Secondary peripheral chondrosarcoma, grades 2 and 3, önceden var olan bir osteochondromanın cartilage cap’inden gelişen, kemik yüzeyi merkezli malignant cartilage-forming tumour’dur. Tanı için yalnızca atipik kıkırdak morfolojisi yeterli değildir; osteochondroma ile anatomik süreklilik, iskelet olgunluğundan sonra büyüme, kalınlaşmış cartilage cap ve destrüktif/infiltratif davranış birlikte gösterilmelidir. Grade 2–3 tümörlerde artmış hücresellik, belirgin nükleer atipi ve mitotik aktivite, low-grade periferik lezyonlara göre daha güvenilir morfolojik kanıtlardır.
Klinik ve radyolojik bağlam
Tümör çoğunlukla erişkinlerde görülür ve solitary osteochondroma ya da hereditary multiple osteochondromas zemininde ortaya çıkabilir. Pelvis, scapula ve proksimal femur/humerus gibi osteochondroma’nın sık ve büyük olabildiği bölgeler önemlidir. Uzun süredir var olan kemik çıkıntısında iskelet olgunluğundan sonra büyüme, yeni başlayan veya artan ağrı, hızlı hacim artışı ve nörovasküler bası bulguları malign dönüşüm kuşkusunu artırır; ancak bursa oluşumu, kırık ve mekanik irritasyon da ağrıya yol açabilir.
Radyolojik olarak alttaki kemikle kortikal ve medüller süreklilik, lezyonun osteochondroma kökenini kanıtlayan temel bulgudur. Malign dönüşüm lehine özellikler şunlardır:
- İskelet olgunluğundan sonra büyüme
- Lobüle ve kalın cartilage cap
- Osteochondroma sapında veya tabanında düzensiz destrüksiyon
- Yeni gelişen yumuşak doku kitlesi
- Mineralizasyon paterninde düzensizleşme
- Komşu kemik ve yumuşak dokulara infiltrasyon
MR, non-mineralize cartilage cap’in değerlendirilmesinde en duyarlı yöntemdir. Standardize ölçüm kullanılan 101 olguluk çalışmada erişkinlerde 2 cm veya daha kalın cap, secondary chondrosarcoma için güçlü bir gösterge olmuş; MR için %100 duyarlılık ve %98 özgüllük bildirilmiştir. Bununla birlikte 2 cm mutlak bir biyolojik eşik değildir. Ölçüm tekniği, bursal sıvı, kalsifikasyon ve anatomik yerleşim sonucu etkileyebilir; çocuklarda ve iskelet olgunlaşması tamamlanmamış hastalarda daha kalın cap fizyolojik olabilir.
2026 tarihli 45 olguluk bir seride ortalama cap kalınlığı grade 1 tümörlerde 35 mm, grade 2–3 tümörlerde 76 mm bulunmuştur. Kalınlık yüksek grade ile ilişkili olsa da sağkalım, lokal nüks veya uzak nüksü tek başına öngörmemiştir. Dolayısıyla cartilage cap kalınlığı tanısal bağlam sağlar; histolojik grade’in veya klinik sonucun yerine geçmez.
Morfoloji
Makroskopik incelemede osteochondroma’nın kemik sapı ya da geniş tabanı üzerinde büyüyen, lobüle, mavi-gri ve değişken derecede myxoid cartilage kitlesi görülür. Cartilage cap düzensiz kalınlaşmış olabilir; fibroz septalar, kalsifikasyon, enchondral ossification, kanama ve nekroz bulunabilir. Tümörün en yumuşak, myxoid, solid ve heterojen alanları daha yüksek dereceyi barındırabilir.
Mikroskopide malignant cartilage lobülleri osteochondroma yüzeyinden genişler; cap’in normal büyüme plağı benzeri sütunlu düzeni kaybolur. Lobüller fibroz septalarla ayrılabilir ve komşu yumuşak dokuya, kortekse ya da medüller boşluğa infiltrasyon gösterebilir.
