83. Hibernoma of bone. Axial skeletondaki küçük sclerotic odakta brown fat farklılaşması metastazı taklit edebilir.

Hibernoma of bone, kemik içinde brown adipose tissue farklılaşması gösteren çok nadir, benign bir adipocytic tumour'dur. Literatürde çoğunlukla intraosseous hibernoma adıyla yer alır. Tipik senaryo, orta-ileri yaştaki bir hastada pelvis, sacrum veya vertebra içinde rastlantısal sclerotic odak saptanmasıdır. Özellikle bilinen malignitesi bulunan hastalarda metastaz kuşkusu yaratması, bu tümörü küçük boyutuna rağmen önemli bir tanısal tuzak hâline getirir.

Klinik ve radyolojik bağlam

En geniş güncel seride 18 olgunun medyan yaşı 65'tir; hastaların çoğunda lezyon kanser evrelemesi veya izlemi sırasında bulunmuş ve 13 olguda metastaz düşünülmüştür. En sık innominate bone, sacrum ve mobile spine tutulmuştur; humerus ve femur gibi appendicular skeleton yerleşimleri daha azdır. Lezyonlar çoğunlukla küçük ve asemptomatiktir.

CT'de en sık iyi sınırlı veya hafif düzensiz sclerotic odak görülür; bazı olgular mixed sclerotic-lytic olabilir ya da radyografide görünmeyebilir. MRI sinyali normal marrow fat'tan farklıdır: T1-weighted görüntülerde skeletal muscle'a göre izo-hiperintens, subcutaneous fat'a göre hipointens; fluid-sensitive sekanslarda hiperintens ve contrast sonrasında değişken biçimde enhancing olabilir. FDG PET/CT'de hafif-orta uptake bildirilmiştir. Bu nedenle görüntüleme tek başına metastazı güvenle dışlamayabilir.

Hibernoma of bone ile soft tissue hibernoma'nın radyolojik davranışı aynı değildir. Soft tissue hibernoma çoğunlukla yağ içerikli, hipervasküler bir kitleyken intraosseous lesion sıklıkla yağdan fakir görünen bir sclerosis odağıdır. Tanı, görüntüleme ile histolojinin birlikte değerlendirilmesini gerektirir.

Morfoloji

Lezyon genellikle marrow spaces içinde, mevcut trabecular bone çevresinde büyüyen hücrelerden oluşur. Belirgin kapsül her zaman görülmez; ancak büyüme sitolojik olarak bland'dır ve destrüktif permeasyon beklenmez.

Karakteristik hücreler:

• Büyük, polygonal ve sınırları belirgin hücrelerdir.
• Cytoplasm ince, çok sayıda küçük vacuole içeren finely vacuolated veya granular eosinophilic görünümdedir.
• Nucleus küçük, yuvarlak ya da oval, santral veya parasentral yerleşimlidir.
• Cytoplasmic vacuoles nucleus çevresinde scalloping oluşturabilir; ancak hyperchromatic atypical lipoblast nucleus'u yoktur.
• Arada univacuolated mature white adipocytes bulunabilir.

Hücrelerin görünümü fizyolojik brown fat'a benzer. Cytoplasmic granularity, mitochondria zenginliğini; küçük lipid vacuoles ise multilocular brown adipocyte fenotipini yansıtır. Lezyon içinde ince damarlar görülebilir, ancak belirgin atypia, mitotic activity, coagulative necrosis ve malign stromal component beklenmez.

Core biopsy'de hücreler crush artifact veya sınırlı örnekleme nedeniyle histiocytoid, epithelial ya da granular cell-benzeri algılanabilir. Özellikle sacral ve vertebral örneklerde, vacuolated cytoplasm ile trabeculae çevresindeki büyüme benign notochordal cell tumour veya chordoma'yı akla getirebilir.

İmmünohistokimya ve moleküler özellikler

En geniş seride tüm değerlendirilen olgular S100 protein (15/15) ve adipophilin (5/5) ile pozitif; keratin AE1/AE3/PCK26 (0/14) ve brachyury (0/2) ile negatiftir. Bu profil adipocytic farklılaşmayı destekler ve sacral/spinal lezyonda notochordal tumour ayrımına katkı sağlar.

UCP1, brown adipose tissue'da termojenik işlev gören mitokondriyal bir proteindir. Soft tissue hibernoma ve normal brown fat üzerinde yapılan bir immünohistokimyasal çalışmada güçlü cytoplasmic UCP1 ekspresyonu gösterilmiştir. Uygun morfolojide UCP1 brown fat farklılaşmasını destekleyebilir; ancak intraosseous hibernoma için geniş doğrulama serileri sınırlıdır ve tek başına tanı koydurucu kabul edilmemelidir.

