünülmelidir.
• SATB2 pozitifliğini Osteosarcoma ile eşitlemek: SATB2 osteoblastic differentiation göstergesidir; benign bone-forming tumours ve başka high-grade bone sarcomas da pozitiftir.
• SATB2/SOX9 ile Chondrosarcoma ayrımı yapmak: Ekspresyon örüntüleri örtüşür; bu ayrım matriksin kim tarafından ve nasıl üretildiğine dayanır.
• MDM2/CDK4'ü tüm Osteosarcoma'ların genel belirteci saymak: Bu eksen öncelikle low-grade central ve parosteal gruplarla ilişkilidir; yüksek dereceli tümörde pozitiflik dedifferentiated low-grade kökeni düşündürmelidir.
• Morfolojik paternleri farklı biyolojik antiteler gibi yorumlamak: Osteoblastic, chondroblastic ve fibroblastic paternler aynı tümör içinde birlikte bulunabilir ve küçük biyopsi tüm heterojenliği yansıtmayabilir.
• Round cell veya telangiectatic alanlarda osteoidi kaçırmak: Bu durum Ewing sarcoma veya Aneurysmal bone cyst yönünde hatalı sınıflamaya yol açabilir.
• Sekonder Osteosarcoma bağlamını gözden kaçırmak: İleri yaş, önceki radyoterapi, Paget disease veya önceden bilinen bone lesion etiyolojik sınıflamayı değiştirir.
• Araştırma amaçlı genomic signatures'ı klinik standart saymak: BRCA-like signature, chromothripsis paterni veya yeni structural-variation kümeleri henüz tek başına tanısal, prognostik ya da tedavi seçtirici rutin ölçüt değildir.
• Decalcification etkisini küçümsemek: Güçlü asit dekalsifikasyonu morphology, immunoreactivity ve DNA/RNA kalitesini bozabilir; negatif moleküler sonuç gerçek değişikliği dışlamayabilir.

Sonuç olarak Osteosarcoma tanısı, bir marker panelinden çok malignant hücrelerin doğrudan ürettiği osteoidin, agresif kemik lezyonu içindeki permeative büyümeyle birlikte gösterilmesine dayanır. İmmünohistokimya ve moleküler testler; osteoblastic differentiation'ı desteklemek, belirli mimikleri dışlamak ve low-grade/dedifferentiated grupları tanımak için yardımcıdır, fakat bu temel morfolojik-radyolojik ilişkinin yerini alamaz.

Kaynaklar

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. IARC, 2020. ISBN: 978-92-832-4502-5; PMID/DOI yok. IARC yayın sayfası
2. IARC. WHO Classification of Tumours: Soft Tissue and Bone Tumours—Structure. Resmî çevrimiçi sınıflama yapısı; PMID/DOI yok. IARC yapı sayfası
3. Hornick JL, Bovée JVMG, Antonescu CR, et al.; WHO Classification of Tumours Standing Editorial Board. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. Am J Surg Pathol. 2026. PMID: 42839882. DOI: 10.1097/PAS.0000000000002624. PubMed · DOI
4. Gross JM, Hameed M. Osteosarcoma. Surg Pathol Clin. 2025;18(3):449-470. PMID: 40716915. DOI: 10.1016/j.path.2025.01.009. PubMed · DOI
5. Conner JR, Hornick JL. SATB2 is a novel marker of osteoblastic differentiation in bone and soft tissue tumours. Histopathology. 2013;63(1):36-49. PMID: 23701429. DOI: 10.1111/his.12138. PubMed · DOI
6. Sharma AE, Pytel P, Cipriani NA. SOX9 and SATB2 immunohistochemistry cannot reliably distinguish between osteosarcoma and chondrosarcoma on biopsy material. Hum Pathol. 2022;121:56-64. PMID: 35016891. DOI: 10.1016/j.humpath.2021.12.011. PubMed · DOI
7. Yoshida A, Ushiku T, Motoi T, et al. Immunohistochemical analysis of MDM2 and CDK4 distinguishes low-grade osteosarcoma from benign mimics. Mod Pathol. 2010;23(9):1279-1288. PMID: 20601938. DOI: 10.1038/modpathol.2010.124. PubMed · DOI
8. Espejo Valle-Inclan J, De Noon S, Trevers K, et al. Ongoing chromothripsis underpins osteosarcoma genome complexity and clonal evolution. Cell. 2025;188(2):352-370.e22. PMID: 39814020. DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.005. PubMed · DOI
9. Kovac M, Blattmann C, Ribi S, et al. Exome sequencing of osteosarcoma reveals mutation signatures reminiscent of BRCA deficiency. Nat Commun. 2015;6:8940. PMID: 26632267. DOI: 10.1038/ncomms9940. PubMed · DOI
10. Saba KH, Difilippo V, Kovac M, et al. Disruption of the TP53 locus in osteosarcoma leads to TP53 promoter gene fusions and restoration of parts of the TP53 signalling pathway. J Pathol. 2024;262(2):147-160. PMID: 38010733. DOI: 10.1002/path.6219. PubMed · DOI