Grade 2
- Osteochondroma ve grade 1 periferik lezyona göre belirgin artmış hücresellik
- Büyümüş, veziküler veya hiperkromatik çekirdekler
- Belirgin nükleoller ve daha yaygın myxoid matrix
- Değişken binükleasyon
- Fokal mitotik aktivite
- Lobüler, infiltratif ve destrüktif büyüme
Grade 3
- Belirgin hücresellik ve nükleer pleomorfizm
- İri, düzensiz ve hiperkromatik çekirdekler
- Kolay bulunan mitozlar ve atipik mitotik figürler
- Spindle cell alanlar, geniş myxoid değişiklik ve nekroz
- Daha belirgin yumuşak doku/kortikal invazyon
Yüksek dereceli secondary peripheral chondrosarcoma’da mitoz ve pleomorfizm tanısal açıdan değerlidir. Buna karşılık cartilage lobulation, binükleasyon, düzensiz kalsifikasyon, cystic/myxoid değişiklik ve nekroz low-grade ayrımında tek başına güvenilir değildir.
Ani geçişle gelişen, belirgin biçimde non-chondroid high-grade sarcoma komponenti varsa dedifferentiated chondrosarcoma düşünülmelidir. Bu komponent osteosarcoma, spindle cell sarcoma veya undifferentiated pleomorphic sarcoma benzeri olabilir ve conventional grade 3 morfolojiden ayrılmalıdır.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Neoplastik kondrositler çoğunlukla S100 ve SOX9 eksprese eder; yüksek dereceli alanlarda boyanma azalabilir. Bu belirteçler cartilage differentiation’ı destekler, ancak osteochondroma, secondary peripheral atypical cartilaginous tumour/chondrosarcoma grade 1 ve grade 2–3 tümörleri ayıramaz.
Peripheral chondrosarcoma biyolojisi central chondrosarcoma’dan farklıdır:
- Osteochondroma gelişimi EXT1/EXT2–heparan sulfate yoluyla ilişkilidir.
- Hereditary multiple osteochondromas’da germline EXT1 veya EXT2 değişikliğine tümör dokusunda ikinci bir olay eşlik edebilir.
- Central cartilaginous tumours’da sık görülen IDH1/IDH2 değişiklikleri secondary peripheral chondrosarcoma için tipik değildir.
- Yüksek dereceye ilerlemede CDKN2A/RB1 ve TP53 yolak bozuklukları görülebilir.
Bununla birlikte secondary peripheral chondrosarcoma tanısı için EXT1 veya EXT2 kaybının gösterilmesi şart değildir. De Andrea ve arkadaşlarının çalışması, malignant komponentte fonksiyonel EXT taşıyan hücrelerin baskın olabileceğini ve progresyonda EXT’den bağımsız mekanizmaların rol oynadığını göstermiştir. Bu nedenle EXT gen sonucu veya EXT1 immünohistokimyası, osteochondroma zeminini kanıtlayan klinikoradyolojik morfolojinin yerine geçmez.
CDKN2A veya TP53 değişiklikleri daha yüksek dereceyle ilişkili olabilir; ancak tek başına malignite ve grade belirleyen doğrulanmış rutin testler değildir. Güncel tanı hâlâ radyoloji, geniş örnekleme ve morfolojiye dayanır.
WHO terminolojisi
WHO 5. edisyon, osteochondroma zemininde gelişen low-grade periferik cartilage tumour için anatomik konuma göre secondary peripheral atypical cartilaginous tumour / chondrosarcoma, grade 1; daha yüksek dereceli lezyonlar için secondary peripheral chondrosarcoma, grades 2 and 3 başlıklarını kullanır. Resmî WHO Blue Books yapısında bu antiteler ayrı başlıklar hâlinde yer almaktadır.
2026 WHO 6. edisyon değişikliklerini açıklayan WCT Standing Editorial Board makalesi, chondrogenic tumours’da ACT/grade 1 terminoloji yaklaşımının korunduğunu bildirmektedir. Secondary peripheral chondrosarcoma için doğrulanmış yeni bir antite-tanımlayıcı moleküler test ilan edilmemiştir. Bu nedenle yeni araştırma bulguları resmî sınıflama değişikliği olarak yorumlanmamalıdır.