Pratik panel, morfoloji ve yerleşime göre şekillenir:

• S100 protein ve adipophilin: Adipocytic fenotipi destekler, ancak özgül değildir.
• AE1/AE3, geniş spektrumlu keratin ve EMA: Metastatic carcinoma ve notochordal tumour için.
• Brachyury: Benign notochordal cell tumour ve chordoma için.
• PAX8, CAIX ve renal markers: Clear cell renal cell carcinoma metastasis kuşkusunda.
• SOX10: Granular cell tumour düşünüldüğünde kullanılabilir; S100 ile birlikte pozitiflik tek başına ayrım sağlamaz.

Soft tissue hibernoma'da chromosome 11q13 rearrangements ve MEN1/AIP bölgesini etkileyen kayıplar tanımlanmıştır. Buna karşılık 2023 tarihli intraosseous seride chromosomal microarray uygulanan dört olguda genom çapında klinik açıdan anlamlı copy-number variation veya 11q'da AIP/MEN1 kaybı saptanmamıştır. Bu küçük örneklem, intraosseous ve soft tissue hibernoma'nın aynı biyolojik süreç olup olmadığını çözmez; sonuç araştırma bulgusudur ve resmî bir WHO sınıflandırma değişikliği değildir.

Ayırıcı tanı

Metastatic carcinoma

En sık klinik tuzaktır; çünkü olgular çoğu kez kanser evrelemesi sırasında sclerotic bone lesion olarak bulunur. Metastatic carcinoma'da cohesive nests, glandular yapı, gerçek cytologic atypia ve keratin ekspresyonu beklenir. Hibernoma of bone bland brown adipocytes'ten oluşur ve keratin negatiftir.

Clear cell renal cell carcinoma metastasis, cytoplasmic vacuolation nedeniyle özellikle sorun yaratabilir. Bu tümörde delicate sinusoidal vasculature, cytologic atypia ve AE1/AE3, PAX8 ile CAIX ekspresyonu tanıyı destekler. Adipophilin her iki lezyonda pozitif olabileceğinden tek başına ayrım sağlamaz.

Benign notochordal cell tumour ve chordoma

Vertebra veya sacrumdaki sclerotic lesion bağlamında başlıca ayırıcı tanılardır. Benign notochordal cell tumour, trabeculae arasında vacuolated cells oluşturabilir ve radyolojik olarak sclerosis gösterebilir. Notochordal cells geniş, bubbly cytoplasm içerir; keratin, EMA ve güçlü nükleer brachyury pozitiftir. Hibernoma of bone ise finely multivacuolated brown adipocytes'ten oluşur; S100 ve adipophilin pozitif, keratin ve brachyury negatiftir.

Chordoma lobüler mimari, myxoid matrix, physaliphorous cells ve destrüktif kitle oluşturmasıyla ayrılır. Brachyury ve keratin pozitifliği beklenir.

Lipoma of bone

Lipoma of bone, çoğunlukla univacuolated mature white adipocytes'ten oluşan, iyi sınırlı ve yağ sinyali gösteren litik lezyondur. Hibernoma of bone'da finely multivacuolated eosinophilic brown fat cells baskındır ve görüntüleme genellikle sclerotic odak gösterir. Fat necrosis, calcification ve kistik involüsyon lipoma'da görülebilir; hibernoma'nın temel özelliği değildir.

Granular cell tumour

Granular cell tumour S100 ve SOX10 pozitif, granular eosinophilic cytoplasm içeren hücrelerden oluşur ve nadiren kemiği tutabilir. Cytoplasm'da tipik olarak lipid vacuoles değil lysosome-rich granules vardır; adipophilin ve UCP1 profili brown fat farklılaşmasını desteklemez. Klinik-radyolojik yerleşim ve adipocytic morfoloji ayrımın temelidir.

Histiocytic ve storage lesions

Foamy histiocytes veya storage cells kemik iliğinde geniş, soluk ya da fibriller cytoplasm gösterebilir. CD68, CD163 ve hastalığa özgü ek belirteçler yardımcıdır. Hibernoma of bone'da hücreler düzenli brown adipocyte morfolojisindedir; inflamatuvar arka plan, emperipolesis veya tipik storage material beklenmez.

Atypical lipomatous tumour / well-differentiated liposarcoma

Primer intraosseous yerleşim son derece nadirdir. Enlarged hyperchromatic stromal cells, kalın fibrous septa, belirgin adipocyte size variation ve gerçek atypia malign adipocytic tumour lehinedir. Hibernoma of bone'daki nucleus scalloping, çok sayıdaki küçük lipid vacuole'un mekanik etkisidir; hyperchromatic atypical lipoblast nucleus'u ile karıştırılmamalıdır. Kuşkulu olguda MDM2 amplifikasyon analizi değerlidir.

Normal marrow brown fat ve treatment-related change

Fizyolojik brown fat kemik içinde sınırlı ölçüde bulunabilir; ancak radyolojik olarak ayrık sclerotic lesion ve histolojik olarak odak oluşturan brown adipocytes gerçek neoplazi lehinedir. Tedavi sonrası marrow değişiklikleri, fibrosis ve histiocytic reaksiyon klinik öyküyle değerlendirilmelidir.

Tanısal tuzaklar

1. Kanser hastasındaki her sclerotic odağı metastaz kabul etmek: İntraosseous hibernoma olgularının önemli bölümü evreleme sırasında bulunur. Biyopsi morfolojisi ve keratin negatifliği belirleyicidir.
2. S100 pozitifliğini tek başına tanı koydurucu görmek: S100; notochordal, neural, melanocytic ve başka birçok lezyonda eksprese olabilir. Adipocytic morfoloji ve uygun negatif panel gerekir.
3. Adipophilin pozitifliğini renal metastazdan ayırıcı sanmak: Clear cell renal cell carcinoma da adipophilin pozitif olabilir; PAX8, CAIX ve keratin paneli kullanılmalıdır.
4. Nuclear scalloping'i lipoblastik atipi olarak yorumlamak: Bland nucleus'un küçük lipid vacuoles tarafından itilmesi hibernoma morfolojisinin parçasıdır; malignite için hyperchromasia ve gerçek stromal atypia aranmalıdır.
5. Sacral lezyonda brachyury kullanmamak: Benign notochordal cell tumour ve chordoma, morfolojik ve radyolojik olarak güçlü taklitçilerdir.
6. Soft tissue hibernoma'nın moleküler bulgularını doğrudan kemiğe aktarmak: İntraosseous seride 11q/MEN1/AIP kaybı gösterilmemiştir; biyolojik ilişki halen belirsizdir.
7. Core biopsy'de tümörü histiocytic infiltrate sanmak: İnce vacuolated cytoplasm ve bland nucleus düşük büyütmede foamy macrophages'i taklit edebilir; S100/adipophilin ve histiocytic markers birlikte değerlendirilmelidir.
8. Radyolojik sclerosis yoksa tanıyı dışlamak: Olguların çoğu sclerotic olsa da mixed sclerotic-lytic veya imaging-occult örnekler bildirilmiştir.
9. Bland morfolojiye karşın gereksiz geniş malignite paneli uygulamak: Panel, hastanın bilinen malignitesi, lezyonun yeri ve morfolojik taklitçiye göre hedeflenmelidir; dekalsifikasyonun antijen kaybına yol açabileceği unutulmamalıdır.

Özetle Hibernoma of bone tanısının çekirdeğini; çoğunlukla pelvis veya spine'da küçük sclerotic odak oluşturan, finely multivacuolated eosinophilic brown adipocytes ile S100 protein/adipophilin pozitifliği ve keratin/brachyury negatifliğinin birlikteliği oluşturur. En önemli klinik sonuç, metastazı taklit eden bu benign lezyonu doğru tanıyıp malignite evrelemesini hatalı biçimde değiştirmemektir.

Kaynaklar

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. IARC, 2020. ISBN 978-92-832-4502-5. IARC resmî kitap sayfası · IARC resmî sınıflandırma yapısı
2. Gangahar CN, Dehner CA, Wang DP, et al. Intraosseous hibernoma: clinicopathologic and imaging analysis of 18 cases. Histopathology. 2023;83:40-48. PMID: 37099409 · DOI: 10.1111/his.14928
3. Bonar SF, Watson G, Gragnaniello C, Seex K, Magnussen J, Earwaker J. Intraosseous hibernoma: characterization of five cases and literature review. Skeletal Radiol. 2014;43:939-946. PMID: 24705581 · DOI: 10.1007/s00256-014-1868-8
4. Song B, Ryu HJ, Lee C, Moon KC. Intraosseous Hibernoma: A Rare and Unique Intraosseous Lesion. J Pathol Transl Med. 2017;51:499-504. PMID: 28827513 · DOI: 10.4132/jptm.2017.07.28
5. Vlychou M, Teh J, Whitwell D, Athanasou NA. Intraosseous hibernoma: a rare adipocytic bone tumour. Skeletal Radiol. 2016;45:1565-1569. PMID: 27600140 · DOI: 10.1007/s00256-016-2460-1
6. Malzahn J, Kastrenopoulou A, Papadimitriou-Olivgeri I, et al. Immunophenotypic expression of UCP1 in hibernoma and other adipose/non adipose soft tissue tumours. J Clin Pathol. 2019;72:563-568. PMID: 31114671 · DOI: 10.1186/s13569-019-0118-1
7. Albashri J, Albashri A, Alhamrani M, et al. Clinical, Radiological, and Pathological Features of Intraosseous Hibernoma: A Systematic Review of Case Reports and Case Series. Curr Oncol. 2025;32:535. PMID: 41149455 · DOI: 10.3390/curroncol32100535