Ayırıcı tanı
Osteochondroma
En zor ayrım low-grade alandadır. Osteochondroma’da cartilage cap genellikle incedir ve iskelet olgunlaşmasından sonra büyümez. Kondrositlerin sütunlu düzeni, orderly enchondral ossification ve alttaki trabeküler kemiğe düzgün geçiş izlenebilir. Binükleasyon, fokal myxoid değişiklik ve nekroz benign lezyonda da görülebildiğinden malignite kanıtı değildir. Erişkinde büyüme, kalın cap ve infiltratif/destrüktif davranış histolojiden daha belirleyici olabilir.
Secondary peripheral ACT / chondrosarcoma, grade 1
Grade 1 lezyonda hücresellik ve atipi sınırlıdır; mitoz beklenmez. Grade 2 lehine daha belirgin ve yaygın hücresellik, nükleer büyüme, açık kromatin/nükleol, myxoid değişiklik ve mitotik aktivite aranır. Küçük biyopside grade 2 alanın örnek dışında kalması önemli bir undergrading nedenidir.
Periosteal chondroma ve periosteal chondrosarcoma
Bu lezyonlar kemik yüzeyinde gelişse de pre-existing osteochondroma’nın kortikomedüller sürekliliğini ve exophytic kemik sapını göstermez. Saucerization, periosteal yeni kemik ve kortikal scalloping görülebilir. Ayrımın temeli görüntüleme ile osteochondroma zeminini kanıtlamaktır.
Parosteal osteosarcoma
Yoğun mineralize, korteks yüzeyi merkezli kitle ve bland spindle cell stroma ön plandadır. Cartilaginous alanlar bulunabilir; ancak tümöral kemik/osteoid üretimi ile MDM2/CDK4 amplifikasyonu veya ekspresyonu parosteal osteosarcoma lehinedir. Yalnızca kıkırdak içeren biyopsi yanıltıcı olabilir.
Bizarre parosteal osteochondromatous proliferation
En sık el ve ayak küçük kemiklerinde görülür. Kortikomedüller süreklilik genellikle yoktur; cartilage cap altında düzensiz, bazofilik “blue bone” ve spindle cell stroma bulunur. Kondrosit atipisi belirgin olabilir fakat bu bulgu tek başına chondrosarcoma değildir.
Synovial chondromatosis
Eklem, bursa veya tendon kılıfında çok sayıda cartilage nodülü oluşturur. Kemik erozyonu yapabilse de osteochondroma kökenli kortikomedüller süreklilik göstermez. Hücresellik ve binükleasyon benign synovial chondromatosis’da belirgin olabilir.
Chondroblastic osteosarcoma
Cartilage matrix içinde atipik hücreler görülebilir; ayırıcı bulgu malignant tümör hücrelerinin doğrudan ürettiği osteoiddir. SATB2 tek başına yeterli değildir. Osteochondroma’nın benign kemik sapı, osteosarcoma’nın malignant osteoid’i ile karıştırılmamalıdır.
Metastatic chondrosarcoma veya central chondrosarcoma’nın yüzeye uzanımı
Tümörün merkezinin cortex yüzeyinde ve önceden var olan osteochondroma cap’inde olduğu gösterilmelidir. Medüller merkezli tümörün korteksi aşarak yüzeye çıkması secondary peripheral chondrosarcoma değildir.
Tanısal tuzaklar
- Cartilage cap kalınlığını tek başına tanı saymak: 2 cm güçlü bir uyarıdır; mutlak eşik değildir. Yaş, yerleşim, ölçüm yöntemi ve diğer agresif bulgular birlikte değerlendirilmelidir.
- Bursal sıvıyı cartilage cap’e katmak: T2-hyperintense bursa, MR’da cap kalınlığını olduğundan fazla gösterebilir; septal enhancement ve anatomi dikkatle incelenmelidir.
- Binükleasyonu malignite kanıtı kabul etmek: Osteochondroma’da ve low-grade lezyonlarda görülebilir.
- Küçük biyopsiyle güvenli grade vermek: Tümör heterojendir; 2019 serisinde preoperatif biyopsi final grade’i yalnızca olguların %27’sinde doğru öngörmüştür.
- Nekrozu tek başına yüksek grade saymak: Kalsifikasyon, iskemi ve travmaya bağlı cartilage necrosis benign osteochondroma’da da olabilir.
- Kemik sapındaki enchondral ossification’ı malignant osteoid sanmak: Osteochondroma tabanındaki düzenli kemik oluşumu benign yapının parçasıdır.
- IDH negatifliğini chondrosarcoma aleyhine yorumlamak: IDH değişiklikleri central tipe özgü eğilim gösterir; secondary peripheral chondrosarcoma çoğunlukla IDH-wild type’tır.
- EXT kaybını zorunlu ölçüt sanmak: Malignant hücreler fonksiyonel EXT taşıyabilir; moleküler sonuç morfolojik kökenin yerini alamaz.
- Grade 3 ile dedifferentiation’ı karıştırmak: Dedifferentiation, kıkırdak tümöründen ani geçişli non-chondroid high-grade sarcoma gerektirir.
Sonuç olarak secondary peripheral chondrosarcoma, grades 2 and 3 tanısının anahtarı; osteochondroma ile kanıtlanmış anatomik süreklilik, erişkinde büyüyen kalın cartilage cap ve mitoz/pleomorfizm içeren infiltratif high-grade cartilage morfolojisinin birlikte bulunmasıdır. Cap kalınlığı, binükleasyon veya EXT durumu bu bütüncül değerlendirmeden bağımsız kullanıldığında hem aşırı tanı hem de undergrading riski doğurur.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., Volume 3. IARC; 2020. IARC yayını · Resmî WHO Blue Books yapı sayfası
- Hornick JL, Bovée JVMG, Antonescu CR, et al.; WCT Standing Editorial Board. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. Am J Surg Pathol. 2026 Oct 7. PMID: 42839882 · DOI: 10.1097/PAS.0000000000002624
- Bernard SA, Murphey MD, Flemming DJ, Kransdorf MJ. Improved differentiation of benign osteochondromas from secondary chondrosarcomas with standardized measurement of cartilage cap at CT and MR imaging. Radiology. 2010;255(3):857-865. PMID: 20392983 · DOI: 10.1148/radiol.10082120
- de Andrea CE, Kroon HM, Wolterbeek R, et al. Interobserver reliability in the histopathological diagnosis of cartilaginous tumors in patients with multiple osteochondromas. Mod Pathol. 2012;25(9):1275-1283. PMID: 22555180 · DOI: 10.1038/modpathol.2012.78
- de Andrea CE, Reijnders CMA, Kroon HM, et al. Secondary peripheral chondrosarcoma evolving from osteochondroma as a result of outgrowth of cells with functional EXT. Oncogene. 2012;31(9):1095-1104. PMID: 21804604 · DOI: 10.1038/onc.2011.311
- Tsuda Y, Gregory JJ, Fujiwara T, Abudu S. Secondary chondrosarcoma arising from osteochondroma: outcomes and prognostic factors. Bone Joint J. 2019;101-B(10):1313-1320. PMID: 31564158 · DOI: 10.1302/0301-620X.101B9.BJJ-2019-0190.R1
- Righi A, Pacheco M, Cocchi S, et al. Secondary peripheral chondrosarcoma arising in solitary osteochondroma: variables influencing prognosis and survival. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):74. PMID: 35193636 · DOI: 10.1186/s13023-022-02210-2
- Hirase T, Lavery JA, Gertzulin M, et al. Association of Cartilage Cap Thickness With Tumor Grade and Outcomes in Secondary Chondrosarcoma. J Am Acad Orthop Surg. 2026;34(12):e1603-e1609. PMID: 41397224 · DOI: 10.5435/JAAOS-D-25-00803
- Papalia GF, Paolucci L, Milella FM, et al. Accuracy of preoperative biopsy in identifying definitive histology in malignant chondroid tumors. Eur J Surg Oncol. 2026 Oct 12; online ahead of print. PMID: 42874309 · DOI: 10.1016/j.ejso.2026.112214